三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征和治療策略

三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征和治療策略,福 建 省 腫 瘤 醫(yī) 院乳 腺 內(nèi) 科劉 健上海2008.08.29,提 綱,三陰性乳腺癌的概念三陰性乳腺癌的特征三陰性乳腺癌的治療策略,第一部分三陰性乳腺癌的概念,三陰性乳腺癌的定義,三陰性乳腺癌指乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）均陰性的乳腺癌亞型。三陰性乳腺癌的特征與基底細(xì)胞樣乳腺癌（Basal-like） 、BRCA1相關(guān)乳腺癌極為相似。,三陰性乳腺癌成為關(guān)注熱點(diǎn),Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三陰性乳腺癌的判斷標(biāo)準(zhǔn),Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008,ALLRED SCORE標(biāo)準(zhǔn),三陰性乳腺癌的異質(zhì)性,基底細(xì)胞樣癌的幾種定義,ER/HER-2-、CK5/6和/或HER-1+。CK5/6+、cavoelin1+、CAIX+、p63和/或CD117+。CK5/6和/或CK14+CK5/14+,三陰性乳腺癌與基底細(xì)胞樣癌區(qū)別,基底細(xì)胞樣乳腺癌表達(dá)乳腺基底細(xì)胞的基因特征，絕大部分ER-，PR-，HER-2-。基底細(xì)胞樣癌和三陰性乳腺癌的臨床、病理特征極為相似。臨床上兩者經(jīng)常互通，但兩者并非同一類型。三陰性乳腺癌是基底細(xì)胞樣乳腺癌的主要類型，目前缺乏有效的治療手段，病情迅速惡化。,三陰性乳腺癌與基底細(xì)胞樣癌關(guān)系,三陰性乳腺癌與BRCA1相關(guān)乳腺癌的比較,BRCA1相關(guān)乳腺癌與基底細(xì)胞樣癌關(guān)系,三陰性乳腺癌,基底細(xì)胞樣癌,BRCA1相關(guān)乳腺癌三者間的關(guān)系,猶太婦女BRCA1突變與三陰乳腺癌關(guān)系密切,495例猶太婦女乳腺癌患者的DNA樣品分析結(jié)果：三陰乳腺癌65例，占13.1%，BRCA1突變者中70.4%是三陰乳腺癌，非BRCA1突變者中僅有9.8%是三陰乳腺癌（P0.001），三陰乳腺癌往往預(yù)示著BRCA1突變，這有助于治療用藥的選擇。,第二部分三陰性乳腺癌的特征,基底細(xì)胞樣癌的基因特征,基底細(xì)胞樣乳腺癌的關(guān)鍵基因EGFR、Ki-ras、Cry/ab等,Perou C M.2008 ASCO,基底細(xì)胞樣癌基因表達(dá)與其他類型的差異,Perou C M.2008 ASCO,基底細(xì)胞樣癌與非基底細(xì)胞樣癌的比較免疫組化（IHC）,三陰性乳腺癌與其他類型的分子標(biāo)志差異,Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008,三陰性乳腺癌預(yù)后與分子標(biāo)志的關(guān)系,三陰性乳腺癌患病因素,三陰性乳腺癌的發(fā)病率,三陰乳腺癌約占乳腺癌的15%左右。Bauer et al.Cancer. 2007;109(9):1721-1728. 244例乳腺癌中，三陰乳腺癌39例，占16%。 Tohfe et al. 2008 ASCO abstr 22134. 348例乳腺癌中，19.3%是三陰乳腺癌。Choi et al. 2008 ASCO abstr 11587. 1776例乳腺癌中237例是三陰乳腺癌，占13.4%。 Osako et al. 2008 ASCO abstr 22208. 1601名患者中 190名為三陰乳腺癌患者，占11.2。Dent et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434.482名乳腺癌患者中117名為三陰乳腺癌，占24.3%。Haffty et al. J Clin Oncol 2006,24:5652-5657.,三陰性乳腺癌與種族關(guān)系,三陰乳腺癌124例，57.3%為非洲裔美國(guó)人，14.5%西班牙人，28.2%其他種族人。 Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100.在美國(guó)非洲裔婦女乳腺癌發(fā)生率占24%，但死亡率占33%。Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014. 282例非洲裔婦女乳腺癌,其中，三陰乳腺癌占30%。 Khan et al. 2008 ASCO abstr11039.147例三陰乳腺癌中非洲裔婦女占90%。 Aggarwal et al. 2008 ASCO 22207.,三陰性乳腺癌的臨床特點(diǎn),易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移預(yù)后與腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)無關(guān)短期內(nèi)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)高峰在1-3年5年內(nèi)死亡率高腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致死亡目前缺乏有效的治療方法,三陰性與非三陰性乳腺癌的臨床特征比較,三陰性與非三陰性乳腺癌的臨床特征比較,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三陰性乳腺癌的組織學(xué)級(jí)別高,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三陰性乳腺癌的局部受累較常見,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三陰性乳腺癌的局部復(fù)發(fā)情況更嚴(yán)重,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三陰性與非三陰性乳腺癌的預(yù)后比較,三陰性乳腺癌預(yù)后差,三陰性乳腺癌無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率低中位隨訪8.1年,三陰性乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在頭三年中位隨訪8.1年,三陰性乳腺癌總生存率比較,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三陰性乳腺癌治療結(jié)束到死亡的時(shí)間,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三陰性乳腺癌5年生存率低,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三陰性乳腺癌易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,三陰性乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)間早,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后存活時(shí)間短,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,美國(guó)非洲裔婦女三陰乳腺癌的臨床特點(diǎn),282例美國(guó)非洲裔婦女乳腺癌，三陰乳腺癌占30%，中位年齡57歲，III/IV與非三陰乳腺癌相比為高(32% vs. 20%, p0.01)，中為隨訪5.5年，I期三陰乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率與非三陰乳腺癌相比為高（25% vs.10%，p=0.04），II期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率分別為31%和13%（ p=0.02），I期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的DFS分別為4.7年和8.7年（p=0.04），II期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的OS分別為2.8年和7年（p=0.01)。,基底細(xì)胞樣癌乳腺癌的預(yù)后極差,第三部分三陰性乳腺癌的治療策略,三陰性乳腺癌的治療策略,三陰性乳腺癌治療的靶點(diǎn),引起DNA雙鏈斷裂的化療藥物,部分化療和靶向藥物對(duì)basal-like乳腺癌的作用,Perou C M.2008 ASCO,三陰性乳腺癌的新輔助化療與非三陰性乳腺癌比較總生存率低,三陰性乳腺癌的新輔助化療與非三陰性乳腺癌比較，pCR病例的預(yù)后一樣好,三陰性乳腺癌新輔助化療pCR率,Perou C M.2008 ASCO,紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療,在接受含紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療后，病理完全緩解率 basal-like乳腺癌：45% (95% CI, 24-68) HER-2高表達(dá)型乳腺癌：45% (95% CI, 23-68) Luminal型乳腺癌：6 (95% CI, 1-21)，normal-like型乳腺癌：無一獲得病理完全緩解 (95% CI, 0-31)。研究表明basal-like型乳腺癌及HER-2高表達(dá)型乳腺癌患者相對(duì)于luminal型及normal-like型乳腺癌對(duì)含紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療效果更好。,AC方案新輔助化療,107名患者中，34名(32%)為basal-like型乳腺癌,11名(10%)為HER2高表達(dá)型乳腺癌,62名(58%)為luminal型乳腺癌。在經(jīng)過AC方案新輔助化療后,三種腫瘤的臨床完全緩解率分別為85%、70%及47（P 0.0001）. 病理完全緩解率分別為27、36及734（P = 0.01）。basal-like型及 HER2高表達(dá)型乳腺癌對(duì)化療早期療效好，但其無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及總生存期均較luminal型乳腺癌差，P值分別為0.04及0.02。basal-like型及HER2高表達(dá)型乳腺癌經(jīng)治療后出現(xiàn)高復(fù)發(fā)、預(yù)后差，很大程度上與化療后腫瘤殘留有關(guān)(P = 0.003) 。,三陰性乳腺癌新輔助化療有較高的pCR率,Affymetrix U133A基因預(yù)測(cè),I-III期乳腺癌根據(jù)分子表型區(qū)分為ER-/HER-2-(n=97)和ER+/HER-2-(n=132)兩型，接受T/FAC方案新輔助化療，療效達(dá)pCR或微殘留者在ER-/HER-2-型為47%，ER+/HER-2-型為17%。ER-/HER-2-型基因預(yù)測(cè)因子包含116基因探針，其敏感性為78%、特異性77%、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均為78%，預(yù)測(cè)價(jià)值A(chǔ)UC=0.85。ER+/HER-2-型基因預(yù)測(cè)因子包含89基因探針，其敏感性為64%、特異性84%、陽性預(yù)測(cè)值44%和陰性預(yù)測(cè)值92%，預(yù)測(cè)價(jià)值A(chǔ)UC=0.84。該技術(shù)預(yù)測(cè)T/FAC方案的治療效能對(duì)ER-/HER-2-型能提高7倍，對(duì)ER+/HER-2-型能提高5倍。,多西紫杉醇/卡鉑新輔助化療,60例II、III期乳腺癌4周期多西紫杉醇和卡鉑新輔助化療14例pCR病例中10例是三陰乳腺癌，相比HR+/HER2型 (p=0.0847)或HER2+型(p=0.0635)，三陰乳腺癌具有更高的pCR率。,含鉑類方案聯(lián)合靶向藥物新輔助化療,紫杉類能提高三陰性乳腺癌輔助化療效果,高危乳腺癌的高劑量輔助性化療,大于9個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危乳腺癌：4周期E90C600序貫3周期的C600M40F600方案（雙周方案）2周期E90C600（雙周方案）序貫2周期的E90C3000Thiotepa400 方案（HD）（三周方案）高劑量化療組在無事件生存率及總生存期方面均有明顯改善（高危乳腺癌較非高危乳腺癌的5年EFS: 62% vs 41% hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.390.87, P = 0.007）。治療效果在三陰乳腺癌或腫瘤等級(jí)為G3這些具有較差預(yù)后表型的乳腺癌患者中尤為顯著。,NCIC CTG MA.21試驗(yàn)資料,入組2104例中的1623例測(cè)定ER, PR, 和HER2，三陰乳腺癌551例，隨訪30.4個(gè)月后共有261個(gè)病例復(fù)發(fā)，經(jīng)COX模型分析，3年RFS三陰乳腺癌為80.5%，全部已測(cè)定ER, PR, 和HER2患者為86.5%（ p=0.0002）,未測(cè)定者為87.7%（p 0.0001)。多因素分析提示三陰乳腺癌RFS明顯降低。因復(fù)發(fā)病例太少尚無法分析不同方案對(duì)三陰乳腺癌的影響。,含鉑類方案對(duì)晚期三陰性乳腺癌效果,Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008,卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌,對(duì)14名發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的三陰乳腺癌：4名患者既往接受含紫杉醇的方案輔助化療，6名患者既往接受含蒽環(huán)類的方案輔助化療。TC方案：紫杉醇80mg/m2及卡鉑AUC2 D1, D8, D15每周方案或紫杉醇175mg/m2及卡鉑AUC5 D1三周沖擊方案8名患者（57%）PR（其中有3名患者治療后達(dá)大PR），2名患者達(dá)SD，4名患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展。治療后腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間為16周（4-28周）。TC方案對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的三陰乳腺癌患者有較高的有效率，對(duì)既往用過紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈現(xiàn)出較好的效果。,晚期三陰性乳腺癌的靶向治療,三陰乳腺癌的增殖依賴EGFR/HER1cetuximab /carboplatin效果更好,TBCRC 001試驗(yàn)共有102例轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌入組31例單用cetuximab： PR 6% ，SD 4%,71例cetuximab 聯(lián)合carboplatin：RR 18%, SD 9%.一線治療RR14%，二線治療RR 31%,三線治療RR 17%， 似乎療效不受既往化療影響.三陰乳腺癌的中位PFS僅2個(gè)月，提示預(yù)后兇險(xiǎn)。 9個(gè)病人在治療前后活檢，其中2例EGFR 通路的基因表達(dá)減弱（1PR, 1SD），5例基因表達(dá)不變或增高(1SD, 4 PD)。,有效的治療前后基因表達(dá)水平的改變 TBCRC001試驗(yàn) Cetuximab/carbplatin,Perou C M.2008 ASCO,三陰乳腺癌治療的最佳策略是尋找作用靶點(diǎn),DNA：DNA畸變?nèi)鏐RCA1突變，隨后的DNA修復(fù)障礙。治療上用導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的藥物：鉑類、拓釙異構(gòu)酶I和II抑制劑PARP1：DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶，對(duì)BRCA1突變者，治療上用PARP1抑制劑，使BRCA1失去功能。EGFR：過度表達(dá)者(50-70%)，用cetuximab,erlotinib。C-kit: 過度表達(dá)者(31%)，用lmatinib。Src: 酪氨酸激酶，過度表達(dá)者對(duì)dasatinib敏感。其他：雄激素受體（Bicalutamide）、PTEN(mTOR抑制劑)、TGF-（TGF-詰抗劑）、TRAIL（TRAIL受體激動(dòng)劑）。,目前熱點(diǎn)研究的化療藥物,烷化劑：DNA交叉鏈接導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂。鉑類：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑。拓釙異構(gòu)酶I抑制劑：VP16、伊力替康、拓釙替康、米托蒽醌。拓釙異構(gòu)酶I抑制劑：VP16、伊力替康、拓釙替康、米托蒽醌。拓釙異構(gòu)酶II抑制劑：阿霉素、表阿霉素。博來霉素：直接破壞DNA導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂。新藥：ABT-888、AZD2281、BSI-201。,目前許多學(xué)者正從DNA、RNA 、蛋白質(zhì)和代謝等多層面進(jìn)行研究,TBCRC TRIAL 001: Cetuximab vs Carboplatin/ Cetuxi