對(duì)乙酰氨基苯酚的合成新工藝研究__論文集論文

1 對(duì)乙酰氨基苯酚的合成新工藝研究 摘要摘要 對(duì)乙酰氨基酚是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物 本課題研究了以 HZMS 5 分子篩 為催化劑 由對(duì)苯二酚和乙酰胺為原料直接催化合成對(duì)乙酰氨基酚 研究結(jié)果表明 合成對(duì)乙酰氨基酚過(guò)程中 最優(yōu)條件下 HZMS 5 催化劑催化合成對(duì)乙酰氨基酚的 轉(zhuǎn)化率可達(dá) 97 以上 選擇性可達(dá) 87 以上 產(chǎn)率可達(dá) 86 以上 關(guān)鍵詞 關(guān)鍵詞 對(duì)苯二酚 乙酰胺 對(duì)乙酰氨基酚 催化 合成對(duì)苯二酚 乙酰胺 對(duì)乙酰氨基酚 催化 合成 對(duì)乙酰氨基酚是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物 其解熱作用緩慢而持久 與阿斯匹林相比 具 有刺激性小 極少有過(guò)敏反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn) 此外 它還可用于藥物撲炎痛的合成 以及作為有機(jī)合 成中間體 照相用化學(xué)藥品和過(guò)氧化氫的穩(wěn)定劑等 1 隨著對(duì)乙酰氨基酚新應(yīng)用的不斷發(fā)現(xiàn) 它的應(yīng)用越來(lái)越廣 市場(chǎng)非常暢銷 我國(guó)生產(chǎn) APAP 大都采用對(duì)硝基氯苯水解制對(duì)硝基酚 再經(jīng)鐵屑還原 ?；?該法不但成本高 且 鐵泥及酸污染嚴(yán)重 操作復(fù)雜 收率較低 急需工藝改進(jìn) 2 因此開(kāi)發(fā)新的工藝提高其產(chǎn)量 減 少環(huán)境污染成為亟待解決的問(wèn)題 而本研究開(kāi)發(fā)以對(duì)苯二酚 乙酰胺為原料直接合成對(duì)乙 酰氨基酚的技術(shù)路線 其意義在于改進(jìn)了從前的合成路線實(shí)現(xiàn)了真正意義上綠色合成 開(kāi) 發(fā)原料易得 無(wú)副產(chǎn)物 工藝簡(jiǎn)單 節(jié)省能源 為對(duì)乙酰氨基酚的合成開(kāi)辟新的方法 從 而為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化奠定基礎(chǔ) 極具推廣和應(yīng)用價(jià)值 3 6 本課題以 HZMS 5 為催化劑 采用一步法直接催化合成對(duì)乙酰氨基酚 主要通過(guò)考察催 化劑用量 反應(yīng)原料配比 反應(yīng)溫度 反應(yīng)時(shí)間等因素來(lái)確定最佳反應(yīng)條件 并利用氣相 質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行定性 以氣相色譜技術(shù)分析對(duì)乙酰氨基酚的產(chǎn)率 1 實(shí)驗(yàn)部分 1 1 實(shí)驗(yàn)儀器實(shí)驗(yàn)儀器 氣相 質(zhì)譜聯(lián)用儀 GC MS 2010 毛細(xì)管色譜柱 Rtx 5 30 m 0 32 mm 0 25 m 氣相色譜儀 GC2014 毛細(xì)管色譜柱 Rtx 1 30 m 0 32 mm 0 25 m 2 2 實(shí)驗(yàn)藥品實(shí)驗(yàn)藥品 對(duì)苯二酚 乙酰胺 無(wú)水乙醇 ZMS 5 均為分析純 藥品使用前未經(jīng)進(jìn)一步純化 3 3 反應(yīng)原理反應(yīng)原理 2 OH OH CH3 C O NH2 Cat NHCOCH3 OH H2O 4 4 實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)驗(yàn)步驟 4 14 1 催化劑的制備催化劑的制備 4 1 14 1 1 H BEAH BEA 催化劑的制備催化劑的制備 稱取 20 g 硝酸胺 500 ml 去離子水于 500 ml 圓底燒瓶中 再加入 10 g BEA 分子篩 催化劑 在室溫下使用電磁攪拌器連續(xù)攪拌 3 h 抽濾得濾餅 烘干 與 20 g 硝酸胺 500 ml 去離子水加入 500 ml 圓底燒瓶中 室溫下電磁攪拌器連續(xù)攪拌 3 h 繼續(xù)抽濾得濾 餅 烘干 與 20 g 硝酸胺 500 ml 去離子水加入 500 ml 圓底燒瓶中 室溫下電磁攪拌器 連續(xù)攪拌 3 h 抽濾得濾餅 105 下干燥 2 h 再高溫爐中 550 下培燒 15h 后置干燥 器內(nèi)備用 即得 0 5 mol l 的 H BEA 分子篩催化劑 4 1 24 1 2 HZMS 5HZMS 5 催化劑的制備催化劑的制備 稱取 20 g 硝酸胺 500 ml 去離子水于 500 ml 圓底燒瓶中 再加入 10 g ZMS 5 分子 篩催化劑 在室溫下使用電磁攪拌器連續(xù)攪拌 3 h 抽濾得濾餅 烘干 與 20 g 硝酸胺 500ml 去離子水加入 500 ml 圓底燒瓶中 室溫下電磁攪拌器連續(xù)攪拌 3 h 繼續(xù)抽濾得濾 餅 烘干 與 20 g 硝酸胺 500 ml 去離子水加入 500 ml 圓底燒瓶中 室溫下電磁攪拌器 連續(xù)攪拌 3 h 抽濾得濾餅 105 下干燥 2 h 再高溫爐中 550 下培燒 15 h 后置干燥 器內(nèi)備用 即得 0 5 mol l 的 HZMS 5 分子篩催化劑 4 24 2 催化合成對(duì)乙酰氨基酚催化合成對(duì)乙酰氨基酚 在高壓反應(yīng)釜中加入一定量的原料 對(duì)苯二酚和乙酰胺 和催化劑 HZMS 5 分子篩 后把反應(yīng)釜擰緊 將高壓反應(yīng)釜放入高溫爐中 對(duì)其加熱 每次都要根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求確定溫度 和時(shí)間 待冷卻后 把反應(yīng)好的高壓釜起開(kāi) 加入少量乙醇溶解 然后把反應(yīng)液進(jìn)行減壓 抽濾 將濾餅干燥保留 收集濾液 并將其編號(hào) 并用薄層色譜法進(jìn)行分析 色譜 質(zhì)譜測(cè)定 結(jié)構(gòu) 最后用氣相色譜確定產(chǎn)率 4 34 3 分析分析 產(chǎn)物組成用毛細(xì)管氣相色譜柱 Rxt 1 30 m 0 32 mm 0 25 m 氮?dú)庾鳛檩d氣 采 用程序升溫 用 GC2014 氣相色譜儀進(jìn)行定量分析 7 2 結(jié)果與討論 3 本實(shí)驗(yàn)從多方面考察了 HZMS 5 直接催化合成對(duì)乙酰氨基酚的選擇性及產(chǎn)物的收率 其 中包括 催化劑的用量 反應(yīng)時(shí)間 反應(yīng)的原料配比 反應(yīng)溫度等 從而進(jìn)一步確定了最 佳工藝條件 9 1 1 催化劑用量的影響催化劑用量的影響 固定原料苯二酚 0 01 mol 乙酰胺 0 015 mol 反應(yīng)溫度 300 反應(yīng)時(shí)間 2 5 h 的 條件下 研究了催化劑用量對(duì)對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)率的影響 結(jié)果見(jiàn)圖 1 通過(guò)分析圖 1 我們可以得出 隨著催化劑用量增加 對(duì)乙酰氨基酚的選擇性略微呈 現(xiàn)下降趨勢(shì) 而轉(zhuǎn)化率逐漸上升 但整體上產(chǎn)物產(chǎn)率呈現(xiàn)上升趨勢(shì) 當(dāng) HZMS 5 催化劑用量 為 30 時(shí) 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率達(dá) 90 以上 基于對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率及原料經(jīng)濟(jì)的考慮 我們選擇催化劑用 量為 30 作為最佳實(shí)驗(yàn)用量 圖 1 催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響 圖 2 物料比對(duì)產(chǎn)率的影響 2 2 原料配比的影響原料配比的影響 在 HZMS 5 催化劑用量 30 反應(yīng)溫度 300 反應(yīng)時(shí)間 2 5 h 的條件下 研究了不同 原料比對(duì)對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖 2 通過(guò)對(duì)圖 2 的分析 我們得出結(jié)論 乙酰胺作為原料 濃度增加有利于反應(yīng)進(jìn)行 增 加反應(yīng)原料中乙酰胺的量 產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚的選擇性呈現(xiàn)上升趨勢(shì) 而轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)率也均 呈現(xiàn)上升趨勢(shì) 當(dāng)對(duì)苯二酚與乙酰胺配比為 1 3 0 時(shí) 產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率近 100 因此 基 于對(duì)原料經(jīng)濟(jì)的考慮 本實(shí)驗(yàn)中選擇最佳原料配比為 1 3 0 3 3 反應(yīng)溫度的影響反應(yīng)溫度的影響 固定原料苯二酚 0 01 mol 乙酰胺 0 03 mol HZMS 5 催化劑用量 30 反應(yīng)時(shí)間 2 5 h 條件下 研究了反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖 3 51015202530 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield D C B selectivity mol Catalyst amount 0 51 01 52 02 53 0 40 50 60 70 80 90 100 40 50 60 70 80 90 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield C D B selectivity mol material ratio 4 由圖 3 我們不難看出 反應(yīng)溫度對(duì)催化劑的活性有一定的影響 隨著反應(yīng)溫度的升高 產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚的選擇性呈現(xiàn)下降趨勢(shì) 而其轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)率則先隨之增加到一定高度后 又呈現(xiàn)下降趨勢(shì) 當(dāng)溫度達(dá) 300 時(shí) 產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)率達(dá)到最高點(diǎn) 因此 我們將 300 作反應(yīng)的最佳溫度 圖 3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 圖 4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 4 4 反應(yīng)時(shí)間的影響反應(yīng)時(shí)間的影響 固定原料苯二酚 0 01 mol 乙酰胺 0 03 mol HZMS 5 催化劑用量 30 反應(yīng)溫度 300 條件下 研究了反應(yīng)時(shí)間對(duì)對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)率的影響 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖 4 由圖 4 可以看出 反應(yīng)時(shí)間對(duì)催化劑活性的的影響很大 產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚的選擇性 隨著反應(yīng)時(shí)間的增加呈現(xiàn)下降趨勢(shì) 這是由于反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)其副產(chǎn)物就越多 而產(chǎn)物的轉(zhuǎn) 化率及產(chǎn)率則隨著反應(yīng)時(shí)間的增加而增加 當(dāng) 2 5 h 后產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)率近趨于平衡狀 態(tài) 經(jīng)過(guò)綜合分析 確定反應(yīng)時(shí)間以 2 5 h 為佳 3 結(jié)論 通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)整體的進(jìn)一步分析 我們得出結(jié)論 催化劑的用量及物料比因素對(duì)反應(yīng)有 顯著影響 經(jīng)工藝條件的優(yōu)化 確定了最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件為催化劑用量 30 原料配比為 1 3 0 反應(yīng)溫度 300 反應(yīng)時(shí)間 2 5 h 在最優(yōu)條件下產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率達(dá)到 97 以上 選擇 性可達(dá) 87 以上 產(chǎn)率可達(dá) 86 以上 研究中 由于此反應(yīng)易發(fā)生氧化反應(yīng) 因此應(yīng)在氮?dú)獯嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng) 而在利用 HZMS 5 分子篩為催化劑催化合成對(duì)乙酰氨基酚反應(yīng)方面也仍有待更深入的研究 參考文獻(xiàn) 290295300305310 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield D B C selectivity mol Temperature 0 51 01 52 02 53 0 20 0 20 40 60 80 100 20 0 20 40 60 80 100 B conversion C selectivitiy D yield conversion mol yield D BC selectivity mol time h 5 1 嚴(yán)新煥 許丹倩 懷哲明 等 撲熱息痛合成工藝研究 J 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)志 2000 17 1 32 33 2 魏昭云 樊明月 陳自誠(chéng) 合成撲熱息痛新路線的研究 I 對(duì)羥基苯乙酮肟的合成研究 J 安慶師范學(xué)院學(xué)報(bào) 自然科學(xué)版 1997 3 3 42 43 3 謝劍華 李光平 魯晟 撲熱息痛的又一合成路線 J 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 1999 30 7 294 301 4 方巖雄 楊宗錦 牛凱 等 一步法合成對(duì)乙酰氨基酚工藝條件研究 J 廣東化工 1998 1 1 14 15 5 方巖雄 牛凱 熊凌姝等 對(duì)乙酰氨基酚的合成與生產(chǎn) J 精細(xì)化工 1997 14 5 49 51 6 李平 李敏 HPLC 法測(cè)定復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚注射液的含量 J 中國(guó)藥師 2002 5 1 33 34 7 趙志強(qiáng) 陳禮明等 血液中對(duì)乙酰氨基酚復(fù)方制劑的氣相色譜測(cè)定法 J 職業(yè)與健康 2008 24 11 1049 1050 8 周昆 周清明 林躍平等 氣相色譜 質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)及其在煙草中應(yīng)用研究進(jìn)展 J 作 物研究 2007 21 5 755 757 9 Davenport Kenneth G Hilton Charles B Process for producing N acyl hydroxy aromatic amines P US 4524217 1985 10 Fruchey O Stanley Horlenko Theodore Fritch John R etal Production of Acet aminophen P EP 0469742 Feb 05 1992 A new process of synthesis of Acetaminophen Wang Qiang Wang Jun Abstract Acetaminophen is a commonly used antipyretic analgesic drugs The topic uses HZMS 5 as catalyst takes the hydroquinone acetamide as raw materials to directly catalysis synthesis acetaminophen The results of synthesis of acetaminophen indicated that us