丙肝抗病毒DAA介紹

丙肝抗病毒DAA介紹 中國丙肝病毒基因分型：GT1b（56.8%），GT2(24.1%)，GT3（9.1%），GT6（6.3%），未見4型和5型，海南省以GT6a和GT3為主。1b和2a基因型在我國較為常見。DAA一、 奧比帕利（商品名：維健樂） 奧比帕利是艾伯維公司研發(fā)的，是奧比他韋（Ombitasir）、帕利瑞韋（Paritaprevir）、利托那韋3種藥物組成的抗丙肝病毒復(fù)方制劑，治療基因1型。奧比他韋是一種NS5A抑制劑，通過抑制NS5A聚合酶抑制丙肝病毒組裝和釋放，其作用機制與達(dá)拉他韋相似。帕利瑞韋屬于第二代蛋白酶抑制劑，通過抑制NS3/4A蛋白酶活性，起到抑制丙肝病毒多聚蛋白處理和加工的作用，其作用機制與西美普韋（Simeprevir）相似。利托那韋（Ritonavir）沒有抗丙肝病毒作用，它是一種肝臟藥物代謝酶（CYP3A）的抑制劑，在處方中的作用是延緩帕利瑞韋在肝臟中的代謝，增加藥物的血漿濃度和谷濃度。奧比帕利的藥物組成：奧比他韋12.5mg，帕利瑞韋75mg，利托那韋50mg。 二、達(dá)塞布韋（Dasabuvir）商品名：易奇瑞達(dá)塞布韋是艾伯維公司研發(fā)的，屬于非核苷類聚合酶抑制劑，通過抑制丙肝病毒NS5B聚合酶的作用來抑制丙肝病毒RNA的復(fù)制，治療基因1型。奧比帕利和達(dá)塞布韋兩藥聯(lián)合，三面出擊，從3個不同的途徑抑制丙肝病毒的復(fù)制，再加上利托那韋的增效作用，對基因1型丙肝病毒感染有較強的抑制作用。因此被國外專家稱為基因1型丙肝的“3D”治療。維克派克套裝由奧比帕利和達(dá)塞布韋組成，是妊娠期間安全性程度B級藥物，建議在治療期間采用有效的避孕措施，但不要使用含有炔雌醇的藥物避孕，雌激素類藥物可能增加ALT升高的危險，有潛在的肝毒性，因此不建議失代償期肝硬化患者（Child-Pugh分級的B級和C級）使用。奧比帕利和達(dá)塞布韋中的藥物大都要經(jīng)過肝臟代謝，不經(jīng)過腎臟代謝，有腎損害的患者無需調(diào)整藥物劑量。奧比帕利和達(dá)塞布韋服藥時間有講究：兩藥需要與食物同服，因為食物可增加這些藥物的生物利用度及血藥濃度，但對食物的種類、熱卡和脂肪含量無特殊要求。奧比帕利每次2片，每日1次，與早餐同服。達(dá)塞布韋每次250mg(1片)，每日2次，早餐和晚餐時各服1次。整片吞服藥物，不應(yīng)咀嚼、掰碎或溶解藥片后服用。 如果一餐漏服了藥物，可以按照下面的處理：奧比帕利：如果某次漏服，可在漏服劑量排定時間的12小時之內(nèi)服用該處方劑量。如果從奧比帕利常規(guī)服藥時間起已超過12小時，則不應(yīng)補充漏服的劑量，患者應(yīng)按排定的給藥時間服用下一劑量。達(dá)塞布韋：如果某次漏服，可在漏服劑量排定時間的6小時之內(nèi)服用該處方劑量。如果從奧比帕利常規(guī)服藥時間起已超過6小時，則不應(yīng)補充漏服的劑量，患者應(yīng)按排定的給藥時間服用下一劑量。例如：一次早餐漏服，午餐時可以將早餐漏服的藥物補上，晚餐稍延后一些時間吃，同時服用晚餐時需要服用的藥物即可。但絕對不能在晚餐時一下子把一天的藥都吃進(jìn)去。三、 達(dá)拉他韋（Daclatasvir,商品名：百立澤）和阿舒瑞韋（Asunaprevir，商品名：速維普）兩藥是百時美施貴寶公司研發(fā)的，兩者聯(lián)用抗病毒治療基因Ib型丙肝患者。達(dá)拉他韋是一種NS5A抑制劑，屬于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制劑。推薦劑量：60mg，每日1次口服，空腹或進(jìn)食對藥物的吸收利用無明顯影響，餐前或餐后服用度可以。少數(shù)藥物與達(dá)拉他韋有相互作用，如抗癲癇藥（如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平）抗結(jié)核藥（如利福布丁、利福平、利福噴丁）、地塞米松和中草藥貫眾、連翹，美沙酮和丁丙諾啡與達(dá)拉他韋無明顯相互作用。阿舒瑞韋是第二代NS3/4A蛋白酶抑制劑，對丙肝病毒基因1、4、5、6型有效，2、3型抑制較弱，阿舒瑞韋推薦劑量：每次100mg，每日2次，飲食對阿舒瑞韋的影響很小，因此沒有必須與食物同服的要求，餐前或餐后服藥均可。一餐漏服了藥物，可以按照下面的處理：達(dá)拉他韋：如果漏服一次，應(yīng)該指導(dǎo)患者，在計劃給藥時間的20小時之內(nèi)，應(yīng)盡快補服；如果超過20小時，則不再補服，按計劃時間繼續(xù)下一次服藥。阿舒瑞韋：對于漏服一次阿舒瑞韋，應(yīng)該指導(dǎo)患者，在計劃給藥時間的8小時之內(nèi)，應(yīng)盡快補服；如果超過8小時，則不再補服，按計劃時間繼續(xù)下一次服藥。四、 達(dá)諾瑞韋（商品名：戈諾衛(wèi)）戈諾衛(wèi)是中國公司歌禮開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代NS3/4A蛋白酶抑制劑，期臨床試驗結(jié)果顯示，經(jīng)過12周的治療，在基因1型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）達(dá)97%，在基因1型肝硬化患者中治愈率（SVR12）達(dá)100%。體外研究顯示，戈諾衛(wèi)對基因1-6型的NS3/4A蛋白酶表現(xiàn)出強效活性。歌禮的另一個丙肝1類新藥拉維達(dá)韋（新一代全NS5A抑制劑）也已完成/期臨床研究，臨床研究表明，拉維達(dá)韋聯(lián)合戈諾衛(wèi)組成的首個中國原研全口服無干擾素方案，在基因1型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）達(dá)99%，且針對基線發(fā)生NS5A耐藥突變的患者，100%實現(xiàn)SVR12。五、 艾爾巴韋（Elbasvir）格拉瑞韋(Grazoprevir)（Zepatier，商品名：擇必達(dá)） 擇必達(dá)是默沙東公司研發(fā)的，治療丙肝基因1、4型。艾爾巴韋是NS5A抑制劑，格拉瑞韋是NS3/4A蛋白酶抑制劑。由于藥物相互作用（DDI）少，可用于多樣化的丙肝患者如：代償期肝硬化、合并HIV感染、接受阿片替代治療、晚期慢性腎病或需要透析、接受質(zhì)子泵抑制劑治療、伴遺傳性血液病的患者。大約1%的患者在治療期間出現(xiàn)ALT升高（正常值上限5倍），一般發(fā)生在治療的8-10周，治療結(jié)束后即可恢復(fù)。因此不建議失代償期肝硬化患者（Child-Pugh分級的B級和C級）使用。食物對擇必達(dá)的吸收和利用無明顯影響，空腹或餐后服用不受限制，不需要隨餐服用。推薦劑量每日1片。擇必達(dá)與阿扎那韋、達(dá)蘆那韋、洛匹那韋、沙奎那韋、替拉那韋、替諾福韋、環(huán)孢素、他克莫司、卡馬西平、苯妥英鈉、酮康唑、利福平及一些他汀類降脂藥物有相互作用。六、 索菲布韋又名索磷布韋（Sofosbuvir，商品名：索華迪Sovaldi） 索菲布韋是第1個核苷類NS5B聚合酶抑制劑，有吉利德公司研發(fā)。稱為“泛基因型”抗丙肝病毒藥，與蛋白酶抑制劑不同，病毒對它不容易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生耐藥性，停藥后耐藥病毒很快消失，可以更換另一種藥物聯(lián)合，再次用索菲布韋對以前治療失敗的患者再治療。索菲布韋沒有遺傳毒性和生殖毒性，屬于妊娠期安全程度B級藥物。索菲布韋的推薦劑量為400mg，每日1次口服。食物對索菲布韋的吸收和利用無影響，因此不必像蛋白酶抑制劑那樣需要進(jìn)餐前后服用。但與高脂飲食同時服用可減慢藥物的吸收，因此最好空腹服藥。 索菲布韋主要通過腎臟排泄，治療期間應(yīng)注意監(jiān)測腎功能，嚴(yán)重腎損害患者慎用。少數(shù)藥物與索菲布韋有相互作用，如抗癲癇藥（如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平）抗結(jié)核藥（如利福布丁、利福平、利福噴?。⒖拱滩〔《镜牡鞍酌敢种苿ㄈ缣胬琼f、利托那韋）與索菲布韋合用，可降低索菲布韋的血藥濃度，影響其抗病毒療效。索菲布韋美國FDA發(fā)出警告，索菲布韋與胺碘酮可能有相互作用，導(dǎo)致索菲布韋的血藥濃度增加，引起心臟毒性。建議索菲布韋與胺碘酮不要同時服用。索菲布韋與達(dá)拉他韋組成復(fù)方制劑稱為“吉一代”，對所有基因型都適用，推薦劑量每天1片。七、 雷迪帕維90mg（Ledipasvir）+索菲布韋400mg復(fù)合制劑：吉二代（商品名：哈瓦尼，Harvoni） 雷迪帕維是NS5A抑制劑，對基因型1a、1b、4a、6a丙肝病毒的抗病毒效果都很好，但對基因型2a和3a丙肝病毒的作用較弱。吉二代主要用于基因1、4、5、6型丙肝的治療，可以用于失代償肝硬化患者。推薦劑量每天1片。食物對吉二代在體內(nèi)的吸收和代謝沒有影響，口服或餐后服用都可以。吉二代不能與利福平合用，因為利福平可明顯降低雷迪帕維和索菲布韋的血藥濃度，影響吉二代的療效。吉二代可增加替諾福韋的血藥濃度，丙肝病毒和乙肝病毒或艾滋病病毒共感染的患者盡量避免吉二代與抗乙肝病毒和艾滋病病毒的藥物替諾福韋合用。吉二代與瑞舒伐他汀、利福平和中草藥貫眾、連翹有相互作用，不能同時服用。雷迪帕維在胃酸PH較低的情況下吸收較好，與胃酸抑制劑同時使用可能會影響藥物的吸收，應(yīng)注意避免同時服用。吉二代治療期間不要與胺碘酮并用。吉二代屬于妊娠期間安全程度B級藥物，但不建議妊娠期和哺乳期服用。八、 索菲布韋400mg和維帕他韋100mg（Velpatasvir）復(fù)合制劑又稱為吉三代（商品名：國內(nèi)丙通沙、國外伊柯魯沙，Epclusa）維帕他韋屬于一種NS5A抑制劑對所有基因型的丙肝病毒都有抑制作用，而且抗病毒作用強，耐藥屏障較高?？梢杂糜谑Т鷥敻斡不颊?。推薦劑量每日1片。嚴(yán)重腎損害的患者慎用。九、 索菲布韋400mg、維帕他韋100mg和Voxilaprevir100mg復(fù)合制劑又稱為吉四代。 吉四代適用于全部6種基因型丙肝患者的抗病毒治療。美國批準(zhǔn)日期2017年7月18日，國內(nèi)尚未上市。適應(yīng)癥：1、既往接受含有一種NS5A抑制劑方案治療失敗的全部6種基因型丙肝成人患者的再治療。2、既往接受含有索菲布韋但不含一種NS5A抑制劑方案治療失敗的基因型1a或3丙肝成人患者的再治療。十、 達(dá)拉卡韋30mg、阿舒瑞韋200mg和貝卡布韋75mg復(fù)合制劑 由施貴寶公司研發(fā)，貝卡布韋是一種高效的非核苷類NS5B聚合酶抑制劑，對基因1型丙肝病毒感染效果明顯，對基因3、4、5型丙肝病毒也有效，對基因6型丙肝病毒的效果差別較大，二隊基因2型丙肝病毒只有較弱的作用。用法：每次1片，每日2次。對基因型1、2、3、4丙肝病毒感染都有效，目前還沒有上市。 要引起注意的問題：蛋白酶抑制劑通過肝臟代謝，導(dǎo)致的肝毒性和藥物相互作用（DDI）是主要問題。蛋白酶抑制劑的DDI較多，需要進(jìn)行合并用藥的評估。AASLD和IDSA指南推薦：含有蛋白酶抑制劑的方案，治療中需要嚴(yán)密的肝功能監(jiān)測。1、應(yīng)用擇必達(dá)的患者需在用藥第8周（及第12周，假如為16周方案）要復(fù)查肝功能。2、應(yīng)用帕利瑞韋/利托那韋方案的代償