藥物致QT間期延長(zhǎng)的臨床意義和處理

1,藥物致QT間期延長(zhǎng)的臨床意義和處理,史美甫浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院,2,晚近，對(duì)能延長(zhǎng)QT間期并能引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp, torsade de pointes）的藥物十分注意。 幾種藥物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因?yàn)樗鼈兛芍苯釉斐尚碾妶D異常或產(chǎn)生嚴(yán)重心臟毒性而被撤出市場(chǎng)。 本文評(píng)述了可能會(huì)引起QT間期延長(zhǎng)或尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物，可能的機(jī)制和處理原則。對(duì)內(nèi)科醫(yī)生和藥劑師可能會(huì)有些幫助。,3,心肌細(xì)胞動(dòng)作電位：以心室肌細(xì)胞為例，整個(gè)動(dòng)作電位可分成5個(gè)相。 O相：鈉通過(guò)快速通道快速內(nèi)流。胞內(nèi)電位由靜息狀態(tài)下的-90mv迅速上升到+30mv左右。 1相：快速鈉通道關(guān)閉，立即開(kāi)始復(fù)極。膜內(nèi)電位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-內(nèi)流所致。,4,2相：此后復(fù)極過(guò)程就變得非常緩慢，膜內(nèi)電位下降速度大為減少，基本上停滯在0mv左右，細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)呈等電位狀態(tài)。此相所涉及的離子流較復(fù)雜，一般認(rèn)為是由于K+的緩慢外流和Ca2+的緩慢內(nèi)流所致。 3相：膜內(nèi)電位由0mv左右較快地下降到-90mv，膜靜息電位確定。完成復(fù)極化過(guò)程。它是由于K+的快速外流所引起。 4相：是復(fù)極完畢，膜電位恢復(fù)后的時(shí)期。4相時(shí)膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平，鈉鉀平衡，因此，4相又稱為靜息相。,5,圖1 心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,6,心電描記器的波形和間期：圖2是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位在心電圖上的反映。這些波形包括： P波（心房除極化） QRS波群（心室除極化） T波（心室復(fù)極化） U波（圖中未顯示，它沿著T波延長(zhǎng)，代表浦肯野纖維復(fù)極和心室松弛。)心電圖的間期也很重要。PR間期是心房除極化和脈沖從房室接合點(diǎn)傳播的時(shí)間。 QT間期是心室除極化和隨后復(fù)極化的時(shí)間。 （即是從QRS波群到T波終末的時(shí)間間隔） 健康心組織的QT間期是400msec左右；經(jīng)心率校正的間期稱QTc，一般為440msec。,7,圖2 心電圖的波形和間期,8,QT間期延長(zhǎng)可分為原發(fā)性（先天性）和繼發(fā)性（獲得性）兩種形式。 原發(fā)性QT間期延長(zhǎng)包括能產(chǎn)生離子通道功能障礙的基因突變及先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征。原因是鈉離子流入太多或鉀離子流出不充分，致細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子過(guò)量并使心室復(fù)極延長(zhǎng)。這些改變可產(chǎn)生早期后除極化，可能導(dǎo)致室性心律失常。 繼發(fā)性（獲得性）QT間期延長(zhǎng)可由代謝異常（如急性低鉀血癥）、疾病（如心肌炎、蛛網(wǎng)膜下出血）和藥物所引起。當(dāng)一種可能引起QT間期延長(zhǎng)藥物給藥時(shí)，下列易感因素必須考慮：,QT間期延長(zhǎng)的易感因素,9,營(yíng)養(yǎng)改變（神經(jīng)性食欲缺乏、饑餓、酒精中毒）心動(dòng)過(guò)緩（450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期測(cè)ECG和血鉀水平。,34,5.6 齊拉西酮（ziprasidone）：本品產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中列出許多不能同齊拉西酮合用能延長(zhǎng)QT間期的其他藥名稱，不能用于QT間期延長(zhǎng)綜合征病人。近期心梗和非代償性心力衰竭病人。用本品病人，應(yīng)進(jìn)行基線鉀、鎂濃度測(cè)定。 本品尚無(wú)TdP病例報(bào)道。5.7 氯丙嗪：本品于1950年開(kāi)發(fā)，是第一個(gè)廣泛使用的抗精神病藥。雖然有一些本品致QT間期延長(zhǎng)和TdP報(bào)道，但這些同硫利達(dá)嗪相關(guān)病例相關(guān)，相形見(jiàn)拙。在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，氯丙嗪作為酚噻嗪衍生物，提示有非特異性通常可逆的QT波變形。,35,6. 抗腫瘤藥6.1 三氧化二砷：FDA最近批準(zhǔn)，三氧化二砷可治療復(fù)發(fā)性和難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群復(fù)雜性增寬，QT間期延長(zhǎng)，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心動(dòng)過(guò)速。一組研究者報(bào)道19名病人用三氧化二砷治療，發(fā)生QT間期延長(zhǎng)，其中3名發(fā)展成TdP。此3名患者在用砷治療前的QTc間期均在正常范圍。 危險(xiǎn)因素如電解質(zhì)不平衡已被校正。TdP出現(xiàn)在治療開(kāi)始后的第12、16和42日。,36,在另一項(xiàng)病歷系列研究中8名病人用三氧化二砷治療，全用前瞻性監(jiān)護(hù)，證明在誘導(dǎo)期出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。4名病人出現(xiàn)非持續(xù)性室性心律失常，均不得不用抗心律失常藥治療。 藥廠推薦用一個(gè)12導(dǎo)聯(lián)ECG并在開(kāi)始治療前測(cè)量電解質(zhì)和血清肌酐值。一旦治療開(kāi)始，任何QTc500ms者均須校正到460ms，才可繼續(xù)治療。 其他研究者也推薦，所有砷治療病人須受ECG常規(guī)監(jiān)測(cè)。在本系列中，心律失常往往發(fā)生在治療的5117日之間。此累積毒性在3名TdP病人中發(fā)現(xiàn)，提示本品可能有組織積累。,37,7. 心血管系統(tǒng)非抗心律失常藥7.1 吲達(dá)帕胺（indapamide）：雖然缺少確切資料，但吲達(dá)帕胺可能致QT間期延長(zhǎng)。主要原因據(jù)信可能是利尿劑所致的低鉀血癥。有2例本品致TdP報(bào)道，都有低鉀血癥。7.2 芐普地爾（bepridil）：血管擴(kuò)張藥芐普地爾是一種鈣通道阻滯劑，為心絞痛治療的二線藥。本品有型抗心律失常作用，可影響快速鈉內(nèi)部電流。,38,文獻(xiàn)中有許多本品致TdP的報(bào)道。在一項(xiàng)比較芐普地爾、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米和米貝地爾（mibefredil，已從美國(guó)市場(chǎng)撤出），對(duì)Ik通道作用的研究中，本品對(duì)HERG通道的阻滯作用呈濃度依賴性，其強(qiáng)度比維拉帕米和米貝地爾都強(qiáng)，而尼群地平和地爾硫卓對(duì)HERG可能無(wú)甚作用。 使用芐普地爾有下列禁忌證：有心律失常病史者、低血壓者、非代償性心功能不足者、QT間期延長(zhǎng)綜合征者，使用已知能延長(zhǎng)QT間期藥物者。,39,7.3 普羅布考（probucol）：因致QT間期延長(zhǎng)已撤出市場(chǎng)。7.4 米貝地爾（mibefredil）：因致QT間期延長(zhǎng)和有害的藥物相互作用已撤出市場(chǎng)。,40,8. 胃腸系統(tǒng)藥8.1 西沙比利：本品開(kāi)始上市時(shí)，認(rèn)為是一種相當(dāng)安全的藥物。但隨后，本品對(duì)ECG的影響已眾所周知，特別是本品的藥和相互作用受人注目。 所有關(guān)于本品導(dǎo)致心律失常的報(bào)道均發(fā)生在本品與已知能增加西沙比利血濃度的藥物合用中；比正常較高的劑量以及與已知能延長(zhǎng)QT間期藥物的合用中。 到1999年終，發(fā)表了341個(gè)與西沙比利相關(guān)的心律失常報(bào)道，其中80例死亡。,41,西沙比利主要是CYP3A4代謝，該酶是能代謝大多數(shù)藥物的CYP同功酶系統(tǒng)。西沙比利作為此酶的底物，當(dāng)該酶受到抑制，西沙比利代謝就受到抑制，活性母體血濃度升高，就會(huì)引起心臟毒性。其機(jī)制可能通過(guò)阻滯Ik通道。有名的CYP3A4抑制劑包括克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制劑等。,42,8.2 奧曲肽（octreotide）：本品可能引起QT間期延長(zhǎng)。在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上，提到1名肢端肥大病人在使用本品時(shí)，發(fā)生了QT間期延長(zhǎng)。但必須注意到，肢端肥大病人發(fā)生ECG變化是常見(jiàn)的。8.3 多拉司瓊（dolasetron）：本品可能有QT間期延長(zhǎng)的作用，但證據(jù)微弱。8.4 舒馬普坦（sumatriptan）：本品為5-羥色胺受體激動(dòng)藥，可治療偏頭痛。本品已在美國(guó)市場(chǎng)上銷售多年，多數(shù)資料認(rèn)為本品可能致QT間期延長(zhǎng)并有1例致死心律失常的報(bào)道。,43,8.5 那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與舒馬普坦相似，在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中有QT間期延長(zhǎng)的評(píng)論。8.6 利扎曲坦（rizatriptan）：同非特異性心律失常相關(guān)。9. 其他類藥物（Miscellaneous agents）9.1 左醋美沙朵（levomethadyl）：本品可阻滯HERG通道。9.2 替扎尼定（tizanidine）：本品為肌肉松弛藥，可延長(zhǎng)QT間期。已在說(shuō)明書(shū)中提及。9.3 腎上腺素：本品通過(guò)-腎上腺素能受體中介可致低鉀血癥，而使QT間期延長(zhǎng)。但文獻(xiàn)報(bào)道有矛盾之處。,44,9.4 他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相關(guān)QT間期延長(zhǎng)并隨后TdP報(bào)道。相關(guān)因素包括TMP-SMZ并用、低鉀血癥，更普洛韋并用和QT間期延長(zhǎng)綜合征的家族史。他克莫司在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是與紅霉素相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯，因此同QTc間期延長(zhǎng)和TdP有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。 此外，有證據(jù)支持本品可通過(guò)對(duì)鉀通道的作用而延長(zhǎng)動(dòng)作電位。9.5 美沙特羅（salmeterol）：在說(shuō)明書(shū)中提及本品可延長(zhǎng)QTc間期，但缺乏足夠證據(jù)。,45,文獻(xiàn)上有許多關(guān)于QT間期延長(zhǎng)和TdP藥物相互作用的報(bào)道。 簡(jiǎn)短地說(shuō)，在這一方面，相互作用主要是藥動(dòng)學(xué)的并是涉及到相的反應(yīng)。 CYP同功酶負(fù)責(zé)相氧化代謝反應(yīng)，把母體轉(zhuǎn)化為更水溶性代謝產(chǎn)物。每一同功酶都負(fù)責(zé)一個(gè)廣泛范圍的氧化代謝物的改變（如羧基化、去甲基化、羥基化、硫化物形成）一種個(gè)藥，可以是CYP酶的一種底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。,藥物相互作用,46,特非那定和西沙比利已從美國(guó)市場(chǎng)撤出，是產(chǎn)生危險(xiǎn)心律失常重要藥物相互作用的好例子。 特非那定1985年FDA批準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)對(duì)它的臨床應(yīng)用沒(méi)有暗示有心臟毒性。FDA收到本品致TdP報(bào)告，它發(fā)生在沒(méi)有心律失常明顯危險(xiǎn)因素的病人。其機(jī)制是CYP3A4系統(tǒng)藥物相互作用，使母體藥代謝減少，反過(guò)來(lái)造成心律失常。,47,西沙比利在FDA批準(zhǔn)時(shí)認(rèn)為是相當(dāng)安全藥物，沒(méi)有考慮到心臟毒性。雖然早期報(bào)告提供在成人發(fā)生本品相關(guān)的心律失常。 在所有報(bào)告中，病人均接受能增加西沙比利水平的藥物，或比正常劑量高，或與已知能延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。,48,當(dāng)PDA注意到這些病歷和處方信息反饋，西沙比利合用已知能與相互作用藥物或已知能延長(zhǎng)QT間期藥物或病人的功能受損（如心力衰竭、已知心律失?；蚰I衰）。 至1999年底，西沙比利已有相關(guān)心律失常341例，其中80例死亡。,49,大多數(shù)能致TdP藥物主要經(jīng)過(guò)CYP3A4和CYP2D6代謝。作為同功酶底物，它們能被抑制產(chǎn)生活性母體較高的濃度。可能通過(guò)Ik通道阻滯而致心臟毒性。 某些藥物可通過(guò)多于一種系統(tǒng)（如丙咪嗪）代謝另一些藥可能抑制多種同功酶（如胺碘酮），而且某些藥物可能是一種同功酶的底物而同時(shí)是另一種同功酶的抑制劑。例如奎尼丁是CYP3A4的一種底物，而又是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑。,50,臨床醫(yī)生最重要的機(jī)會(huì)是預(yù)防藥物所致的QT間期延長(zhǎng)和它所產(chǎn)生的心律障礙。關(guān)鍵在于如何識(shí)別易感病人的易感因素，避免這一不良反應(yīng)，減少能引起QT間期延長(zhǎng)藥物的應(yīng)用并認(rèn)識(shí)有關(guān)藥物相互作用和避免這些相互作用。 雖然考慮了上述所有因素后可減少藥物引起QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率，但不可能完全消除這一危險(xiǎn)。,臨床醫(yī)生的作用,51,當(dāng)病人發(fā)生QT間期延長(zhǎng)時(shí)，沒(méi)有明確的治療指導(dǎo)或去測(cè)定何時(shí)病人可能會(huì)發(fā)生TdP最高危險(xiǎn)。 在QTc延長(zhǎng)和TdP發(fā)生之間存在著一種關(guān)系，但我們必須牢記，QT或QTc延長(zhǎng)是一種比致心律失常機(jī)制更重要的標(biāo)志。某些藥單用時(shí)，可能只造或稍微QTc延長(zhǎng)，但當(dāng)同能抑制可疑藥物代謝（如特非那定和西沙比利）的藥物合用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)QT間期的顯著延長(zhǎng)。因此，應(yīng)對(duì)每個(gè)別病人及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，以決定其最好療程。如果存在藥物藥物相互作用，應(yīng)立即消除。,52,只要不存在易感因素，QTc間期小的延長(zhǎng)（10ms）是可以接受的。如果QTc間期延長(zhǎng)很顯著，應(yīng)將此藥劑量減少并更加密切監(jiān)護(hù)病人。 除QTc，應(yīng)考慮未經(jīng)校正的QT間期，當(dāng)QT超過(guò)500ms，這表明對(duì)病人有實(shí)質(zhì)性危險(xiǎn)，不考慮心率，應(yīng)立即撤出該藥。唯一例外是胺碘酮，胺碘酮常延長(zhǎng)QT間期，但其發(fā)生TdP的機(jī)率很小。 最需要關(guān)心并須立即處理的情況是QT間期延長(zhǎng)進(jìn)展到TdP時(shí)，這一心律失常可表現(xiàn)為無(wú)癥狀節(jié)律障礙到心臟停搏。對(duì)這種病人應(yīng)立即處理?？煞譃樗幬镏委煟ㄈ珂V或異丙腎上腺素）和非藥物治療方法（心臟起搏或用非同步化直流