糖尿病研究和治療新進(jìn)展2016

糖尿病研究和治療新進(jìn)展,長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 歐陽(yáng)俊,糖尿病的定義,糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長(zhǎng)期損傷、功能缺陷和衰竭。,American Diabetes Accosiation, 2003,WHO血糖指標(biāo)圖示,糖尿病,IGR,空腹血糖 (mmol/L),75g OGTT2小時(shí) 血糖值(mmol/L),7.0,6.1,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,IGR=IFG+IGT,診斷時(shí)應(yīng)注意：,除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；血糖為靜脈血漿葡萄糖隨機(jī)是指任何時(shí)候，無(wú)須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系空腹指無(wú)能量攝入至少8小時(shí)隨機(jī)血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在非應(yīng)激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）下進(jìn)行尿糖測(cè)定不能用于診斷,糖尿病的炎癥起因被發(fā)現(xiàn),炎癥是糖尿病患者發(fā)生心臟病、中風(fēng)、腎臟疾病及其他相關(guān)并發(fā)癥的主要原因之一?，F(xiàn)在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了慢性炎癥的一個(gè)可能的觸發(fā)因素。飲食中脂肪含量太高會(huì)通過(guò)刺激慢性炎癥促進(jìn)胰島素抵抗。但是研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)某些免疫細(xì)胞不再生成脂肪酸，即使是在高脂飲食的喂養(yǎng)下，小鼠也不會(huì)發(fā)展為糖尿病并且不會(huì)出現(xiàn)慢性炎癥。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature上。研究人員表示，雖然我們?nèi)〉玫囊恍┽t(yī)學(xué)進(jìn)展已經(jīng)讓糖尿病患者發(fā)生心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)下降，但是那些接受了最佳治療的病人仍然可能死于慢性炎癥誘發(fā)的并發(fā)癥，一些免疫細(xì)胞參與了慢性炎癥的發(fā)生。,糖尿病分型,1型糖尿病 A.免疫性 B.特發(fā)性2型糖尿病其他特異型 A. B細(xì)胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征妊娠糖尿病,糖尿病治療的基本目標(biāo),緩解癥狀改善生活質(zhì)量預(yù)防各種急、慢性并發(fā)癥減少死亡率治療各種伴發(fā)疾病,糖尿病的治療,飲食治療運(yùn)動(dòng)治療藥物治療血糖監(jiān)測(cè)糖尿病教育,降糖藥物的種類,磺脲類（SU） 非SU促胰島素分泌劑 雙胍類（MET） 噻唑烷二酮類（TZDs） a-糖苷酶抑制劑（AGI） 胰島素,第二、三代磺脲類藥物的種類和作用特點(diǎn),名 稱 半衰期 峰 值 作用時(shí)間 最大劑量 腎臟排泄 (h) (h) (h) (mg) (%)格列本脲 2-4 4 20-24 20 50格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89格列齊特 6-15 3-6 10-15 320 80格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5格列美脲 4-7 3-5 24 8 60,磺脲類藥物繼發(fā)性失效的原因及處理,原因：胰島素抵抗進(jìn)一步增加 B細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化 高血糖的毒性作用 一部分可能未被識(shí)別的LADA處理：改用另一種第二代磺脲類藥物 加用胰島素增敏劑或/和糖苷酶抑制劑 改用或聯(lián)合應(yīng)用胰島素,非SU促胰島素分泌劑,瑞格列奈:苯甲酸衍生物那格列奈:苯甲氨酸衍生物作用機(jī)制:與SU促泌劑基本相同,均與SUR結(jié)合,促進(jìn)胰島素分泌,但與SUR結(jié)合位點(diǎn)不同另外,格列奈類促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用較SU劑類強(qiáng),控制餐后血糖較SU劑佳,低血糖發(fā)生率少.,雙胍類藥物作用機(jī)制,作用機(jī)制：1、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低基礎(chǔ)血糖3、增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和氧化，降低 餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化,噻唑烷二酮類藥物作用機(jī)制,作用機(jī)制：1、降低胰島素抵抗性，增強(qiáng)胰島素作用2、作用于各種胰島素敏感組織，主要使脂肪組織 葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加3、改善脂質(zhì)代謝,a-糖苷酶抑制劑,一、種類：阿卡波糖 伏格利波糖 二、作用機(jī)制： 小腸淀粉、糊精和雙糖的吸收需要a-糖苷酶 抑制a-糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收 降低餐后血糖,胰島素,直接降低血糖通過(guò)降低高血糖而改善細(xì)胞功能和胰島素抵抗不興奮內(nèi)源性胰島素釋放,胰島素使用適應(yīng)證,1型糖尿病2型糖尿病口服藥無(wú)效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增 多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,2型糖尿病胰島素治療的適應(yīng)癥,對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療胰島素的應(yīng)用形式有補(bǔ)充、替代及強(qiáng)化治療,糖尿病的胰島素治療,基礎(chǔ)胰島素作用,抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生 抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生,替代和強(qiáng)化治療 兩次早晚餐前予混胰島素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N,正常人的胰島素分泌,正常人每天分泌胰島素4050u，基礎(chǔ)分泌0.51 u/h，占總量50%；餐后高峰分泌占總量50%。,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式,8:00,12:00,8:00,Time,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺(jué)性高的2型糖尿病病人（胰島素替代治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病,胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要4050單位； 多數(shù)病人可從每日1824單位。國(guó)外主張 1型病人按0.50.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0；2型初始劑量按0.30.8u/Kg體重,胰島素強(qiáng)化治療，胰島素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%胰島素泵（CSII） 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進(jìn)食),胰島素補(bǔ)充治療,口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥,胰島素補(bǔ)充治療的原則,白天繼續(xù)口服降糖藥睡前注射中效胰島素。胰島素的初始劑量一般為4-6U，也可10U，但增加劑量最多不超過(guò)20U。注射時(shí)間在pm 9-11點(diǎn)。每3天增加1-2U,直至空腹血糖達(dá)到滿意標(biāo)準(zhǔn)。如睡前劑量超過(guò)20u,或2個(gè)月后HbA1c7.0%,則改為二次胰島素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH監(jiān)測(cè)空腹血糖。,NPH 胰島素用量估計(jì) 空腹平均血糖（MMOL/L) 體重（公斤）除以10 (胖者10-15單位，不肥胖者5-10單位),2型糖尿病病人使用睡前中效胰島素的理論依據(jù),能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7 am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷,胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療先停用口服藥改為INS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑,恢復(fù)口服降糖藥物治療指征 空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平全日胰島素總量已減少到20u以下空腹血漿C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 平均HbA1c 降低1%帶來(lái)的收益 *,危險(xiǎn)下降（ % ）, At 7.5 to 12.5 years,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn),微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障,摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,蝸牛毒液可被開(kāi)發(fā)成速效胰島素有望徹底治療糖尿病,近日，來(lái)自美國(guó)和澳大利亞的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，從海中生長(zhǎng)的錐形蝸牛（雞心螺）體內(nèi)提取出的毒液或許能夠幫助開(kāi)發(fā)超級(jí)速效的胰島素，這或許就為開(kāi)發(fā)治療糖尿病的新型療法提供了一定幫助。研究者表示，他們揭示了錐形蝸牛毒液胰島素的三維結(jié)構(gòu)，同時(shí)他們還闡明了高效的天然蛋白Con-Ins G1（cone snail venom insulin G1）為何比人類胰島素更加快速的發(fā)揮作用。,口服胰島素讓糖尿病治療不再疼痛,科學(xué)家正在開(kāi)發(fā)一種新方法通過(guò)微小的囊泡載體進(jìn)行口服給藥，將胰島素運(yùn)送到小腸進(jìn)入血液，而不需要注射。研究人員在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)第252屆全國(guó)會(huì)議和博覽會(huì)上介紹了他們的最新工作進(jìn)展。我們正在開(kāi)發(fā)一種叫做Cholestosome的新技術(shù)，這是一種基于脂質(zhì)分子的中性顆粒。領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)研究的Mary McCourt博士這樣說(shuō)道?？诜葝u素的最大障礙是如何使胰島素通過(guò)胃部，類似胰島素這樣的蛋白質(zhì)不能適應(yīng)胃的極端酸性環(huán)境，會(huì)在轉(zhuǎn)移到小腸進(jìn)入血液之前就發(fā)生降解。,膠囊化胰島細(xì)胞治糖尿病再也不用打針啦！,最近，來(lái)自美國(guó)MIT波士頓兒童醫(yī)院以及其他研究單位的研究人員提出了一種新的胰島細(xì)胞移植方法。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種新型材料能夠在進(jìn)行胰島細(xì)胞移植之前將細(xì)胞包裹起來(lái)，研究人員在小鼠模型上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，結(jié)果表明這些膠囊化的人類細(xì)胞能夠治療糖尿病，并且效果長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月，同時(shí)不會(huì)引起機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。,干細(xì)胞療法治療糖尿病日漸成熟科學(xué)家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)利用病人組織獲得細(xì)胞,最近，來(lái)自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員利用1型糖尿病病人組織形成的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化得到具有胰島素分泌功能的細(xì)胞，為治療糖尿病找到一個(gè)新的潛在方法。1型糖尿病病人自身無(wú)法合成胰島素，因此需要常規(guī)注射胰島素幫助控制血糖。這項(xiàng)最新發(fā)現(xiàn)表明糖尿病個(gè)體化治療已見(jiàn)曙光。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communication上。,我國(guó)采用豬胰島移植治療1型糖尿病，取得重大進(jìn)展 ！,我國(guó)是一個(gè)糖尿病大國(guó)，胰島移植作為一種潛在的可治愈糖尿病的治療方法，一直是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。研究證明胰島移植不僅能糾正代謝異常，重建葡萄糖內(nèi)穩(wěn)定，并能防止糖尿病性微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。但是人胰島供體有限和排異反應(yīng)兩個(gè)問(wèn)題亟待解決。4月15日，中南大學(xué)召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，由中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院王維教授和莫朝輝教授領(lǐng)軍的團(tuán)隊(duì)，用調(diào)教細(xì)胞“哨兵”技術(shù)，成功將“五星級(jí)豬”的胰島移植到3位1型糖尿病患者身上。3例臨床異種胰島移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了同期國(guó)際異種胰島移植研究領(lǐng)域的結(jié)果，水平居世界之冠。,口服細(xì)菌性疫苗根治1型糖尿病,近日，在波士頓舉辦的2016年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年會(huì)上，來(lái)自美國(guó)貝克曼研究所的研究人員通過(guò)研究表示，一種包含活性沙門氏菌的聯(lián)合疫苗可以安全有效地抑制糖尿病小鼠的癥狀，其未來(lái)或許可以作為治療人類糖尿病的有效療法。研究者M(jìn)ohamed I. Husseiny Elsayed博士指出，當(dāng)前1型糖尿病療法的標(biāo)準(zhǔn)就是治療患者機(jī)體出現(xiàn)的癥狀，即高血糖和其它不良表現(xiàn)，但這卻并沒(méi)有解決機(jī)體深層次的自身免疫問(wèn)題；此前研究結(jié)果表明，以正確方式和劑量為基礎(chǔ)的免疫療法或可作為一種聯(lián)合療法來(lái)有效治療糖尿病患者，而這在小鼠模型中也得到了相應(yīng)的效應(yīng)證據(jù)。,屠呦呦團(tuán)隊(duì)的青蒿素或可治糖尿病,由我國(guó)藥學(xué)家屠呦呦和她的團(tuán)隊(duì)研制出的青蒿素藥物至今仍然是世界范圍內(nèi)最主要的抗瘧藥物，成功挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。12月1日，在線發(fā)表于美國(guó)Cell（細(xì)胞）雜志上的一項(xiàng)