抗動脈粥樣硬化藥

第27章抗動脈粥樣硬化藥 Antiatherosclerosics Drugs,遼寧醫(yī)學院藥理,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS） 由于動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，動脈管壁增厚變硬、失去彈性和官腔狹窄。,動脈粥樣硬化,-是心腦血管疾病的主要病理學基礎;-防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。,引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。 心臟供氧血液減少，心臟病發(fā)作 - 大腦供氧血液中斷，腦卒中 - 四肢供氧血液減少，壞疽,Critical Areas of Atherosclerosis,AS 如何致病,高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等,內(nèi)皮損傷,Pt聚集、血栓形成,血漿成分通透性增加,單核細胞、淋巴細胞激活,平滑肌細胞移行增生,淋巴循環(huán),泡沫細胞,脂蛋白變性,HDL異常,纖維肌性內(nèi)膜增生,粥樣硬化灶,動脈狹窄、阻塞、痙攣,冠心病、腦梗死,【AS的發(fā)病機制】,病因及影響因素 血脂異常 氧自由基 其他原因有: 高血壓 (冠心病患者中60%70%有高血壓); 吸煙 (吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者 高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍); 糖尿病 (主要并發(fā)癥之一); 年齡 (老年人易患); 性別 (男性為冠心病的易患因素),血脂,膽固醇（Ch） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）,載脂蛋白（apo）（ABCDE）,脂蛋白系統(tǒng)（LPs）,血漿,膽固醇酯（CE） TC游離膽固醇（FC）,乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,血漿中VLDL. IDL. LDL. apoB高于正常值, HDL. apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化.,脂蛋白結(jié)構(gòu),甘油三酯（TG）,膽固醇（CH） 磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）,載脂蛋白（apo),血脂,高脂蛋白血癥分型,動脈粥樣硬化病因、病理復雜，涉及藥物廣, 根據(jù)作用機制不同調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類內(nèi)皮細胞保護藥,抗AS藥物分類,調(diào)脂藥物四類型降脂貝特與他汀抗氧化劑用維E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖類天然肝素有前景,主降TC、LDL:他汀、樹脂調(diào)血脂藥 主降TG、VLDL:貝特、煙酸 降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化劑：普羅布考、VitE多烯脂肪酸類:多烯康（海洋生物） 亞油酸、亞麻酸（植物油）粘多糖和多糖類：低分子肝素：伊諾肝素 天然類肝素：硫酸軟骨素,藥物：洛伐他?。╨ovastatin） 辛伐他?。╯imvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他?。╢luvastatin）機制：競爭性抑制HMG-CoA（羥甲基戊二酸單酰輔酶A）還原酶活性,主要降低TC和LDL的藥物,1、HMG-CoA還原酶抑制藥（他汀類，statin）,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羥戊酸MVA,鯊烯,HMG-CoA還原酶,膽固醇,【他汀類】,（他汀類，statin）,3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA 3-羥-3-甲基戊二酸單酰輔酶A,【體內(nèi)過程】二羥基庚酸結(jié)構(gòu)（內(nèi)酯環(huán)或開環(huán)羥基酸）,【藥理作用】1.調(diào)血脂作用：HMG-CoA還原酶TC LDL受體的合成代償性地增加，活性增強 繼發(fā)VLDL代謝加快，肝合成及釋放VLDL減少 VLDL和TG LDL-CTC TG ；HDL,【藥理作用】2. 非調(diào)血脂作用：抗動脈粥樣硬化改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應性；抑制血管平滑肌細胞（VSMCS）的增殖和遷移，促進VSMCS凋亡；降低血漿C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應；抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌功能；抑制血小扳聚集和提高纖溶活性等；清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用；減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小。,【藥理作用】3.腎保護作用：TC抗細胞增殖、抗炎癥、免疫抑制、抗骨質(zhì)疏松等作用,【臨床應用】適用TC升高為主的高脂蛋白血癥(a b )，尤其伴LDL升高者。2型糖尿病和腎病綜合癥的高Ch血癥預防心腦血管急性事件（增加斑塊穩(wěn)定性和使斑塊縮小）抑制血管成形術后再狹窄，器官移植后的排異反應和治療骨質(zhì)疏松癥【不良反應】少而輕：胃腸反應、過敏、轉(zhuǎn)氨酶升高等。橫紋肌溶解癥 是較為嚴重的副反應。,常用的他汀類調(diào)血脂藥,洛伐他汀（lovastatin） 口服吸收后在體內(nèi)水解成開環(huán)羥酸型呈現(xiàn)活性，對肝有高度選擇性。調(diào)血脂作用穩(wěn)定可靠。一般用藥2周呈現(xiàn)明顯效應，46周可達最佳治療效果，呈劑量依賴性。,調(diào)血脂作用較洛伐他汀強一倍。升高HDL和Apo AI的作用強于阿伐他汀。 長期應用辛伐他汀在有效調(diào)血脂的同時，顯著延緩動脈粥樣硬化病變進展和病情惡化，減少心臟事件和不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生。,辛伐他汀（simvastatin）,普伐他?。╬ravastatin）,能抑制單核巨噬細胞向內(nèi)皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。普伐他汀能通過抗炎作用減少心血管疾病。研究證實，急性冠脈綜臺征早期應用普伐他汀能迅速改善內(nèi)皮功能，減少冠脈再狹窄和心血管事件的發(fā)生。,氟伐他?。╢luvastatin）,能同時阻斷HMG-CoA還原酶的底物和產(chǎn)物，進而抑制MVA生成膽固醇發(fā)揮調(diào)血脂作用。 抑制血小板聚集和改善胰島素抵抗。,阿伐他?。╝torvastatin） 與氟伐他汀有相似的作用特性和適應證。但是降三酰甘油作用較強，大劑量對純合子家族性高膽固醇血癥也有效。,瑞舒伐他?。╮osuvastatin） 抑制HMG-CoA還原酶活性作用最強。,2.膽汁酸結(jié)合樹脂,代表藥物：考來烯胺（cholestyramine，消膽胺） 考來替泊（colestipol，降膽寧）,【藥理作用】 陰離子堿性樹脂，TC和LDL-C1.膽汁酸失活脂類（如Ch）吸收2.膽汁酸重吸收肝內(nèi)Ch（轉(zhuǎn)化為膽汁酸）3.肝細胞表面LDL受體血漿LDLTC4.繼發(fā)HMG-CoA還原酶活性增加與他汀類合用有協(xié)同作用,降血脂機制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇（10倍）隨糞便排出，促進膽固醇的降解。,膽汁酸結(jié)合樹脂的調(diào)血脂作用機理,【臨床應用】主要用于a 及b 及家族性雜合子高脂血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。【不良反應】胃腸反應；轉(zhuǎn)氨酶;高氯性酸血癥?？紒硐┌酚谐粑逗痛碳ば?。,貝特類,代表藥：吉非貝齊；苯扎貝特；非諾貝特等【藥理作用】 1調(diào)血脂作用 血漿TG、TC、VLDL-C、LDL-C、HDL-C 2. 非調(diào)血脂作用 抗凝血、抗血栓、抗炎癥 抗動脈粥樣硬化機制：激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR-）【臨床應用】1.原發(fā)性高TG血癥、 型高脂血癥和混合型高脂蛋白癥；2.2型糖尿病的高脂血癥。,主要降低TG和VLDL的藥物,煙酸類煙酸（nicotinic acid）,為VitB族之一【藥理作用】1.肝臟合成VLDL、TG；2.HDL-C；3.TXA2、PGI2合成。【臨床應用】廣譜，除型外的高脂血癥均有效【不良反應】面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量見血糖、血尿酸升高(與阿司匹林合用)。,第二節(jié) 抗氧化劑,普羅布考（probucol）【 Effects 】血TC和LDL-C，HDL；為最強效脂溶性抗氧化劑之一。 【 Clinical uses 】與其他調(diào)血脂藥合用治療高脂血癥 【 Adverse reaction 】少而輕胃腸道不適，偶有高血糖、高尿酸、血小板及Q-T間期延長。,氧自由基直接損傷血管內(nèi)皮，產(chǎn)生Ox-LDL對內(nèi)皮造成損傷和促進泡沫細胞形成，促進AS。,氧化型（ox-LDL）,損傷血管內(nèi)皮，促進單核細胞向內(nèi)皮黏附并向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移；阻止進入內(nèi)皮下的單核細胞所轉(zhuǎn)化的巨噬細胞返回血流；巨噬細胞可無限制地攝取ox-LDL而成為泡沫細胞；促進內(nèi)皮細胞釋放血小板衍化生長因子等，導致血管平滑肌細胞增殖和遷移，亦攝取ox-LDL成為泡沫細胞；泡沫細胞的脂質(zhì)積累形成脂質(zhì)條紋和斑塊；被損傷的內(nèi)皮細胞還可導致血小板聚集和血栓形成。,第三節(jié) 多烯脂肪酸類,也稱不飽和脂肪酸，分為：1.n-3多烯不飽和脂肪酸: 如20碳5烯酸（EPA）、22碳6烯酸（DHA）和-亞麻酸（-LNA），主要來源于海生動物油脂2.n-6單價不飽和脂肪酸：主要來源于植物油（玉米油、亞麻籽油和月見草油），TC、 LDL-C，HDL。,低分子量肝素（low molecular weight heparin,LMWH）:用于臨床抗血栓形成和預防心肌梗死等天然類肝素：硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）等-類似LMWH，治療缺血性心腦血管疾病,第四節(jié) 粘多糖和多糖類,Questions,用于防治動脈粥樣硬化的藥物有哪幾類?他汀類藥物的作用點在那里?有那些藥物?,思考題,Thank you!,脂蛋白（LP）,血脂+載脂蛋白（Apo） 溶于血漿而運輸和代謝乳糜微粒（chylomicron,CM）極低密度脂蛋白（ very-low-density lipoprotein， VLDL）中間密度脂蛋白（ intermediate- density lipoprotein， IDL） 低密度脂蛋白（ low-density lipoprotein， LDL）高密度脂蛋白（ high-density lipoprotein， HDL）,血漿脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運途徑： （內(nèi)源性和外源性代謝途徑）,Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways,FFA,1999年，健康報對他汀有一個代表性的評述：“他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學界里程碑式的重要成果，相當于青霉素對肺炎、風濕病的征服，醫(yī)學界稱之為血脂革命或是他汀革命”。 席卷全球的“他汀風暴”20世紀80年代，橫掃歐美的STATIN STORM“他汀風暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場革命，他汀類物質(zhì)被世界公認為人類有史以來最有效調(diào)脂、降壓和防治心腦血管疾病的產(chǎn)品，其在醫(yī)學領域的貢獻可與青霉素相提并論：1、腦中風和腦梗塞“對大腦中動脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的減少?！?-美國哈佛大學,2、冠心病和心肌梗塞“許多大型研究已證實他汀類降低心臟病患者死亡率達30%。” -美國心臟學會（AHA）新聞公報（2001.8.30）“他汀類可以非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險?！?-具有里程碑意義的大型國際冠心病二級預防研究3、心絞痛“顯著降低心絞痛復發(fā)（14%對32%）和住院病死率（3%對14%）。” -國際PTT研究4、降低血脂“使家族性高脂血癥患者平均延長壽命7年?！?-日本醫(yī)學論壇報“據(jù)4年臨床觀察4444例患者，服藥組患者的總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分別下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%?！?-北歐4S試驗。,5、血管硬化“急性冠狀動脈綜合癥發(fā)作后，早期應用為期6周的治療，血管內(nèi)皮功能可得到迅速改善。” -加拿大Dupuis6、高血壓“他汀類藥