骨代謝標志物的臨床檢測及應用

骨代謝標志物的臨床檢測及應用,主要內容,骨代謝標志物檢測及應用證據(jù)質量分級,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨代謝標志物檢測及應用推薦等級,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,主要內容,骨代謝生化標志物,定義：骨代謝生化標志物是從血液、尿液中可檢測出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關激素。意義：骨代謝生化標志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評價的重要指標。,代謝性骨病的鑒別診斷,代謝性骨病的治療,代謝性骨病治療的療效評價,代謝性骨病的診斷,骨代謝生化標志物,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,主要內容,骨代謝生化標志物分類,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,主要內容,骨轉換標志物的應用,骨形成標志物反映成骨細胞功能狀態(tài),中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨轉換標志物的應用,骨吸收標志物反映全身骨骼代謝狀態(tài)和動態(tài)變化,骨吸收標志物是在骨吸收過程中由破骨細胞分泌的或被代謝的骨組織產(chǎn)物。,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨轉換標志物的應用,骨轉換標志物（BTMs）的檢測,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,影響因素,最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài),中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,影響因素,指南建議：,收集過夜空腹狀態(tài)下的血液和尿液標本（II-3A級）。盡量選擇血液作為檢測標本（II-3A級）。通常血液標本用于檢測OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液標本用于檢測PYD、DPD，血清和尿液標本均可用于測定NTX和CTX。用尿液標本檢測BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,參考范圍,建議各實驗室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍（IIIA級）。建立參考范圍時，需注意受試者的維生素D狀態(tài)正常，且避免疾病和藥物的影響。不同實驗室的結果比較需謹慎。,我國研究者得出基于35-45歲女性的BTMs參考范圍為（采用羅氏點化學發(fā)光系統(tǒng)檢測）：N-MID 4.91-22.31g/L，P1NP 13.72-58.67g/L，-CTX 0.112-0.497g/L。另一個國內研究選擇的是30歲至絕經(jīng)前女性，采用同樣的實驗室檢測方法得出的參考范圍如下：P1NP 17.10-102.15 g/L， -CTX 0.08-0.72g/L 。,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,結果解讀,在診斷疾病時，如BTMs超過參考范圍上限的1.5倍(IIIC級)，可認為骨轉換率明顯升高。常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質軟化癥等疾病。,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,推薦指標,在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個骨形成標志物和一個骨吸收標志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測時應檢測同樣的BTMs。目前國際上多推薦P1NP為首選骨形成標志物，-CTX為首選骨吸收標志物(I A級)。,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨轉換標志物的應用,骨鈣素（OC）-骨骼中含量最高的非膠原蛋白,骨鈣素屬于-羧谷氨酸包含蛋白類，為維生素K依賴性蛋白是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細胞分泌，受1,25(OH)2D3調節(jié)；骨鈣蛋白能特異地結合鈣和羥磷灰石，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結晶，調整骨礦化沉積速率，調節(jié)骨的生長，骨鈣蛋白促進非結晶的鈣磷鹽向羥磷灰石轉變，調整結晶在膠原上的分布、走向，進而增加骨鹽含量提高骨的強度；血清骨鈣蛋白是反映成骨細胞功能活性的分子標志物；,羧化不全骨鈣素-ucOC,羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，不具有生物活性維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，羧化不全骨鈣素升高，可加速骨量丟失，易致骨折,絕經(jīng)后婦女羧化不全骨鈣素的水平增加 -Knapen MHJ. et al, 1989 and Knapen MHJ. et al, 1993羧化不全骨鈣素和骨量呈負相關性 -Szulc P. et al, 1994羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個獨立預測因子 -Szulc P. et al, 1993 and Szulc P. et al, 1996,維生素K2缺乏和骨折風險ucOC的分界值,Shiraki M. Igaku to Yakugaku 2007; 57: 537-546,ucOC 4.5 ng/mL： 維生素K缺乏ucOC 5.5 ng/mL： 骨折風險增加 - 高血清 ucOC水平是獨立于骨密度的骨折風險因子 - 高血清 ucOC跟骨質量的下降相關,VK2（固力康）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低骨折風險,Clinical Interventions in Aging 2014:9 17,高ucOC水平是獨立于BMD的髖部骨折風險因素,EPIDOS研究：7598名健康受試者（75歲或以上）在隨訪的22個月期間有104例患者發(fā)生骨折，從未發(fā)生骨折人群中選擇255例年齡相匹配的受試者作為對照組，評估ucOC與老年女性的髖部骨折的關系：,高ucOC水平是獨立于BMD的髖部骨折風險因素（OR=1.9，95%CI：1.23.0 ）,Vergnaud P. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 719-724,固力康應用2周即顯著降低ucOC水平,20名老年（71-81歲）骨松性骨折女性患者隨機分為治療組或對照組，治療組每天服用VK245mg+鈣600mg，對照組每天服用鈣600mg，為期2周。測量基線、7天及14天的血清ucOC水平,治療組第7天及14天的ucOC水平較基線值分別降低36.6%和33.5%，差異具顯著性，而對照組的ucOC水平變化在12%以下，差異無顯著性,基線 7天 14天,Miki T, et al. J Bone Miner Metab. 2003;21(3):161-5.,骨轉換標志物的應用,固力康通過SXR途徑增加骨標志物的水平,維生素K2在成骨細胞系通過類固醇異生物受體（SXR）途徑誘導靶基因的表達，增加成骨細胞的膠原聚集，提高堿性磷酸酶（ALP）、基質羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保護素（OPG）等標志物的表達水平，參與骨動態(tài)平衡的調節(jié)。,Tabb MM, et al. J Biol Chem. 2003;278(45):43919-27.,固力康顯著增加骨鈣素表達水平,骨鈣素增加百分比,P0.05,P0.01,研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標志物表達水平的變化。研究結果顯示，口服維生素K2 4周骨鈣素表達水平明顯增加。,應用維生素K2 4周即明顯增加骨鈣素水平,Ozuru R, et al. Endocr J. 2002;49(3):363-70.,與基線相比：,固力康顯著增加堿性磷酸酶表達水平,ALP增加百分比,P0.05,應用維生素K2 48周后堿性磷酸酶的水平明顯增加,研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標志物表達水平的變化。研究結果顯示，口服維生素K2 48周堿性磷酸酶表達水平明顯增加。,Ozuru R, et al. Endocr J. 2002;49(3):363-70.,與基線相比：,固力康顯著增加骨鈣素、ALP等骨代謝標志物的表達水平,應用維生素K2 后骨代謝標志物的變化,研究納入32例27-76歲血液透析患者，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)12月，觀察1月、3月、12月時骨代謝標志物表達水平與基線相比的變化。,Nakashima A, Yorioka N, Doi S, et al. Bone, 2004, 34(3):579-83.,a P 0.05 vs. baseline.b P 0.05 vs. 1 month by the Wilcoxon signed rank