糖尿病 口服藥

糖尿病的口服降糖藥物,糖尿病控制目標(biāo),在2型糖尿病病人中僅有15%開始時(shí)單純飲食療法可達(dá)到滿意的控制標(biāo)準(zhǔn)一年以后，這15%的病人中大部分血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)上加口服降糖藥才能使血糖控制滿意。這意味著2型糖尿病發(fā)病一年后90%以上的病人必須使用口服降糖藥。,口服降糖藥物分類,(一）胰島素促泌劑 磺酰脲類 非磺酰脲類（二）雙胍類 （三）糖苷酶抑制劑 （四）噻唑烷二酮類 （五）其他,（一）胰島素促泌劑磺酰脲類,第一代 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲,格列苯脲 格列齊特第二代 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲,非磺脲類 胰島素促泌劑,也為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，目前臨床上常用的為1、瑞格列奈（諾和龍 0.5mg，1 mg，2mg）2、那格列奈(唐力 120mg),（二）雙胍類 二甲雙胍 （格華止，迪化糖啶） 苯乙雙胍（降糖靈）（三）糖苷酶抑制劑-糖苷酶抑制劑（拜糖平，卡博平） 雙糖苷酶抑制劑（倍欣）,（四）噻唑烷二酮類,曲格列酮羅格列酮（文迪雅）吡格列酮（瑞彤）環(huán)格列酮 恩格列酮,（五）其他（正在研制開發(fā)的新藥）1、醛糖還原酶抑制劑2、應(yīng)激激動(dòng)劑3、 胰淀素拮抗劑4、胰高糖素樣肽-15、 糖異生抑制劑（乙莫舍克，乙酰肉毒堿轉(zhuǎn)換酶抑制劑）,GLP-1相關(guān)類在進(jìn)餐后，食物可刺激腸道細(xì)胞分泌GLP-1和GIP。兩者作為腸道激素，可以通過增加胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌等作用影響糖代謝。最早研究表明，輸注GLP-1持續(xù)6周可使HbA1c降低1.3%左右，胰島素敏感性增加約77%。但GLP-1可被DPP-4酶降解失活，因此，新降糖藥DPP-4抑制劑和GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生。SGLT-2抑制劑,DPP-4抑制劑：DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀。包括中國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示，DPP-4抑制劑可將HbA1c降低0.5%1.0%。DPP-4抑制劑單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不增加體重。,SGLT-2承擔(dān)了腎臟90%的葡萄糖重吸收，選擇性抑制SGLT-2便可通過增加尿糖、減少能量攝入而降低血糖水平。而增加尿糖尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)患者有致病表現(xiàn)，此類藥物由此而出現(xiàn)。,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖激酶,G-6-P,代謝,信號(hào),ATP,ADP,ATP,K,去極化,鈣內(nèi)流,鈣內(nèi)流,分泌顆粒,胰島素分泌,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2,磺脲類藥物受體,那格列奈,磺脲類藥物受體,瑞格列奈,(36ku),Kir,6.2,格列本脲（177ku）,格列美脲（65ku）,ATP,磺脲類藥物受體,去極化,鈣離子,鈣離子,磺酰脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素可與細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合，關(guān)閉K+通道 ，使膜電位改變，開啟Ca2+通道 ，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物 胰外作用的估計(jì),磺脲類藥物也可通過胰外作用 降低血糖，Miller等通過測定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率PI/BG來確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明胰外作用越強(qiáng),磺脲類藥物適應(yīng)癥,(1)磺脲類藥物主要適應(yīng)于尚有一定胰島功能，經(jīng)飲食運(yùn)動(dòng)療法仍不能滿意控制血糖的2型糖尿病病人，一般病程5年；(2)體重在理想體重的110%-160%范圍內(nèi)；(3)過去未用過胰島素或每日用量30u并能達(dá)到滿意控制；(4)未治療，空腹血糖10mmol/L(180mg%)的糖尿病患者用磺脲類藥物可能效果較好。,常用磺脲類藥物作用一覽表,磺脲類藥物中格列喹酮僅5%從腎排泄，因此，早期糖尿病腎病，腎功能正常者尚可選用，但應(yīng)觀測腎功能。格列苯脲（優(yōu)降糖，消渴丸）的降糖作用最強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長，易發(fā)生蓄積作用。因此，年齡大有心血管并發(fā)癥者不作為首選藥物。藥物劑量應(yīng)從小劑量開始，每4-7天根據(jù)監(jiān)測血糖結(jié)果調(diào)整用藥劑量。餐前30服用，半衰期短的可每餐前服用；半衰期長的每日劑量超過最大劑量的50%應(yīng)分次服用，原則上在早餐前和中餐前服用，避免晚間低血糖。,幾種常用磺脲類降糖藥的特點(diǎn),格列本脲（優(yōu)降糖）：降糖作用強(qiáng)半衰期長（10小時(shí)） 易發(fā)生低血糖反應(yīng)格列吡嗪（美吡達(dá)）：半衰期短（4小時(shí)） 老年人使用安全 降餐后血糖效果好格列齊特（達(dá)美康）：抑制血小板聚集，改善血管并發(fā)癥，為高選擇性SU類降糖藥格列喹酮（糖適平）：肝膽排泄，合并糖尿病腎病者適用，肝膽疾患慎用,第三代磺脲類降糖藥格列美脲,作用機(jī)制與磺脲類降糖藥相同劑量小，起效快，對(duì)心血管系統(tǒng)影響小。與受體結(jié)合分離速度快，不易引起低血糖。降糖作用持久，每日給藥一次能良好控制24小時(shí)血糖雙通道排泄，輕中度腎功能不全患者可用,磺脲類藥物禁忌癥,（1）嚴(yán)重肝腎功能不全者；（2）非酮癥高滲性昏迷，酮癥酸中毒者；（3）嚴(yán)重急性感染、大手術(shù)及創(chuàng)傷者；（4）糖尿病妊娠和哺乳期，有近期妊娠意向；（5）磺脲類藥物過敏者；（6）磺胺類藥過敏者慎用。,注意,老年人因腎排泄功能減退，用藥時(shí)應(yīng)選用從腎臟排泄率少的，作用時(shí)間較短的藥物為宜，如糖適平，瑞格列奈，那格列奈。尿酸高的患者不用列奈類藥物。因?yàn)橐掖家种聘翁窃纸?，可加?qiáng)空腹時(shí)磺脲類藥物的降糖作用，從而誘發(fā)低血糖或加重低血糖的發(fā)生，所以服磺脲類藥物的患者應(yīng)禁止空腹飲酒。,磺脲類藥物副作用,（1）常見的副作用有低血糖、消化道反應(yīng)；（2）少見副作用有肝功能損害、過敏、骨髓抑制。發(fā)生率14mmol/L 稱為原發(fā)失效，發(fā)生率為20%-30%。 其原因可能有缺乏飲食控制，嚴(yán)重的細(xì)胞功能損害等。 治療是在飲食控制的基礎(chǔ)上改用胰島素或-糖苷酶抑制劑治療。,磺脲類藥物的繼發(fā)性失效,糖尿病患者服用磺脲類藥物治療初期能有效地控制血糖，但長期服用后療效逐漸下降，血糖不能控制，甚至無效。判定標(biāo)準(zhǔn)是每天應(yīng)用最大劑量、療程3個(gè)月、空腹血糖仍10mmol/L、HbA1c9.5%，稱為繼發(fā)性失效，其發(fā)生率約為20%-30%，年增長率為5%-10%。在診斷糖尿病時(shí)空腹血糖12 mmol/L者晚期發(fā)生口服降糖藥繼發(fā)失效的可能性較大。它的發(fā)生與胰島細(xì)胞功能下降和外周組織的胰島素抵抗密切相關(guān)。,其它導(dǎo)致口服降糖藥繼發(fā)失效的因素（1）飲食控制不佳，活動(dòng)量過少；（2）未遵醫(yī)矚，或劑量不夠，或吸收障礙；（3）同時(shí)發(fā)生了其他疾病，或發(fā)生了某種應(yīng) 激狀態(tài)（精神刺激、焦慮）；（4）使用了升高血糖的藥物，如糖皮質(zhì)激素、 雌激素等；（5）病例選擇不當(dāng)。,繼發(fā)性失效的處理方法,（1）加用胰島素治療； （2）加用二甲雙胍0.25 tid； （3）加用糖苷酶抑制劑 50-100mg tid； （4）改用胰島素治療； （5）消除上述引起繼發(fā)磺脲藥失效的因素。,磺脲類藥物的作用估價(jià),1、中等強(qiáng)度的磺脲類藥物刺激胰島素釋放約 2倍左右2、對(duì)中等程度的高血糖， FBG 10 mmol/L則不易降到11.1mmol/L時(shí)，則磺脲類藥物的作用相應(yīng)減弱。,雙胍類藥物的作用機(jī)制尚未完全闡明目前認(rèn)為與下列因素有關(guān)：,（1）減少肝臟葡萄糖的輸出；降低空腹血糖；（2）促進(jìn)外周的葡萄糖利用，尤其是肌肉；（3）降低脂肪和葡萄糖的氧化，降低LDL和游離脂肪酸水平；（4）抑制小腸葡萄糖的吸收轉(zhuǎn)換，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可使腸道葡萄糖的吸收量下降1倍以上；（5）IGT高胰島素血癥期，口服二甲雙胍可能延緩糖尿病的進(jìn)程。,胰島素分泌減少,控制血糖,減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,雙胍類作用機(jī)理,胰腺,肝臟,肌肉,雙胍類藥物的藥代動(dòng)力學(xué):（1）攝取 ： 6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收（2）達(dá)峰時(shí)間 ：1-2小時(shí)（3）半衰期 ：2-4小時(shí)（4）主要從腎臟中清除二甲雙胍對(duì)血管的保護(hù)作用:抗動(dòng)脈粥樣硬化作用纖溶活性增強(qiáng)對(duì)血小板凝聚劑的敏感性降低增加動(dòng)脈血流量，減輕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞減輕胰島素抵抗對(duì)心血管的不良影響,雙胍類藥物適應(yīng)癥,1、肥胖型2型糖尿病病人，經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)后血糖控制不理想者，可作為首選藥；2、非肥胖型2型糖尿病病人與磺脲類或糖苷酶抑制劑合用可增強(qiáng)降糖效果；3、1型糖尿病單用胰島素控制不佳者，尤其是不穩(wěn)定型糖尿病患者加用雙胍類有助于血糖穩(wěn)定控制；4、可用于嚴(yán)重多囊卵巢綜合癥和肥胖的非糖尿病人。,雙胍類藥物禁忌癥,1、酮癥酸中毒、非酮癥性高滲昏迷、乳酸酸中毒等急性并發(fā)癥；2、嚴(yán)重肝腎功能不全者，嚴(yán)重貧血、缺氧、心衰等，嚴(yán)重的慢性心、腦、肝、腎疾病；3、感染、手術(shù)、大的創(chuàng)傷等和各種應(yīng)激狀態(tài)，嚴(yán)重高血壓、明顯的視網(wǎng)膜病變，進(jìn)食量少的患者；4、妊娠、哺乳期婦女和有近期妊娠意向的婦女； 5、雙胍類藥物過敏者。,雙胍類藥物分類、藥代動(dòng)力學(xué)及用法見下表,雙胍類藥物副作用,1、消化道癥狀：惡心、嘔吐、食欲差、腹部不適、腹瀉、口內(nèi)存金屬味。二甲雙胍有20%有胃腸道反應(yīng)，減量或進(jìn)餐后服用，一段時(shí)間后部分能緩解。2、乳酸酸中毒：二甲雙胍比苯乙雙胍少見，僅為降糖靈的1/50，主要表現(xiàn)為厭食、乏力。,-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制,(-),(-),(-),(-),(-),(-),糖苷酶,阿卡波糖,雙糖酶,伏格列波糖,多糖,單糖,寡糖或雙糖,-糖苷酶抑制劑主要是通過抑制小腸-糖苷酶，進(jìn)而阻礙糖類分解為單糖，延緩葡萄糖的吸收 。這種抑制作用是不完全的，而且是可逆的，不影響電解質(zhì)、維生素B12的吸收，也不影響碳水化合物的吸收。,由于持續(xù)抑制餐后高血糖而減少了胰島素的需要量，因此減輕了胰島細(xì)胞的負(fù)荷。應(yīng)用-糖苷酶抑制劑后，由于胰島素的早期分泌反應(yīng)的改善，血糖降低，胰島素的遲發(fā)性分泌過剩得到抑制。 糖尿病人對(duì)本藥的耐受性好，無體重增加和低血糖反應(yīng) 。拜糖平是多糖苷酶抑制劑，倍欣是雙糖苷酶抑制劑，主要在腸道降解。拜糖平尿排出僅占藥量的1.7%，基本無藥物蓄積性。,-糖苷酶抑制劑,（1）藥代動(dòng)力學(xué)： 達(dá)峰時(shí)間：1-1.5小時(shí) 半衰期:2.7-9.6小時(shí)（2）特點(diǎn)： 降低餐后血糖 單獨(dú)應(yīng)用無低血糖發(fā)生 不損害肝、腎及胰島分泌功能 可以避免高胰島素血癥的發(fā)生 可以與任何一種降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用,-糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥,1、適用于各型糖尿病患者。1型、2型糖尿病餐后血糖控制不佳者均可應(yīng)用。應(yīng)用-糖苷酶抑制劑后，注射胰島素可與進(jìn)食同時(shí)進(jìn)行。 2、糖耐量異常（IGT）的干預(yù)治療。幾乎所有的糖尿病患者在發(fā)病前期都要經(jīng)過IGT階段，因此對(duì)IGT進(jìn)行干預(yù)治療成了糖尿病級(jí)預(yù)防的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。3、-糖苷酶抑制劑用于治療反應(yīng)性低血糖和傾倒綜合癥。國外有報(bào)道-糖苷酶抑制劑可用于治療妊娠糖尿病。也有報(bào)道，不能應(yīng)用于妊娠和哺乳期婦女。,-糖苷酶抑制劑副作用和禁忌癥,主要為消化道副作用。由于抑制了小腸的-葡萄糖苷酶延緩了糖吸收，糖在腸道內(nèi)細(xì)菌和酶的作用下發(fā)酵，產(chǎn)氣，臨床表現(xiàn)為腹脹