GMP對生物制品生產(chǎn)系統(tǒng)的要求[1].doc

GMP對生物制品生產(chǎn)系統(tǒng)的要求 生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。 生物制品的原材料具有生物活性，其組成成分十分復(fù)雜，因此必須對起始材料進行嚴(yán)格的質(zhì)量控制；生物制品的生產(chǎn)涉及到生物學(xué)過程和生物材料的加工處理，這些生物學(xué)過程有其固有易變性。生物制品系在生產(chǎn)全過程中采用無菌控制，而又不能在最終容器中滅菌的生物活性制劑，有些制品的某些生產(chǎn)環(huán)節(jié)還有特定要求；生物制品的質(zhì)量控制多采用生物學(xué)技術(shù)和生物分析技術(shù)，其檢測結(jié)果的變異性遠遠大于物理、化學(xué)的測定，制品的某些質(zhì)量問題在成品檢定中不能反映，需要對生產(chǎn)的過程加以限定。對生物活性的效價或效力檢定須采用同質(zhì)性的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的比較試驗，才能取得檢測結(jié)果。 目前，我國人用生物制品管理包括細菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒類疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、細胞因子、體內(nèi)和休外免疫診斷制品，毒素、抗原、重組DNA產(chǎn)品、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、抗原-抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)制劑等生物活性制劑。 1. 從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護培訓(xùn)。 2. 生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（細菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。 3. 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （1）100級：灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等； （2）10,000級：灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等； 體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原-抗體分裝； （3）100,000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的清洗等； 口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）； 酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑； 深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。 4. 各類制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要求。 5. 生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進行。 6. 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備要專用。 7. 芽胞菌操作直至滅活過程完成之前必須使用專用設(shè)備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。 8. 如設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時應(yīng)集中生產(chǎn)。在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在規(guī)定時間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。 9. 生物制品的生產(chǎn)注意應(yīng)廠房與設(shè)施對原材料、中間體和成品的潛在污染。 10. 聚合酶反應(yīng)試劑（PCR）的生產(chǎn)和檢定必須在各自獨立的建筑物進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。 11. 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，必須有符合相應(yīng)規(guī)定的防護措施和設(shè)施。 12. 生產(chǎn)有種子批和細胞庫，應(yīng)在規(guī)定儲存條件下，專庫存放，并只允許指定的人員進入。 13. 以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品必須使用專用設(shè)備，并與其它生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。 14. 使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)的制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA產(chǎn)品。 15. 各種滅活疫苗（包括重組DNA產(chǎn)品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應(yīng)定期驗證。 16. 操作有致病作用的微生物應(yīng)在專門的區(qū)域中進行，并保持相對負(fù)壓。 17. 有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)應(yīng)有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危險度為二類以上病原體的空氣應(yīng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)定期檢查。 18. 使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產(chǎn)時，對其排出污物應(yīng)有有效的消毒設(shè)施。 19. 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。 20. 用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室必須與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。動物飼養(yǎng)管理要求，應(yīng)符合實驗動物管理規(guī)定。 21. 生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用，或者在80c以上保溫65c以上保溫循環(huán)或4c以下存放. 22. 管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器應(yīng)便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）應(yīng)用蒸汽滅菌。 23. 生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備均要與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。 24. 生物制品生產(chǎn)用的主要原輔物（包括血液制品的原料血漿）必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并由質(zhì)量保證部門檢驗合格簽證發(fā)放。 25. 生物制品生產(chǎn)用物料須向合法和有質(zhì)量保證的供方采購，應(yīng)對供應(yīng)商進行評估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 26. 動物源性的原材料使用時要詳細記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物的健康情況。用于疫苗生產(chǎn)的動物應(yīng)是清潔級以上的動物。 27. 需建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。 28. 生產(chǎn)用細胞需建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統(tǒng)，細胞庫系統(tǒng)應(yīng)包括：細胞原始來源（核型分析，致性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。 29. 生產(chǎn)、維修、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，應(yīng)接種相應(yīng)疫苗并定期進行體檢。 30. 患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對制品質(zhì)量產(chǎn)生潛在的不得影響的人員，均不得進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或進行質(zhì)量檢驗。 31. 生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域，應(yīng)選擇使用一種以上的消毒方式，定期輪換使用，并進行檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。 32. 在含有霍亂、鼠疫菌、HIV、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后，對可疑的污染物品應(yīng)在原位消毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區(qū)。 33. 在生產(chǎn)日內(nèi)，沒有經(jīng)過明確規(guī)定的去污措施，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。與生產(chǎn)過程無關(guān)的人員不應(yīng)進入生產(chǎn)控制區(qū)，必須進入時，要穿著無菌防護服。 34. 從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)與動物飼養(yǎng)人員分開。 35. 生物制品應(yīng)嚴(yán)格按照中國生物制品規(guī)程或國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的工藝方法生產(chǎn)。 36. 對生物制品原材料、原液、半成品及成品應(yīng)嚴(yán)格按照中國生物制品規(guī)程或國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢定。 37. 生物制品生產(chǎn)應(yīng)按照（中國生物制品規(guī)程中的生物制品的分批規(guī)程分批和編寫批號。 38. 生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)由國家藥品檢驗機構(gòu)統(tǒng)一制備、標(biāo)化和分發(fā)。生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)品制備其工作品標(biāo)準(zhǔn)。39. 生物制品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證部門應(yīng)獨立于生產(chǎn)管理部門，直屬企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)。必須能夠承擔(dān)物料、設(shè)備、質(zhì)量檢驗、銷售及不良反應(yīng)的監(jiān)督與管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量檢驗結(jié)果均符合要求的制品主可出廠。GMP檢查評定標(biāo)準(zhǔn)中涉及生物制品的特殊條款0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有相應(yīng)的專業(yè)知識（細菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并具有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。0702 從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護培訓(xùn)。*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等加工或灌裝是否同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行。 *2202 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等貯存是否嚴(yán)格分開。*2203 不同種類的活疫苗的處理、灌裝是否彼此分開。*2204 強毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。 *2205 芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過程完成之前是否使用專用設(shè)備。*2206 各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施是否符合特殊要求。*2207 生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備是否專用，是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進行。*2208 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，卡介苗生產(chǎn)設(shè)備要專用。*2209 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品是否在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。2210 設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時是否集中生產(chǎn)，某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在規(guī)定時間內(nèi)是否只生產(chǎn)一種制品。*2211 生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是否對原材料、中間體和成品存在潛在污染。*2212 聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR）的生產(chǎn)和檢定是否在各自獨立的建筑物中進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。*2213 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，是否有符合相應(yīng)規(guī)定的防護措施和設(shè)施。*2214 生產(chǎn)用種子批和細胞庫，是否在規(guī)定儲存條件下專庫存放，是否只允許指定的人員進入。*2215 以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設(shè)備，是否與其它生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。*2216 使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)（如單克隆抗體和重組DNA制品）。*2217各種滅活疫苗（包括重組DNA產(chǎn)品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗證。*2218 操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內(nèi)進行，是否保持相對負(fù)壓。*2219 有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。*2220 來自危險度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產(chǎn)時，對其排出污物是否有有效的消毒設(shè)施。2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。*3002 用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。*3003 生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實驗動物管理規(guī)定。3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。3604 生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開,并有明顯標(biāo)志。*4402 菌毒種是否按規(guī)定驗收、儲存、保管、使用、銷毀。4403 生物制品用動物源性的原材料使用時要詳細記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物的健康情況。4404 用于疫苗生產(chǎn)的動物是否是清潔級以上的動物。4405 是否建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。4406 種子批系統(tǒng)是否有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。4407 生產(chǎn)用細胞是否建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統(tǒng)。4408 細胞庫系統(tǒng)是否包括：細胞原始來源（核型分析、致瘤性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。5002 在含有霍亂、鼠疫苗、免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后，對可疑的污染物品是否在原位消毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區(qū)。5303 在生物制品生產(chǎn)日內(nèi)，沒有經(jīng)過明確規(guī)定的去污染措施，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。5304 與生產(chǎn)過程無關(guān)的人員是否進入疫苗類生產(chǎn)控制區(qū)，進入時是否穿著無菌防護服。5305 從事生物制品生產(chǎn)操作的人員是否與動物飼養(yǎng)人員分開。5601 藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。5602 生物制品生產(chǎn)及維修、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，是否接種相應(yīng)疫苗并定期進行體檢。