重癥感染診斷要點及抗生素治療策略舒普深2013

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科劉 進,重癥感染診斷要點及抗生素治療策略,一、重癥感染診斷要點,急、危、重癥、多發(fā)傷、大手術等與有無合并感染,1. 判斷是否為或合并感染：T 、WBC、CRP、PCT、,Crit Care Med 2010; 38:457463,PCT 可作為急診室發(fā)熱患者診斷感染的有用指標,PCT 的參考值說明,不鼓勵應用抗生素,建議應用抗生素,強烈建議應用抗生素,其下降80%時，建議停用抗生素，當其下降90%時，強烈建議停用抗生素,Lancet 2010;375:463-74,細菌感染時炎癥指標的綜合考慮,Journal of Infection, 2010: 60, 409-416,MRSA感染的標記物？Baclite MRSA 快速診斷試劑Oxoid Brilliance MRSA Agar,2. 判斷是何病原菌感染,WBC 總數(shù)正常，N%正常，CRP 正常，高熱 病毒W(wǎng)BC 總數(shù)正常，N%正常，CRP 較高，發(fā)熱 非典型WBC 總數(shù)很高/低，N%較高，高熱 陽性菌WBC 總數(shù)不很高，N%很高，發(fā)熱畏寒 陰性菌WBC 總數(shù)較高，發(fā)熱明顯，ERS 相對不高 腸桿菌WBC 總數(shù)正常， N%較高，不發(fā)熱，ERS 高 非發(fā)酵菌CRP 高局部細菌感染PCT 高 細菌感染引起全身反應,肺炎時判斷是何病原菌感染,（美國Cunha BA.) (Med Clin North Am 2001:85 (1):43,感染部位與類型是初始經(jīng)驗治療的主要決定因素,不需覆蓋銅綠假單胞菌者皮膚軟組織感染（包括糖尿病足感染）社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)起病腹腔內感染社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎需覆蓋銅綠假單胞菌者呼吸機相關性肺炎粒缺發(fā)熱大部分不能明確病因的危重感染,IDSA 描述的膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌,3. 判斷是否為耐藥菌感染,耐藥菌感染主要危險因子,以前 90 天內使用過抗菌藥物 65歲來院時在其他醫(yī)院已住院 5天或已是術后患者體內有固定裝置：如深靜脈導管、氣管插管、機械通氣、導尿管、各種引流管（胸、腹、腦室、腰大池等）與醫(yī)院有著“千絲萬縷”關系的復雜患者免疫功能低下（糖尿病、惡液質、長期使用激素）,4.判斷病情的嚴重程度,臟器與全身,病種重：血行感染、骨髓炎、心內膜炎、中樞感染等程度重：呼吸道、腸道、泌尿道、皮膚軟組織等的重度感染病種重 + 程度重極危重,臨床常用評估肺炎患者病情的評分標準,聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評價標準的優(yōu)勢社區(qū)醫(yī)院或門急診醫(yī)生可采用CUBR-65評價標準快速評估CAP患者病情有條件的情況下，可參考PSI評價標準評估患者疾病嚴重情況及時采取有效的處理措施,器官功能障礙指標（1）,低血壓狀態(tài)： BP 90mmHg，MAP 40mmHg；心排指數(shù)（CI）58.3 Ls-1m-1或皮膚花斑；低氧血癥：氧合指數(shù)（ PaO2/FiO2 ）3mmol/L；急性少尿：尿量0.5 mlkg-1h-1，持續(xù)2小時以上血肌酐增加： 44.2 mol/L（0.5mg/dl）,器官功能障礙指標（2）,高膽紅素血癥：總膽紅素 70mol/L（4mg/dl）血小板減少和凝血普： 60秒或國際標準化比值（INR） 1.5腹脹：腸鳴音減少，持續(xù)時間24h意識狀態(tài)之格拉斯哥評分（GCS） ： 14分,PCT 水平與 CAP 患者嚴重程度正相關,PCT 與 CURB-65 評分相關性高，隨評分升高而增加,Schuetz P et al. Virulence. 2010 Mar-Apr;1(2):88-92.,Crit Care Med 2008; 36Suppl.:S17S27,BNP與NT-proBNP可用于感染嚴重度的評估,心率、神智、尿量、血壓,Clin Infect Dis 2007;44(suppl):S27-72 2011年急診成人社區(qū)獲得性肺炎診治專家共識,滿足一條主要標準或滿足三條次要標準,符合重癥肺炎診斷標準，建議患者ICU治療,重癥社區(qū)獲得性肺炎（SCAP） 診斷標準,重癥醫(yī)院獲得性肺炎（SHAP） 缺少前瞻性研究，參考SCAP；所有VAP都是SHAP,Current Infectious Disease Reports2009，11（5）：349-356,老年患者神智不清手術后免疫功能低下惡液質,肺炎,重癥肺炎,重癥肺炎：重點是立足于肺部感染對器官和全身功能的影響；危重癥患者肺炎：重點強調基礎疾病及其功能狀態(tài)情況下肺 炎的影響；多重耐藥菌肺炎：重點在于從治療角度審視藥物選擇和效果， 如果選擇不當其病死率往往較高。,都是重癥感染需要全面考慮的重要側面,肺炎嚴重度的遺傳易感性,一半左右死于肺炎球菌肺炎的病人是18-65歲沒有伴發(fā)病的病人；同樣的感染（如細菌性肺炎球菌肺炎）在不同有人卻有許多不同的臨床表現(xiàn)與感染不良預后相關宿主反應的特殊變異分為4類：抗原識別、前炎癥反應、抗炎癥反應和效應物機制在抗原識別、前炎癥和抗炎癥途徑上的遺傳差異造成對特殊病原體臨床表現(xiàn)不同。此研究可能會導致大量的新的預防和治療手段出現(xiàn)還需要大量的臨床和實驗室研究，鑒定多態(tài)現(xiàn)象的功能意義，尋找真正與臨床相關的多態(tài)現(xiàn)象,Waterer GW Clin Chest Med 2005;26:29,免疫易感性在重癥感染進程中起重要作用,特異性免疫功能非減損,非特異性免疫系統(tǒng)激活和失控,5.抗生素的選擇,對病原體耐藥性、敏感性靶部位的藥物有效濃度大劑量下重要臟器的損害程度最好選用強效殺菌劑,一般可根據(jù)有關指南來選擇,爭分奪秒搶時間依據(jù)PK/PD和患者具體情況確定合理的給藥方法療效評估盡可能降價治療盡可能縮短療程治療無反應時的考慮,二、重癥感染抗生素治療策略,1.爭分奪秒搶時間,起始充分的治療（Initial Adequate Therapy）, 對患者可能病原菌的廣覆蓋起始的及時性,起始適當治療的延誤,未能覆蓋致病責任菌,不充分治療Inadequate Therapy,使用最少數(shù)目的抗生素來經(jīng)驗性治療（覆蓋）最有可能的致病菌,More is better Less is more,正確的給藥途徑：靜脈正確的劑量 足量：前負荷劑量 適量：維持劑量正確的給藥間隔正確的停藥時間,2. 正確的給藥方法,Cmax 峰濃度Cmin 谷濃度t1/2 半衰期V (or VD) 分布容積AUC 曲線下面積Cl 清除率蛋白結合,與抗生素相關的重要藥代動力學參數(shù),正常人群,分布容積增加心輸出量增加肝、腎血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的腎臟替代治療,重癥患者,ICU 患者膿毒癥時不同 -內酰胺抗生素 Vd 的變化,Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍,在重要器官感染的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生 素的釋放減少，目標位點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度在器官功能未衰竭的情況下，腎動脈擴張，腎血流量增加， 水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量 分泌和排除增加，藥物的 T1/2 明顯減少在膿毒癥的開始階段，Vd 和CL 通常增加，抗生素劑量必須 調整通過對危重患者，包括 MODS 的b lactam抗生素的治療監(jiān) 控（TDM）發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70% 的患者沒有達 到適當?shù)目股刂委煗舛龋?50.4% 的患者需要增加劑量， 23.7% 需要減少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,重癥感染抗生素的最初負荷劑量,最初 24h 首次劑量-負荷劑量（LD）單獨依賴于藥物的 Vd， LD = VdCt（目標藥物濃度），與肝、腎功能無關，應該高于常規(guī)的標準劑量； 出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙現(xiàn)象：毛細血管滲漏和液體復蘇，使細胞外液容積擴大，擴大了抗生素的 Vd 和 CL，出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙現(xiàn)象，當使用標準抗生素 LD 時，Ct可能被減少；對水溶性抗生素有較大的影響：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides,Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重癥患者抗菌治療的主要誤區(qū),Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-124,10大誤區(qū),僅根據(jù)體外活性選擇抗菌藥物,處方時忽視藥物PK/PD特性,處方高蛋白結合率抗菌藥物時未考慮血清白蛋白水平,分布容積改變者，未調整劑量,急性敗血癥患者處方抗菌藥物，低估了肌酐清除率,忽視腎臟替代療法對抗菌藥物劑量的影響,在重癥患者中使用標準劑量和治療方案，可能存在劑量不足的情況,忽視當?shù)啬退幀F(xiàn)狀,未根據(jù)臨床反應終點確定抗菌治療療程,不必要地延長抗菌治療時間,MODS 時特殊抗生素 LD 和 MD 的劑量推薦,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,時間依賴性抗生素的最新用法 -兩步點滴法,時間依賴性抗生素在 RICU 重癥感染患者的使用方法：每 6-8 小時用藥一次；每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時內以輸液泵勻速泵入。,兩步法的優(yōu)點,更有可能達成%TMIC 、Cmax和縮短TmaxMIC=2 、4、8g/ml時，有較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛能；不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟。,Jeurissen and Rutsaert Critical Care 2010;14:446,肝腎功能受損時重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量,必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進行調整和指導時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220,3.療效評估,治療 72h 療效評價 患者一般狀況、生化檢查、胸片等 臨床與病原學檢查結果的分析培養(yǎng)出的細菌是否致病菌報告耐藥，臨床是否耐藥治療無反應的分析 診斷是否正確？ 致病菌及耐藥性評估是否正確？ 抗感染治療方案是否合理？ 抗菌藥物劑量、療程是否合適？ . .,臨床事實最重要！,4. 盡可能降價治療,升階梯與病死率,Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218,5. 抗生素治療療程,ATS/IDSA指南常規(guī)的抗生素治療時間為7天銅綠假單胞菌治療時間為14-21天；VAP患者在接受正確的抗生素治療的6天內會出現(xiàn)明顯的臨床效果。亞洲HAP學組的共識初始經(jīng)驗治療時間為714天；如果證實存在 MDR 病原體，治療時間可延長至14天；治療期間，需要經(jīng)常評估患者的反應，根據(jù)患者情況酌情減量。,6.治療無反應時的考慮,社區(qū)呼吸道感染診治過程中的評價和鑒別,病原學結果,無反應肺炎,診斷錯誤,藥物不能覆蓋,產生并發(fā)癥,免疫功能損害,三、多重耐藥菌感染抗生素的選擇,盡早經(jīng)驗性覆蓋,及時目標性治療,重視個體化方案,關注群體化耐藥,依據(jù)臨床轉歸,判別實驗室意義,“準確”就是最好的“重拳”,1. MRS,中華醫(yī)學會甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414,2011年CHINET 15家醫(yī)院 24829 株腸桿菌科細菌耐藥率（%）,2. ESBLs陽性腸桿菌科,2011 年 CHINET 15 家醫(yī)院 6981 株克雷伯菌屬耐藥率（%）,碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）,浙江省肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥率 20012010,56,比例：13.64%,88,49,15,28,19,14,13,13,11,57,2012 年我院肺炎克雷伯菌耐藥情況,CRE,碳青霉烯與腸桿菌：幸運和不幸,最后的防線幸運的是：大部分菌株仍保持對碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽西下?,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,策略性保護性使用碳青霉烯類,2011年CHINET 15家醫(yī)院 24829 株腸桿菌科細菌耐藥率（%）,重癥患者的首選,改變頭孢哌酮/舒巴坦對ESBLs的用藥策略,部分替代碳青霉烯類,碳青霉烯有效后的替換,減少 CRAB、CRE、CRPA 篩選壓,提高用藥頻率合適充足劑量，獲得更高臨床療效,3.0 q86h,頭孢哌酮-舒巴坦不同給藥間隔下療效比較,TMIC90(%),舒普深推薦劑量3g Q8h，細菌清除率在中介時也可保證療效,舒普深推薦劑量3g Q6h，細菌清除率在耐藥時也可取得療效,3.碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,對 XDR、PDR-肺克/大腸抗生素的選擇,頭孢他啶或頭孢吡肟 1.0，iv，q6h安滅菌 1.2，iv，q6h磷霉素 4.0，ivgtt，q8h替加環(huán)素慶大/環(huán)丙替加環(huán)素磷霉素替加環(huán)素亞胺培南/美洛培南粘菌素慶大/環(huán)丙粘菌素亞胺培南/美洛培南粘菌素替加環(huán)素,50% 80%,30% 50%,50% 70%,70%,全國 2010 年細菌耐藥監(jiān)測結果 14533 株銅綠假單胞菌對常見抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),Mohnarin 2010年度全國細菌耐藥監(jiān)測,4. 銅綠假單胞菌,銅綠假單胞菌可選抗生素,抗假單胞菌青霉素類哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素類頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、氨曲南碳青霉烯類美羅培南、亞胺培南、比阿培南（只要敏感仍可選用，多要聯(lián)合）氨基糖苷類阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素氟喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星 - 其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,多為聯(lián)合或上述藥過敏而選用,對 M/PDR 銅綠假單胞菌治療的考慮,考慮聯(lián)合用藥考慮應用多粘菌素考慮 “耐藥 無效”，采用高劑量、延長給藥時 間的給藥方法（舒普深 3.0 q6h）提高宿主抗感染免疫力和 “去定植療法”,-內酰胺藥物+氨基糖苷類： 協(xié)同，后者不良反應大-內酰胺藥物+環(huán)丙沙星： 無協(xié)同，后者組織濃度高+大環(huán)內脂：抗 biofilm,全國 2010 年細菌耐藥監(jiān)測結果 18359 株鮑曼不動桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),Mohnarin 2010年度全國細菌耐藥監(jiān)測,5.鮑曼不動桿菌,藥物選擇方案與推薦劑量,2011年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,我國針對 MDR/X