抗生素的臨床應(yīng)用

抗生素的臨床應(yīng)用,XXX醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院ICU,一 抗生素的分類二 抗生素治療的策略三 常見耐藥致病菌的防治對(duì)策,抗 生 素 的 分 類,抗生素的發(fā)展歷史,1907年Gelmon首先報(bào)道磺胺藥1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940年Florey、Chain將青霉素用于臨床1944年以后鏈霉素、土霉素、氯霉素、萬古霉素等相繼被發(fā)現(xiàn)1959年發(fā)現(xiàn)青霉素及-內(nèi)酰胺抗生素母環(huán)，合成了半合成-內(nèi)酰胺抗生素1969年-內(nèi)酰胺酶抑制劑開始研制80年代后人工合成了喹諾酮類抗生素并廣泛應(yīng)用于臨床,抗生素的分類,-內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素多肽類抗生素喹諾酮類抗生素四環(huán)素類抗生素氯霉素類抗生素林可霉素和克林霉素,-內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素類頭孢菌素類其它-內(nèi)酰胺類抗生素 頭霉素類 碳青霉烯類 單環(huán)類 氧頭孢烯類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑,青霉素類抗生素,一青霉素G： 用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬及各種致病螺旋體感染。對(duì)革蘭陽性厭氧桿菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、消化球菌及李斯特菌屬也敏感。 鉀鹽不可靜脈推注。 口服易被青霉素酸破壞。,二苯氧青霉素： 青霉素V 非奈西林 芬貝西林 丙匹西林 抗菌譜同青霉素，耐酸，口服吸收好。,三耐酶青霉素： 甲氧西林 苯唑西林 雙氯西林 主要用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染。,四氨基青霉素： 氨芐西林 阿莫西林 阿莫西林+棒酸 (力百汀) 氨芐西林+舒巴坦 (優(yōu)立新) 廣譜，不耐酶，對(duì)革蘭陰性菌耐藥。,五抗假單胞菌青霉素： 對(duì)假單胞菌有明顯抗菌活性，對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌、陽性菌也有良好作用 羧芐西林、 替卡西林、替卡西林+棒酸 ( 特美汀) 阿洛西林（阿樂欣）、 美洛西林（美朋）、 哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦（特治星、聯(lián)邦他唑仙 ),頭孢菌素類抗生素,第一代頭孢菌素：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但可被許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶破壞，僅用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌及某些革蘭陰性菌感染。 頭孢噻吩（先鋒I號(hào)) 頭孢噻啶（先鋒II號(hào)) 頭孢氨芐、頭孢羥氨芐（先鋒IV號(hào)) 頭孢唑啉（先鋒V號(hào)) 頭孢拉定（泛捷復(fù)、先鋒VI號(hào)）,第二代頭孢菌素類：對(duì)革蘭陽性菌的活性與第一代相似，對(duì)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于第一代，腎毒性較第一代小。 頭孢孟多 頭孢呋新（西力欣、呋樂新、明可欣） 頭孢克羅（?？虅冢?頭孢丙烯（施復(fù)捷) 頭孢尼西 頭孢雷特 頭孢替安等。,第三代頭孢菌素：對(duì)革蘭陽性菌作用遜于第一、二代頭孢菌素，但對(duì)革蘭陰性菌作用優(yōu)于第二代，其中一些藥物有較強(qiáng)的抗綠膿桿菌作用，腎毒性較第二代少見， 頭孢噻肟（凱福隆) 頭孢地嗪（莫敵) 頭孢曲松（羅氏芬、菌必治） 頭孢他啶（凱復(fù)定、復(fù)達(dá)欣） 頭孢哌酮（先鋒必）、頭孢哌酮+舒巴坦（舒普深） 頭孢妥侖匹酯（美愛克） 頭孢布烯（先力騰） 頭孢特侖酯（富山龍）。,第四代頭孢菌素：抗革蘭陰性菌作用與第三代頭孢菌素相似，但抗革蘭陽性菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）。,其他-內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素類抗生素：抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對(duì)多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢西丁（美福仙）頭孢美唑（先鋒美它醇）頭孢米諾（美士靈）,碳青霉烯類抗生素：抗菌譜極廣，對(duì)革蘭陰性和陽性菌、需氧菌和厭氧菌、及多重耐藥或產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌皆有良好作用。亞胺培南西司他?。ㄌ┠埽┟懒_培南（美平）帕尼培南倍他美?。吮秾帲?單環(huán)類抗生素：對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。主要應(yīng)用于臨床的是氨曲南（君刻單）。,-內(nèi)酰胺酶抑制劑：包括克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。氧頭孢烯類抗生素：拉氧頭孢、氟氧頭孢。,氨基糖苷類抗生素,特點(diǎn)：水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；抗菌譜廣，對(duì)葡萄球菌屬、需氧革蘭陰性桿菌均具良好抗菌活性，某些品種對(duì)結(jié)核分枝桿菌及其它分枝桿菌屬有作用。由鏈霉素菌屬的培養(yǎng)濾液中獲得的，如鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素等。由小單孢菌屬的濾液中獲得的，如慶大霉素、西索米星等。半合成氨基糖苷類，如阿米卡星、奈替米星（力確興）衣替米星（悉能）等。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抗菌譜窄，主要用于需氧革蘭陽性菌與陰性球菌、厭氧菌及菌團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等。根據(jù)內(nèi)酯環(huán)的不同，分為14環(huán)、15環(huán)、16環(huán)三類。14環(huán) 紅霉素、羅紅霉素（羅力得）、利菌沙等。15環(huán) 阿奇霉素（希舒美）。16環(huán) 螺旋霉素、麥迪霉素、美歐卡霉素、交沙霉素、克拉霉素（克拉仙）等。,多肽類抗生素,抗菌譜并不廣，但抗菌作用強(qiáng)，屬殺菌劑，常用的有：多粘菌素：對(duì)絕大多數(shù)腸道內(nèi)的正常菌群有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)所有的革蘭陽性菌耐藥。萬古霉素（穩(wěn)可信、去甲萬古霉素)：對(duì)各種革蘭陽性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，包括MRSA、MRSE和腸球菌。替考拉寧（他格適)： 用于各種嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染，包括不能用于青霉素類和頭孢菌素類其它抗生素者。桿菌肽：對(duì)革蘭陽性菌特別是金葡菌和各種鏈球菌有強(qiáng)大抗菌作用，革蘭陰性桿菌全部耐藥。,喹諾酮類抗生素,第一代：萘啶酸，抗菌譜狹窄，僅對(duì)部分大腸桿菌等革蘭陰性菌有效。第二代：吡哌酸，對(duì)革蘭陰性桿菌的作用也包括了部分綠膿桿菌。第三代：對(duì)革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌有活性，對(duì)革蘭陽性球菌也有一定抗菌活性。包括氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙 星等。第四代: 對(duì)包括厭氧菌在內(nèi)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都顯示出廣泛的抗菌活性。主要有左氧氟沙星，臨床常用的有利復(fù)星，來立信，可樂必妥 ，天坤等。,四環(huán)素類抗生素,抗菌譜廣，除常見的致病菌外，一些立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型的分支桿菌屬和阿米巴原蟲對(duì)四環(huán)素類敏感。主要用藥包括：金霉素、土霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、甲烯土霉素和米諾環(huán)素等。,氯霉素類抗生素,為廣譜抑菌劑，一般對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽性菌強(qiáng)。梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、支原體、衣原體等也敏感。對(duì)分枝桿菌、病毒、真菌和原蟲無效。主要應(yīng)用的有氯霉素和甲砜霉素。,林可霉素和克林霉素,對(duì)金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具有極強(qiáng)的抗菌活性。各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、脆弱類桿菌及大多數(shù)放線菌屬對(duì)本類藥物敏感。臨床常用的有特麗仙、力派。,抗 生 素 治 療 的 策 略,一 轉(zhuǎn)換治療（switch therapy）的策略 1）序貫治療（sequential therapy） 病情穩(wěn)定，其抗菌治療即從靜脈改為口服用藥，靜脈與口服都能達(dá)到相似的血清濃度。 多西環(huán)素、喹諾酮類藥物,2） 降級(jí)治療（step down therapy） 口服用藥血清濃度低于靜脈用藥。 內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物,二 改善療效，減少耐藥的策略 1）輪換用藥 抗生素干預(yù)策略 70年代慶大霉素與阿米卡星循環(huán)使用，使革蘭陰性桿菌對(duì)慶大霉素的耐藥率降低。 90年代低耐藥潛能抗生素頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦取代高度耐藥抗生素，使腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢他啶，腸球菌對(duì)氨芐西林和萬古霉素的耐藥率顯著下降。,2）廣覆蓋原則 ICU內(nèi)感染、重癥肺炎及早合理和足夠的抗生素治療可以顯著降低病死率。 “重錘猛擊”（hitting hard）：重癥感染，如肺炎，應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌或尚有MRSA。 降階梯治療（de-escalation therapy）：一旦病原學(xué)診斷明確后（48-72h）則立即縮窄抗菌譜，改為敏感和針對(duì)性強(qiáng)的抗生素。,應(yīng)用指征： 重癥肺炎（高熱、呼吸增快、器官功能障礙）； 高 APACHE II評(píng)分； 存在危險(xiǎn)因素（已接受抗生素治療，長期住ICU，機(jī)械通氣）； 老年人。,三 運(yùn)用藥動(dòng)學(xué) / 藥效學(xué) 時(shí)間依賴型抗生素： 內(nèi)酰胺類、多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類。 血清濃度最低抑菌濃度（T MIC）持續(xù)時(shí)間超過給藥間期的40%（青霉素）至50%（頭孢菌素類）。 通常劑量 MIC 4-5倍，增加劑量并不改善療效。,濃度依賴型抗生素：氨基糖苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、甲硝唑。 環(huán)丙沙星治療重癥感染可增大劑量 0.8 1.2 g / d。,四 關(guān)閉或縮小“突變選擇窗” 防突變濃度（mutant prevention concentration MPC） MPC MIC 突變選擇窗（mutant selection window）,常 見 耐 藥 致 病 菌 的 防 治 對(duì) 策,耐藥致病菌定植或感染的危險(xiǎn)因素,抗生素的廣泛應(yīng)用 第三代頭孢菌素 萬古霉素 抗厭氧菌藥物住院或住ICU時(shí)間延長,有創(chuàng)操作 氣管插管和機(jī)械通氣 中心靜脈導(dǎo)管留置 血液透析基礎(chǔ)疾病 免疫抑制或免疫功能低下 中性粒細(xì)胞減少 腫瘤,革蘭陽性球菌中主要的耐藥菌,1) 耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP) 中國高度耐藥4%，中介10-16% 主要為PBP改變所致 除青霉素外對(duì)紅霉素、潔霉素、復(fù)方新諾明亦耐藥 治療一般選用第二、三代頭孢菌素 高度耐藥 萬古霉素、亞胺培南 中度耐藥 大劑量青霉素亦有效,2) 凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS) 表皮葡萄球菌和中間型葡萄球菌 MRCNS菌血癥病死率136% 2次以上培養(yǎng)陽性、發(fā)熱、白細(xì)胞增多 如為痰培養(yǎng)，還應(yīng)有胸部X像的改變 治療首選萬古霉素，如為MRSE亦可 選耐酶青霉素,3) 耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA) 中國MRSA占金葡菌的20%，ICU可達(dá)50-70% 頭孢菌素耐藥40-70% 氟喹諾酮類耐藥80% 治療首選萬古霉素，亦可與慶大霉素、利福平合用,4) 耐萬古霉素的腸球菌(VRE) 糞腸球菌、屎腸球菌、鳥球菌及堅(jiān)韌腸球菌 ICU感染增加明顯，常見于用過第三代頭孢菌素者。 天然耐藥 頭孢菌素、喹諾酮類 后天獲得 萬古霉素、青霉素、氨基糖苷類 治療可選用: 氯霉素、多西環(huán)素或磷霉素、替考拉寧 限制使用頭孢噻肟和萬古霉素，用哌拉西林他唑巴坦替代第三代頭孢菌素。,革蘭陰性桿菌中的主要耐藥菌,1) 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶 ( ESBLs）的腸桿菌科細(xì)菌 最常見: 大腸桿菌、肺炎克雷白菌、亦可見于變形桿菌屬、普羅威登菌屬。 發(fā)生率 0 40%，可暴發(fā)流行 判斷: a 細(xì)菌屬腸桿菌科 b 對(duì)一個(gè)或多個(gè)三代頭孢菌素耐藥 c 常伴對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類耐藥 d 對(duì)酶抑制劑和頭孢西丁部分敏感 e 對(duì)亞胺培南敏感,2) 產(chǎn)AmpC酶的革蘭陰性菌 染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶 常見于腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌屬。 對(duì)第三代頭孢菌素、頭孢西丁、酶抑制劑均耐藥。 第四代頭孢菌素、碳青霉烯類有效。,3) 產(chǎn)耐-內(nèi)酰胺酶酶抑制劑(IRT)的革蘭陰性菌 常見于大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、奇異變形桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌。 克拉維酸、舒巴坦不能抑制 他唑巴坦仍敏感。,4) 產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌 多為金屬酶，染色體介導(dǎo)