TDM-治療藥物檢測2016講稿

治 療 藥 物 監(jiān) 測Therapeutic Drug Monitoring TDM北京大學(xué)第三醫(yī)院,治療藥物監(jiān)測（TDM）在臨床藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代靈敏可靠的分析技術(shù)，通過檢測患者體液（血液）中的藥物濃度，指導(dǎo)臨床合理、科學(xué)用藥，以保證藥物治療的有效性和安全性。達(dá)到給藥個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的范疇。,臨床用藥的特點(diǎn),醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)用藥按照藥物說明使用藥物患者使用藥物的依從性不同療效差異大，有效？無效？藥物中毒、藥物無效,TDM的意義,藥物過量、中毒的明確診斷藥物使用的依從性判斷調(diào)整給藥方案，精準(zhǔn)治療依據(jù)藥代參數(shù)，實(shí)現(xiàn)給藥個(gè)體化,藥物劑量、血藥濃度與藥效,藥物劑量與血藥濃度相一致臨床藥效與血藥濃度成線性關(guān)系體內(nèi)有效藥物形式為游離藥物療效不易明確的藥物，需測定血藥濃度通過臨床表現(xiàn)判斷藥物療效的藥物-降糖藥、降壓藥、利尿劑等,影響藥物合理使用的因素一 藥物1 存在治療作用和毒性反應(yīng)的二重性2 藥物存在多種劑型，生物利用度不同二 患者1 給藥方式：飲食對口服藥物的吸收影響巨大2 疾病狀態(tài)，血漿蛋白質(zhì)及肝、腎、循環(huán)等功能發(fā)生改變導(dǎo)致藥物動力學(xué)發(fā)生變化。3 遺傳特性：藥物相關(guān)代謝酶改變,藥物體內(nèi)的基本過程1 吸收(absorption)：（血管外給藥）藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。2 分布(distribution)：藥物隨血液輸送到各器官、組織、細(xì)胞的過程。3 代謝(metabolism)：藥物的體內(nèi)代謝。4 排泄（excretion)：藥物及其代謝物排出體外的過程。（代謝和排泄又合稱消除elimination),藥物的吸收,藥物吸收速度和程度：理化性質(zhì)、劑型和給藥途徑?jīng)Q定。給藥途徑-口服、皮下或肌肉注射、含服、貼劑、栓劑、靜脈外給藥。口服藥物的主要吸收部位在小腸首過消除：口服藥物通過胃腸黏膜吸收后，經(jīng)肝門靜脈入肝后進(jìn)入體循環(huán)，部分藥物在到達(dá)靶部位前被消除。,藥物的分布,多數(shù)藥物的分布屬被動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物體內(nèi)分布也不均勻：堿性（酸性）藥物分布在細(xì)胞內(nèi)（外）多數(shù)藥物與血漿蛋白結(jié)合，酸性藥物與白蛋白；堿性藥物與1酸性糖蛋白、脂蛋白結(jié)合，無藥理活性游離藥物才有藥理活性；抗栓藥雙香豆素與消炎藥保泰松存在競爭，降低蛋白結(jié)合率，成倍增高有利藥物濃度，導(dǎo)致出血靶部位的藥物有藥理作用，生理屏障血腦屏障、眼屏障、胎盤屏障,藥物代謝,生物轉(zhuǎn)化，增加藥物分子極性 A 氧化、還原和水解 B 結(jié)合反應(yīng)，與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基、乙基結(jié)合藥物代謝的場所肝、肺、腎、腸粘膜微粒體混合功能氧化酶，誘導(dǎo)劑-苯巴比妥 抑制劑-氯霉素代謝結(jié)果: 藥效增加與滅活,藥物的排泄,藥物排泄的主要器官是腎、肝、皮膚、肺尿液中藥物濃度是腎臟毒性的主要因素尿液pH影響藥物的排泄 A 酸化尿液增加弱堿性藥物排泄 B 堿化尿液增加弱酸性藥物排泄經(jīng)膽道排泄的藥物有“腸肝循環(huán)”,藥代動力學(xué)基礎(chǔ),一 動力學(xué)模型1 房室模型：A 單房室模型 B 多房室模型2 消除動力學(xué)模型 dC/dt=-kCn當(dāng)n=1時(shí)，為一級消除動力學(xué) n=0時(shí)，為零級消除動力學(xué),單室,分布,消除,吸收,給藥,單房室模型,二房室模型,給藥,吸收,消除,分布,中央室,周邊室,藥代動力學(xué)基礎(chǔ),二 單室模型一級消除動力學(xué)1單劑量靜脈注射模型 dC/dt=-kC ，lgC = lg C0 - k t / 2.303k為消除速率常數(shù)：表示單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)。如k=0.2h-1,表示機(jī)體可消除該小時(shí)起點(diǎn)時(shí)體內(nèi)藥量的20%。半衰期（t 1/2): 表示血漿中藥物下降一半所需時(shí)間。k t 1/2= 0.693,lgc,t,lgC = lg C0 - k t / 2.303,lg C0,Slope = - k/2.303,藥代動力學(xué)基礎(chǔ),表觀分布容積（V）：表示假設(shè)體內(nèi)藥物按血藥濃度均勻分布所需要的容積。V=X0/C0清除率（Cl）：單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體將多少體積血漿中的藥物完全消除。Cl=Vk曲線下面積（AUC）：藥物進(jìn)入體內(nèi)的數(shù)量，用于藥物生物利用度的計(jì)算。,單室一級消除,負(fù)荷劑量：(loading dose,D)A 靜脈注射： D= Css*VCss：穩(wěn)態(tài)血藥濃度，V：表觀分布容積B 靜脈滴注： Css = R0 (1-e-kt) /（Vk）R0：滴注速度，k：消除速度常數(shù),單室一級消除,2. 血管外單劑給藥口服、肌肉或皮下注射等用藥dX/dt=ka*X0 -k*XC= ka*X0*(e-kt -e-ka*t )/V(ka-k)當(dāng)t足夠大，藥物體內(nèi)過程進(jìn)入消除相：令A(yù)= ka*X0/V(ka-k) 則 C=A*e-kt ,可計(jì)算K；t較小時(shí)，令Cr= A*e-kt -C = A*e-ka*t ,可計(jì)算Ka;,lgc,t,消除相,吸收相,峰濃度,tp,血管外給藥,1 達(dá)峰時(shí)間 (time of the peak concentration tp): 血藥濃度達(dá)峰所需時(shí)間（血管外給藥），此時(shí)血藥濃度變化率為0。則tp=2.303 *lg(ka/k) /(ka-k)2 峰濃度（maximum concentration , Cmax): Cmax=F*X0* e-ktp /VF為生物利用度，F(xiàn) 1.0,lgc,t,MEC,MTC,CSS,多次用藥,峰值,谷值,多次給藥：蓄積指數(shù)=1/(1- e-k),二室模型一級消除動力學(xué)特點(diǎn)：A 存在中央室和周邊室B 藥物在中央室和周邊室之間交換C 藥物僅在中央室代謝D 在lgC-t圖中不成線性,非線性動力學(xué)nonlinear pharmacokineticsA存在動力學(xué)轉(zhuǎn)化B藥物體內(nèi)消除符合米氏方程C半衰期因藥物濃度的不同而不同D給藥劑量有小的變化，血藥濃度有明顯變化，二者不成比例。E常見藥物：苯妥英鈉、氨茶堿,臨床進(jìn)行TDM的藥物特點(diǎn),治療范圍窄，治療濃度與中毒濃度相近半衰期長（24h）的藥物中毒癥狀與臨床癥狀相似藥物毒性大的藥物非線性消除的藥物肝腎功能嚴(yán)重減退的病人,臨床TDM藥物,強(qiáng)心甙：地高辛 、洋地黃毒甙、乙酰毛花甙（西地蘭） 抗心率失常藥：利多卡因 、奎尼丁、普魯卡因胺、異丙吡胺 抗癲癇藥：丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉、乙琥胺、氯硝西泮,臨床TDM藥物,抗抑郁藥：丙米嗪 、阿米替林、多塞平抗躁狂藥：碳酸鋰免疫抑制劑：CSA，F(xiàn)K506平喘藥：氨茶堿氨基糖苷抗生素：慶大霉素、妥布霉素受體阻斷劑：普萘洛爾、美托洛爾 抗腫瘤藥：甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺,臨床常見TDM藥物的特點(diǎn)藥物 治療范圍 標(biāo)本 特點(diǎn)地高辛 0.8-2.0ng/ml 血清 半衰期長苯妥英鈉 10-20ug/ml 血清 非線性消除（氨）茶堿 10-20ug/ml 血清 非線性消除慶大霉素 0.5-10ug/ml 血清 中毒濃度低 CSA 100-400ng/ml 全血 多室模型,TDM常用標(biāo)本要求標(biāo)本種類1 血清、全血：藥物的總濃度（游離、結(jié)合）2 唾液：游離藥物為主，與血清濃度相一致3 尿液：測定藥物經(jīng)腎排泄率4 腦脊液：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的用藥,取樣時(shí)間,穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，5-6半衰期用藥前：(Css)min在用藥后(Css)max，血管外給藥峰濃度在消除相內(nèi)計(jì)算藥動學(xué)模型與參數(shù)：3-4點(diǎn),TDM測定常用技術(shù)1 光譜法：A 可見、紫外分光光度 B 熒光光度 C 火焰發(fā)射光譜 D 原子發(fā)射吸收光譜2 色譜法：A高效液相色譜（HPLC） B氣相色譜（GS） C 質(zhì)譜3 免疫化學(xué)法：放免、酶免、熒光免疫,苯妥英鈉（Phenytoin）,藥理：阻止異常放電，控制癲癇發(fā)作治療范圍窄：10-20 mg/L，中毒反應(yīng)與癲癇發(fā)作相似特點(diǎn)：口服吸收個(gè)體差異大，tp:3-12h;蛋白結(jié)合率90%；達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間5-14d屬于非線性消除動力學(xué)劑量調(diào)整：D = (Vm*Css)/(Km+Css) Vm= D+ Km*D/Css,地高辛Digoxin,藥理：增強(qiáng)心肌收縮力，抑制Na-KATP酶 治療心力衰竭、室上性心動過速、房顫治療范圍：0.8-2.0 ug/L特點(diǎn)：生物利用度變異大，蛋白結(jié)合率20%；屬二房室模型，8-12h進(jìn)入消除項(xiàng)，半衰期36h，達(dá)穩(wěn)態(tài)5-7d藥物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗劑升高地高辛濃度疾?。耗I功能受損，升高地高辛濃度； 甲亢Dig的吸收減少，甲減相反。,環(huán)孢素 cyclosporin A,藥理：細(xì)胞因子合成抑制劑，可下調(diào)IL2表達(dá)， 抑制Th細(xì)胞活化，達(dá)到抗排異反應(yīng)作用 無骨髓抑制有效治療范圍 峰值 ug/L 谷值ug/L 第一周 1650-1800 350-450 一月內(nèi) 1450-1600 3