抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及處理.ppt

抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及處理 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科陳治宇醫(yī)生 概述 抗腫瘤藥物毒副作用的分類按時間分類 近期毒性反應(yīng) 遠期毒性反應(yīng)近期毒性反應(yīng)一般指發(fā)生于給藥后4周之內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng) 進一步又可分為 局部反應(yīng)和全身反應(yīng) 局部反應(yīng) 局部刺激性主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學(xué)性靜脈炎 抗腫瘤藥物滲漏后可局部應(yīng)用相關(guān)解毒劑緩解疼痛 避免潰瘍形成 促進損傷的恢復(fù) 化學(xué)性靜脈炎的治療 目前尚無有效的方法 主要依靠預(yù)防 根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類 紅熱型 沿靜脈血管走向區(qū)域發(fā)熱 腫脹及疼痛 栓塞型 沿靜脈走向處變硬 呈條索狀硬結(jié) 外觀皮膚有色素沉著 血流不暢伴疼痛 壞死型 沿靜脈穿刺部位疼痛加劇 皮膚發(fā)黑壞死 甚至深達肌層 化療外滲漏和化學(xué)性靜脈炎預(yù)防措施 用藥前仔細觀察注射部位的組織完整性及其狀態(tài) 注藥前先向血管內(nèi)注入5 10ml生理鹽水 以確保靜脈血管通暢 應(yīng)選擇前臂最容易穿刺的大靜脈 切勿靠近肌腱 韌帶和關(guān)節(jié) 避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小時內(nèi)被穿刺過的靜脈穿刺點遠端避免再次穿刺化療 注射化療藥物時應(yīng)注意觀察注射部位有無紅斑 水腫或疼痛 立即停止注射 制動并保留注射針頭 盡量回抽殘留藥物 可在滲漏部位皮下多點注射止痛藥物 相應(yīng)解毒劑 避免局部按壓 注入皮質(zhì)激素 并拔掉針頭 據(jù)所用抗癌藥物進行冷敷或熱敷 密切觀察及隨訪 出現(xiàn)潰瘍時應(yīng)考慮手術(shù)治療 疼痛劇烈者可用2 利多卡因局封 可反復(fù)多次直至疼痛消失 抬高患肢 化療藥物外滲后的處理步驟 物理治療 中醫(yī)藥治療 功能鍛煉 抗腫瘤藥物外滲后解毒劑的應(yīng)用 過敏反應(yīng) 概述 過敏反應(yīng)不少見 實際發(fā)生率在5 以上 很多藥物發(fā)生過敏反應(yīng)的機制仍不明確 過敏反應(yīng)可以分為局部和全身兩種局部變態(tài)反應(yīng)為沿靜脈出現(xiàn)的風(fēng)團 蕁麻疹或紅斑 于ADM EPI等給藥時較常見 如靜脈使用氫考或NS后仍可繼續(xù)給藥 但宜慢速 全身變態(tài)反應(yīng)多見于用藥后前15分鐘出現(xiàn)的癥狀或體征 如表現(xiàn)為顏面發(fā)紅 蕁麻疹 低血壓 紫紺 患者可有搔癢 胸悶 言語困難 惡心 失聽 眩暈 寒顫 腹痛 排便感及焦慮 部分患者可意識喪失 大小便失禁 需立即停藥并及時處理 常見引起過敏反應(yīng)的抗腫瘤藥物 化療藥物過敏反應(yīng)及處理原則 對于過敏反應(yīng)發(fā)生率較高 程度較嚴重的化療藥物需要采取預(yù)處理措施 如應(yīng)用紫杉醇前給予皮質(zhì)激素 苯海拉明及西米替丁處理 應(yīng)用BLM前給予激素和NSAID L ASP應(yīng)用前皮試等 局部蕁麻疹并非停藥指征 但需要嚴密觀察或治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥 如有全身過敏表現(xiàn) 應(yīng)立即停藥 聯(lián)合應(yīng)用H1 2 受體拮抗劑 并根據(jù)病情變化適當應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 升壓藥 腎上腺素 或支氣管擴張藥 胃腸道反應(yīng) 食欲不振惡心和嘔吐 chemotherapyinducednauseaandvomitting CINV 抗腫瘤藥物最常見的毒性反應(yīng)腹瀉粘膜炎便秘 化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué) 預(yù)期性嘔吐Anticipatory 急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐Delayed 化療 24hours 具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天 CINV類型 Chemotherapy InducedNauseaandVomiting CINV 化療導(dǎo)致的惡心嘔吐 影響嘔吐的因素 化療藥物種類 劑量 給藥途徑和方法既往化療史性別 女性病人嘔吐重年齡 年輕人嘔吐重兒童和老年人嘔吐輕飲酒量 常大量飲酒者嘔吐輕 2004年意大利佩魯賈會議達成共識 確立4個致吐風(fēng)險等級先后被MASCC NCCN ASCO所采用 止吐藥物分類 通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用 可分為 多巴胺受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇苯二氮卓類大麻類抗膽堿能藥和抗組胺藥5 HT3受體拮抗劑NK 1 P物質(zhì) 受體拮抗劑 化療 腸細胞受損傷 5 HT釋放 肝門靜脈 5 HT3受體 迷走神經(jīng) 5 HT3受體 CTZ 嘔吐中樞 嘔吐 外周 中樞 X X 5 HT3受體拮抗劑的作用位點 5 HT3受體拮抗劑止吐機理 5 HT3受體拮抗劑高選擇的與5 HT3受體相結(jié)合5 TH3受體拮抗劑不與5 HT1 5 HT2 多巴胺D1 D2型受體 毒覃鹼受體及組織胺H1受體均無結(jié)合 5 HT3受體拮抗劑 目前FDA批準上市的產(chǎn)品有4個 昂丹司瓊 格拉司瓊 多拉司瓊 帕洛諾司瓊 第一代5 HT3受體拮抗劑的特點 第一代5 HT3受體拮抗劑的特點 與5 HT3受體親和力相似 半衰期均 9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大 建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率 高劑量順鉑 48 73 中致吐性抗癌藥物 60 85 對遲發(fā)性嘔吐控制不佳 CR率 28 對預(yù)期性惡心 嘔吐控制不佳常見的副作用 頭暈 頭痛 腹部不適 便秘 嗜睡 腹瀉 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高 CR 無嘔吐和沒有明顯的惡心 第二代5 HT3受體拮抗劑 第二代5 HT3受體拮抗劑的特點 5 HT3受體親和力是第一代的30 100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效 對急性惡心 嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5 HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準的適應(yīng)癥 2003 7 25 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐 阿瑞吡坦 Aprepitant 止敏吐 阻滯NK 1受體發(fā)揮作用 止吐機制與其他藥物互補聯(lián)合5HT3 DXM顯著抑制急性 延遲性嘔吐FDA批準3天給藥注意藥物相互作用 抑制CYP3A4 誘導(dǎo)CYP2C9尚無化療藥相互作用數(shù)據(jù)非化療藥 誘導(dǎo)華法令代謝 INR值下降增加DXM的AUCS增加咪達唑侖AUC 臨床止吐治療原則和選擇 對輕 中度致吐藥和分段放療 單藥使用已足夠?qū)Ω叨戎峦路桨?需聯(lián)合使用止吐藥物聯(lián)合用藥時考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時應(yīng)考慮病人的年齡及對此藥物的接受能力止吐藥物應(yīng)在化 放療前合適時間預(yù)防性使用 對單日靜脈化療止吐治療的推薦 抗腫瘤藥物 粘膜完整性破壞 小腸吸收面積減少 腸絨毛受損或剝脫 腸粘膜萎縮 變短 糖類等食物腸內(nèi)發(fā)酵 消化功能障礙 腸內(nèi)滲透壓增加 吸收障礙 細胞間質(zhì)外液體滲透至腸腔 腹瀉 腸痙攣 腸脹氣 化療引起腹瀉的機制 發(fā)生率75 腹瀉 腹瀉的發(fā)生主要和氟尿嘧啶類藥物及伊立替康相關(guān) 隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用 其相關(guān)性腹瀉也引起關(guān)注 如硼替佐米 伊馬替尼 舒尼替尼 吉非替尼等 5 FU導(dǎo)致腹瀉的危險因素包括 聯(lián)合亞葉酸 特別是高劑量亞葉酸 500mg m2 推注氟尿嘧啶叫持續(xù)滴注氟尿嘧啶略為明顯 DPD缺乏 導(dǎo)致的腹瀉往往是致死性 常伴有嚴重的黏膜炎和全血細胞減少 常規(guī)劑量的卡培他濱 腹瀉發(fā)生率在30 40 其中重度腹瀉發(fā)生機率為10 20 伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉 伊立替康應(yīng)用后24小時發(fā)生的腹瀉 主要見于聯(lián)合化療 可發(fā)生在任何劑量水平 3周方案一般在應(yīng)用后6 14天 2周方案中位時間為5天 主要和其代謝產(chǎn)物SN 38滅活減少相關(guān) 腹瀉的發(fā)生不可預(yù)測 無累積性 無法預(yù)防國內(nèi)的文獻報告 2周方案3 4度腹瀉發(fā)生率為2 4 7 6 可能和UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān) 在高加索人群該基因28位點雜合子頻率高 而東亞人群野生基因型TA6 6分布頻率較高 可能是造成東亞人群腹瀉發(fā)生率較低的原因 一般腹瀉的處理原則 每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時應(yīng)立即停止化療并需要及時對癥治療 輕者停止化療或應(yīng)用止瀉藥即可停止 腹瀉次數(shù)較多或年老體弱患者需要補充足夠的能量 持水及電解質(zhì)平衡 尤其要防止低鉀的發(fā)生 大便培養(yǎng)陽性者應(yīng)予抗感染治療 主要是針對大腸桿菌感染對于由5 Fu CPT 11 HCPT 導(dǎo)致的腹瀉可能會引起嚴重的并發(fā)癥 應(yīng)積極治療 其它化療藥物引起的腹瀉大多會自行緩解 伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉處理原則 大劑量洛哌丁胺治療 首次劑量4mg 以后每2小時一次 一次2mg 維持12小時 最多48小時 夜間每4小時服4mg 重癥患者聯(lián)合生長抑素治療 奧曲肽100 150ugS C q8h或持續(xù)靜脈滴注 25 50ug 小時 劑量可以遞增至500ugq8h 直至腹瀉完全控制 接受化療后口腔炎的發(fā)生率約為40 早期表現(xiàn)為輕度紅斑和水腫 嚴重的口腔炎可引起潰瘍 感染和出血 并且由于疼痛而影響進食 多在化療后5 14天出現(xiàn) 持續(xù)7 10天可愈合 以抗代謝與抗生素類藥物多見 首先見于頰黏膜和口唇交接處 對酸性刺激敏感為早期線索 易繼發(fā)真菌感染 向患者介紹有關(guān)口腔衛(wèi)生及護理的常識 每天觀察患者口腔內(nèi)感覺及味覺有無變化 保持口腔衛(wèi)生 用軟牙刷刷牙 選用非刺激性潔牙劑 進食后30分鐘用復(fù)方硼酸溶液 3 碳酸氫鈉或3 雙氧水含漱 忌煙酒 避免食用過熱 過涼 辛辣 粗糙的刺激性食物 預(yù)防措施 化療后口腔炎 口腔黏膜炎的防治 口腔炎護理措施 用0 2 的洗必泰或地塞米松10mg 慶大霉素16萬U的生理鹽水進食前含漱 每次10 15ml 在口內(nèi)保留0 5 1分鐘 每天2 3次 可減輕吞咽或咀嚼時的疼痛 降低感染發(fā)生的機會 有利于粘膜上皮的修復(fù) 若疑有霉菌感染則應(yīng)予5 碳酸氫鈉或制霉菌素漱口 若疑有厭氧菌感染可用3 雙氧水含漱 進食對口腔粘膜刺激性低 胃腸道易于消化吸收并富含維生素 高蛋白的流質(zhì)飲食 以促進促進粘膜組織增生 加速潰瘍愈合 口腔潰瘍出血嚴重者可用G CSF或GM CSF口含及錫類散等外敷治療 臨床最常見引起便秘的藥物是長春堿類和止吐藥物尤其是5 HT3受體拮抗劑 其他因素包括 腫瘤腸道內(nèi) 外梗阻 飲食因素 長期臥床等 多食富含纖維性食物 有助于軟化糞便 進行適當?shù)倪\動 有助于胃腸道蠕動 適當補充液體 防止嘔吐和腹瀉所導(dǎo)致的脫水 對于有便秘史的患者應(yīng)用長春堿類化療藥或 和合并應(yīng)用5 HT3受體拮抗劑 可預(yù)防性應(yīng)用糞便軟化劑或緩瀉劑 如酚酞 番瀉葉 開塞露等 便秘的原因 防治便秘的措施 便秘原因及其處理 血液學(xué)毒性 中性粒細胞減少血小板減少貧血 概述 由于各種血細胞的半壽期不同 最初常表現(xiàn)為白細胞特別是粒細胞的減少 其次是血小板減少 嚴重時血紅蛋白也降低 不同藥物對骨髓抑制出現(xiàn)的快慢 持續(xù)時間以及骨髓各系的抑制程度并不相同 如某些藥物主要引起血小板減少 如亞硝脲類 白消安 吉西他濱和卡鉑等僅有少數(shù)藥物沒有或輕微的骨髓抑制 包括皮質(zhì)激素 BLM L ASP和VCR IFN和TAM可引起輕度的白細胞減少 靶向藥物如伊馬替尼 舒尼替尼 索拉非尼 硼替佐米等可導(dǎo)致骨髓抑制 主要為輕 中度 個別患者可發(fā)生重度骨髓抑制 如舒尼替尼3 4度白細胞減少發(fā)生率為12 索拉非尼為5 既往有肝病 脾亢或過去曾行放化療患者更易引起骨髓抑制 核素內(nèi)照射亦如此 化療藥物引起的骨髓抑制多于停藥后2 3周恢復(fù) 但是TSPA 亞硝脲類 MMC Melphan則有蓄積性骨髓抑制作用 恢復(fù)需6周以上 中性粒細胞減少的處理原則 密切觀察白細胞減少的動態(tài)變化 定期檢測血像必要時給予粒細胞集落刺激因子 G CSF 提升白細胞治療減少化療藥物劑量或者停藥注意預(yù)防感染措施 必要時給予抗生素發(fā)熱性中性粒細胞減少 Febrileneutropenia FN 的處理 1 進入隔離病房或?qū)恿鞑》? 進行血常規(guī) 胸片 血培養(yǎng)以及相關(guān)體液 分泌物培養(yǎng) 并進行藥敏實驗3 應(yīng)用G CSF 5ug kg 提升中性粒細胞治療4 采用廣譜抗生素治療 待藥敏報告選擇敏感抗生素 注意機會性感染的發(fā)生5 在后續(xù)療程減低化療藥物劑量或預(yù)防性應(yīng)用G CSF治療 ASCO推薦G CSF及GM CSF應(yīng)用指南 G CSF應(yīng)用的劑量和時間 血小板減少處理原則 化療后密切監(jiān)測血常規(guī) 注意血小板計數(shù)注意出血傾向 避免使用有抗凝作用的藥物防止出血的發(fā)生 避免用力擤鼻 謹慎刷牙 用電動剃須刀剃須 盡可能減少創(chuàng)傷性操作 注射針孔用力久壓 女性患者注意經(jīng)期出血 必要時應(yīng)用藥物推遲經(jīng)期輸注單采血小板應(yīng)用止血藥物給予IL 11 TPO等生物因子提升血小板治療 貧血 腫瘤患者貧血的原因 機體的因素 腫瘤導(dǎo)致出血 免疫介導(dǎo)的溶血 腎功能不全 食欲不振或進食減少引起的營養(yǎng)不良 慢性疾病引起的貧血腫瘤的因素 腫瘤細胞通過直接浸潤骨髓抑制造血細胞功能 或分泌細胞因子導(dǎo)致鐵代謝障礙致RBC合成減少化療藥物導(dǎo)致骨髓抑制或者免疫介導(dǎo)的溶血型貧血 紅細胞成分輸血 輸血指證 無癥狀的患者 血流動力學(xué)穩(wěn)定無急性冠脈綜合征 輸注紅細胞維持HB水平在7 9g dL有癥狀的患者 1 急性出血伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定或者氧傳遞不足的依據(jù) 輸注紅細胞以糾正血流動力學(xué)不穩(wěn)定及改善氧傳遞 2 有癥狀 心動過速 呼吸困難以及體位性低血壓等 的貧血 HB 10g dL 輸注紅細胞維持HB水平在8 10g dL水平 3 急性冠脈綜合征或AMI的患者貧血 輸注紅細胞維持HB水平在 10g dL水平 紅細胞刺激因子 Erythropoiesisstimulatingagents ESA 使用的適應(yīng)證對于有治愈可能的因為應(yīng)用化療導(dǎo)致骨髓抑制引起的貧血 不推薦應(yīng)用ESA 例如早期乳腺癌 早期NSCLC HL NHL或睪丸腫瘤等 除SCLC患者以外 ESA可用于晚期姑息性腫瘤患者貧血的治療 但是僅限于在治療期間應(yīng)用 治療結(jié)束后不應(yīng)再應(yīng)用EPO EpoetinAlpha 的劑量和用藥方案 ESA應(yīng)用的風(fēng)險 縮短無進展生存時間以及總生存期增加紅細胞壓積 促進血液凝聚 使得發(fā)生血栓栓塞事件增加引起高血壓和癲癇發(fā)作誘導(dǎo)產(chǎn)生ESA中和抗體 可能誘發(fā)純紅再障 PRCA 鐵劑補充 在應(yīng)用ESA的同時 如果患者存在鐵缺乏 可以補充鐵劑功能鐵缺乏 血清鐵蛋白 800ng ml及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 20 在應(yīng)用ESA的同時可以靜脈補充鐵劑 皮膚及其附屬器 光敏感性色素過度沉著回憶反應(yīng)角化過度癥皮疹手足綜合征或手足皮膚反應(yīng)脫發(fā) 光敏及色素過度沉著 ActD MTX FU BLM及ADM等可引起皮膚對陽光的敏感性增高 稍微暴露后即出現(xiàn)急性曬傷和皮膚不同尋常地變黑 許多藥物可以引起皮膚顏色變深 部分也是由于光敏引起 如ActD BUS MTX CTX 6 MP FU BLM ADM及XELODA等角化過度癥 BLM對皮膚有獨特的毒性 易引起皮膚特別是手掌 足底 手指或腳趾等處皮膚的色素沉著和高度角化 嚴重時可伴有指 趾 甲和甲床變化 出現(xiàn)手指 足趾甲床的潰瘍 壞死和脫甲 回憶反應(yīng) 在曾經(jīng)接受放射治療并發(fā)生放射性皮炎的患者 在用ActD以后原照射過的部位可再現(xiàn)類似放射性皮炎的改變 稱為 回憶反應(yīng) 除ActD以外 ADM及FU也可以在化療時或化療后再曾照射過的部位發(fā)生嚴重的局部反應(yīng) 包括急性紅斑及色素沉著 皮疹 細胞毒性藥物?？砂l(fā)生皮疹 一旦出現(xiàn)皮疹應(yīng)果斷停藥 停藥后大多數(shù)反應(yīng)均能消失 以BLM CB1349 HU CCNU ActD CTX和FU HCFU等常見 吉西他濱引起皮疹也較常見 可以不考慮停藥 培美曲塞也可引起皮疹 采用DXM預(yù)處理的目的即為減少皮疹的發(fā)生 隨著靶向治療的廣泛應(yīng)用 TKI及抗體引起的皮疹越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注 抗EGFR單抗以及EGFR TKI引起皮疹的機會較其他靶向治療似為高 伊馬替尼 硼替佐咪等亦可引起皮疹 西妥昔單抗誘導(dǎo)的皮疹 西妥昔單抗誘導(dǎo)的皮疹嚴重程度和總生存相關(guān)LenzHetal JCO2006 24 4914 4921 手足綜合征 手足皮膚反應(yīng) 腫瘤治療藥物影響手足皮膚的上皮細胞所致 是指一系列癥狀和體征的組合 它的發(fā)生與藥物的累積劑量和血漿峰濃度相關(guān) 細胞毒性藥物主要見于卡培他濱 脂質(zhì)體阿霉素 BLM Ara C及多西他賽 靶向藥物以舒尼替尼及索拉非尼多見 出現(xiàn)時間 卡培他濱4 6周及以上脂質(zhì)體阿霉素6周以上索拉非尼2周或更長時間達到最嚴重重度后逐漸減輕 在6 7周后有明顯減輕或者消失 卡培他濱HFS分級 1度 手和 或足的麻木 感覺遲鈍 感覺異常 麻刺感 無痛性腫脹或紅斑和 或不影響正常活動的不適 2度 手和 或足的疼痛性紅斑和腫脹和 或影響患者日常生活的不適 3度 手和 或足濕性脫屑 潰瘍 水皰或嚴重的疼痛和 或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適 處理 合并應(yīng)用塞來昔布有可能降低卡培他濱相關(guān)HFS的發(fā)生率以及嚴重程度 維生素B6的預(yù)防作用不肯定根據(jù)HFS的嚴重程度進行劑量調(diào)整 包括藥物中斷 藥物減量或者完全終止治療 一旦減量 以后不能再增加劑量對于腎功能不全的患者 注意卡培他濱劑量調(diào)整 GFR 50ml min 卡培他濱劑量減半 GFR 30ml min 終止卡培他濱治療 脫發(fā) 幾乎所有抗腫瘤藥物都能抑制頭發(fā)生長 但是引起嚴重脫發(fā)的藥物并不多見 如CTX ActD ADM Taxanes VP 16 CPT 11等 對部分患者可能是一種精神上和身體上的負擔脫發(fā)一般發(fā)生于首劑化療后2 3周 在停止化療后6 8周再逐漸長出 頭發(fā)的量和分布恢復(fù)正常往往要化療完全停止以后應(yīng)用特制的冰帽可能有一定的預(yù)防脫發(fā)作用 其他的預(yù)防脫發(fā)的措施在研究之中 例如米諾地爾 免疫調(diào)節(jié)劑如AS101等 頭皮止血帶 高壓脈沖電場 這些措施主要從三方面著手 降低頭發(fā)長出頭皮的速度 藥物保護毛球以及局部滅活化療藥物 心血管系統(tǒng) 高血壓心臟毒性QT間期延長 高血壓 由于藥物本身的藥理 毒理作用以及用藥方法不當引起的高血壓 稱為醫(yī)源性高血壓 屬于繼發(fā)性高血壓的一種 抗腫瘤藥物導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓主要見于具有抗血管生成作用的靶向藥物 傳統(tǒng)的藥物主要見于糖皮質(zhì)激素 鉑類藥物和紫杉類藥物等 可以引起繼發(fā)性高血壓的靶向藥物包括 貝伐珠單抗 索拉非尼 舒尼替尼 Cediranib等 貝伐珠單抗 Avf2107g 22 3度以上11 0 索拉非尼 Targettrial 43 3度以上31 舒尼替尼 anygrade 50 左右 靶向藥物相關(guān)高血壓處理 開始靶向治療后 定期監(jiān)測血壓出現(xiàn)輕度血壓升高 即可開始抗高血壓治療 一般可先采用鈣離子拮抗劑治療 如果一種藥物治療無效 可以聯(lián)合另外一種抗高血壓藥物 例如利尿劑 受體阻斷劑以及血管緊張素受體阻斷劑等在靶向藥物治療期間 宜聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓治療如果血壓持續(xù)升高 聯(lián)合多種抗高血壓藥物控制不佳 可以考慮靶向藥物暫時中斷 待血壓恢復(fù)正常后減量服用大部分抗血管生成藥物相關(guān)高血壓 經(jīng)過抗高血壓治療后都能控制在滿意的范圍之內(nèi) 心臟毒性 在臨床應(yīng)用的細胞毒性藥物中 以蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性最為重視 其中以ADM最重要 可引起與劑量相關(guān)的心肌病發(fā)生 其毒性且不可逆轉(zhuǎn) 常用蒽環(huán)類抗生素的毒性劑量范圍 ADM心臟毒性的機理 抑制Na K ATP酶活性及鉀離子的運輸抑制核酸代謝自由基的作用抗心臟自身免疫反應(yīng)抑制細胞呼吸鈣離子超負荷螯合二價陽離子氨基糖可能引起心臟毒性光鏡下表現(xiàn)為心肌細胞廣泛退行性變及間質(zhì)水腫 蒽環(huán)類心臟毒性預(yù)防及處理措施 預(yù)防最佳預(yù)防方法就是減少總累積劑量 其他預(yù)防措施如改變用藥方法 如持續(xù)灌注替代快速注射 使用蒽環(huán)類似物 如伊達比星 表柔比星 米托蒽醌 或使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物也可降低心臟毒性 也可在使用蒽環(huán)類藥物時應(yīng)用心臟保護劑 如右雷佐生 目前尚沒有針對癌癥患者HF治療的具體指導(dǎo)原則 通常是按照ACC AHA和美國心衰學(xué)會 HFSA 的指南蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的CMP可使用ACEI ACEI可使患者獲益 但并不能降低所有患者心功能不全進展的風(fēng)險 受體阻滯劑治療蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致CMP的療效 其中卡維地洛因抗氧化作用而更具優(yōu)勢 在近期一項研究中 使用卡維地洛可保護蒽環(huán)類治療者的心臟收縮和舒張功能 其他細胞毒性藥物導(dǎo)致的心臟毒性 VCR VLB可引起心肌梗死大劑量CTX可引起急性出血性心包炎紫杉醇可以導(dǎo)致心律失常及傳導(dǎo)障礙FU類藥物可以導(dǎo)致心前區(qū)疼痛 ST T改變 心律失常 心肌梗死 心功能不全甚至猝死DDP對心臟的影響可有房顫 心絞痛及ST T改變 靶向藥物相關(guān)的心臟毒性 肺毒性 呼吸窘迫綜合征肺纖維化間質(zhì)性肺炎 抗腫瘤藥物相關(guān)的肺毒性 BLM肺毒性的特點 約3 12 的病例有X線或生理功能改變 1 2 可發(fā)生致死性肺損害 病理改變與其他藥物所致肺間質(zhì)改變相似 包括 纖維性滲出 透明膜形成及肺泡纖維化BLM總劑量與肺癥狀發(fā)作及肺功能改變呈正相關(guān)肌注給藥肺毒性可能較靜脈給藥為小高齡 70歲 慢性肺疾患 肺功能不良 曾經(jīng)肺或縱隔放療均需慎用或不用 用藥中宜每3個月作肺功能及胸部X線檢查 肺水腫及成人呼吸窘迫綜合癥侯群為特征 主要癥狀是胸悶 呼吸困難 干咳 疲倦等 通常在停藥數(shù)周至數(shù)月后出現(xiàn) 由藥物過敏誘發(fā)者可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生 胸部X線往往遲于表現(xiàn) 為彌漫性或肺底部網(wǎng)狀滲出影 肺功能試驗最常見一氧化碳彌散能力下降 并伴有限制性通氣功能障礙 低氧血癥 肺組織活檢是證實肺毒性的直接證據(jù) 其特點是 彌散性細胞損害 透明膜形成 間質(zhì)性肺炎和血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞纖維化 化療藥物肺毒性的防治措施 用藥前對患者身體狀況進行全面評估 高齡 肺功能不良慢性支氣管炎患者應(yīng)禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物 嚴格掌握藥物應(yīng)用量 BLM累積量不宜超過300mg BCNU CCNU不宜超過1200mg m2和1100mg m2 BUS的閾值為500mg BLM BUS MMC等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時應(yīng)用 一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥 應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素 逐漸減量并維持足夠長時間 配合有效抗生素預(yù)防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療 肝臟毒性 肝細胞功能不全和化學(xué)性肝炎靜脈閉塞性肝病 Veno occlusivedisease VOD 慢性肝纖維化 抗腫瘤藥物相關(guān)的肝毒性 化療藥物肝損傷的防治措施 藥物性肝功能損害主要表現(xiàn)為血清酶學(xué)改變 如ALT AKP GT等顯著升高 而臨床癥狀不甚明顯 短期內(nèi)出現(xiàn)的肝功能損害多為一過性 停藥后可自行恢復(fù) 防治肝功能損害措施有 了解患者以往用藥史 飲酒史以及有無肝功能不全情況 化療前 后定時檢查肝功能并與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌 病毒性肝炎等鑒別 化療時注意飲食調(diào)節(jié) 多進清淡并富含維生素 礦物質(zhì)及高蛋白的飲食 避免高糖 高脂肪飲食以加重肝臟負擔 保肝藥物的應(yīng)用 聯(lián)苯雙酯有助于降低轉(zhuǎn)氨酶 但應(yīng)緩慢減量以防 反跳 類固醇激素對改善癥狀 防止肝纖維化有一定幫助 其他可選用維生素B 大劑量維生素C等 泌尿系統(tǒng)毒性 出血性膀胱炎腎毒性 抗腫瘤藥物相關(guān)的腎毒性 DDP所致腎毒性特點 在抗腫瘤藥物中 DDP腎毒性最為突出用藥后可出現(xiàn)BUN及Cr 肌酐清除率 一般發(fā)生于7 12天 可于1月左右恢復(fù) 少數(shù)需數(shù)月 個別出現(xiàn)不可逆性腎衰病理學(xué)上主要表現(xiàn)為腎小管細胞局灶性到彌漫性變性 壞死預(yù)防和處理措施 避免和有腎毒性藥物同時應(yīng)用 如氨基糖甙類抗生素充分的水化 維持足夠的小便量水化應(yīng)維持2 3天 以盡量促進DDP的排出應(yīng)用氨磷汀可減輕DDP腎毒性的發(fā)生對于肌酐清除率 60ml min的患者 不應(yīng)給予DDP治療 可以換用其他鉑類 如卡鉑和奧沙利鉑 HD MTX的腎毒性 HD MTX對腎臟有直接毒性 損害腎小球濾過和腎小管排泄HD MTX療法在早期研究階段曾出現(xiàn)過藥物有關(guān)的死亡水化 堿化 CF解救是減輕HD MTX不良反應(yīng)的必備措施 監(jiān)測血藥濃度有助于CF解救的調(diào)整 烷化劑的腎毒性 大劑量CTX及IFO由于其代謝產(chǎn)物丙烯醛可發(fā)生出血性膀胱炎 采用巰乙磺酸鈉 Mesna 可預(yù)防其發(fā)生CTX無任何腎毒性 IFO可引起多種腎功能異常 IFO所致腎損害發(fā)生率約為5 30 臨床應(yīng)用危險因素可能包括 兒童患者 劑量 一側(cè)腎切除 腎放療和DDP治療史臨床表現(xiàn)為腎小管功能異常和血清肌酐升高 可在IFO停用很少時間后出現(xiàn)CCNU及Me CCNU可引起腎小球硬化 腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化而導(dǎo)致腎衰 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 長春花生物堿的神經(jīng)毒性 VCR可引起神經(jīng)變性病變 急性疼痛和自主神經(jīng)病變 最早表現(xiàn)為腱反射抑制 每周用VCR者50 有之神經(jīng)毒性和每次給藥劑量水平有關(guān) 也和累積性劑量有關(guān)50 的患者出現(xiàn)腹痛和便秘 罕見麻痹性腸梗阻 其他還包括關(guān)節(jié)痛或下頜骨痛 還可引起抗利尿激素大量分泌綜合征對于老年患者常需減量應(yīng)用VDS VLB和NVB此三種藥物神經(jīng)毒性少見 可能與其脂溶性