第十五章-鎮(zhèn)靜催眠藥

第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics授課時間 2010年4月2日授課對象 臨床醫(yī)學(xué)2008級16班授課教師喻澤蘭授課時數(shù)：2學(xué)時目的和要求：1.掌握苯二氮卓的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。2.熟悉苯二氮卓類、巴比妥類藥物作用機制、量效關(guān)系；苯巴比妥的適應(yīng)證及不良反應(yīng)。3.了解水合氯醛、格魯米特、丁螺環(huán)酮、唑吡坦的特點及應(yīng)用。重點與難點：重點：地西泮藥理作用、應(yīng)用難點：苯二氮卓類、巴比妥類藥物作用機制教學(xué)內(nèi)容：概述：1.鎮(zhèn)靜藥(sedatives)：能緩和激動，消除躁動，恢復(fù)安靜情緒的藥物。2.催眠藥(hypnotics)：能促進和維持近似生理睡眠的藥物。傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥存在明顯的量效關(guān)系：劑量由小至大依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉、呼吸麻痹死亡。1960年代發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類，安全范圍大，很少至麻醉死亡。3.睡眠時相：目前對睡眠的研究認為：睡眠不是被動過程，而是一個主動過程；它由特定的睡眠中樞進行調(diào)節(jié)，并與某些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活動有關(guān)。睡眠期間，人腦并未休息，只是換了一種工作方式。人腦也像心、肝、肺、腎等器官一樣日夜不停的工作，進行著“重組”和“整頓”，腦電圖清楚地揭示，睡眠不是一個平靜的過程，而是一系列主動調(diào)節(jié)的睡眠周期組成，長期剝奪睡眠危害比饑餓危害更大，能更快使機體損耗，甚至死亡。入睡開始，先進入“正相睡眠”，此時腦電活動呈現(xiàn)同步化慢波，分1、2、3、4級，其中3、4級亦稱“慢波睡眠”（Slow wave sleep，SWS）。此時呼吸平穩(wěn)，心率，BP ，代謝，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢，由于此時眼球不作轉(zhuǎn)動，所以稱非快動眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）,隨著睡眠加深，腦電圖慢波逐漸增多，全期歷程70100分鐘；然后轉(zhuǎn)入所謂“異相睡眠”。但腦電活動卻與覺醒相仿， “亦稱”快波睡眠（FWS）。此時睡眠很深，主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率，BP，腦血流倍增，臉及四肢常有抽動，夢魘增多，特別眼球有急劇動作，伴以全身肌肉完全松馳，所以“異相睡眠”也稱“快動眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）。目前常用鎮(zhèn)靜催眠藥都有不同程度抑制快波睡眠，以致影響記憶和學(xué)習(xí)。特別是巴比妥類，長期應(yīng)用停藥后REMS反跳延長，引起病態(tài)焦慮，激惹易怒，多夢，驚恐，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)導(dǎo)致停藥困難（被迫重新用藥）；苯二氮卓類影響較小，故為首選。4.常用藥物分類：苯二氮卓類：安定巴比妥類：異戊巴比妥、苯巴比妥其它類：水合氯醛第一節(jié)苯二氮卓類苯二氮卓類(benzodiazepines)：1,4-苯并二氮卓的衍生物，60年代用于臨床，現(xiàn)臨床常用有20多個品種,按照各藥維持作用時間的長短分為長、中、短效三類（見表151），均屬中樞特異性藥，是目前抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠的首選藥。藥理作用與臨床應(yīng)用1、抗焦慮 小于鎮(zhèn)靜量時即有良好抗焦慮作用（首選），焦慮是很多精神病人的常見癥狀，屬于神經(jīng)官能癥的一種。其表現(xiàn)：緊張、憂慮、激動、失眠及植物性神經(jīng)癥狀（出汗、心血管反應(yīng)等）。無論是焦慮狀態(tài)或焦慮癥均有效，并可產(chǎn)生暫時性記憶缺失。臨床可用于麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律及內(nèi)鏡檢查前給藥。2、鎮(zhèn)靜催眠（首選）可引起近似生理狀態(tài)的睡眠,用于各類失眠的患者。特點：作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長睡眠時間；對REMS影響小，不導(dǎo)致停藥困難；苯二氮卓類使NREMS的2期延長，4期縮短，減少發(fā)生于4期的夜驚或夜游癥。產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；安全范圍大。3、抗驚厥、抗癲癇作用 苯二氮卓類具有抗驚厥作用，地西泮、三唑侖尤為顯著，i.v.給藥臨床用于破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。抑制癲癇病灶異常放電的擴散，地西泮靜脈注射是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥；硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。 4.中樞性肌肉松馳 地西泮有較強的肌肉松馳作用，可緩解動物去大腦僵直，也可減輕人大腦損傷所致的肌肉僵直，臨床可用于腦血管意外，脊髓損傷，腰肌勞損所致肌僵直。 作用機制 (見圖)苯二氮卓類作用于中樞的皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干及脊髓等部位的苯二氮卓受體,促進GABA與GABAA受體的結(jié)合,使Cl-通道開放的頻率增加,引起神經(jīng)細胞超極化,產(chǎn)生抑制效應(yīng)。GABA受體苯二氮卓受體Cl通道大分子復(fù)合體。GABA+GABA受體（位于亞單位上） Cl通道開放 超極化抑制。BZ+苯二氮卓受體（位于亞單位上），不直接引起Cl通道開放，但可使受體蛋白發(fā)生構(gòu)象變化，促使GABA與GABAA受體結(jié)合， Cl通道開放頻率增加，大量Cl內(nèi)流，產(chǎn)生超極化抑制。體內(nèi)過程1.口服吸收良好，肌注吸收緩慢，須快速顯效時，應(yīng) 靜注給藥。2.蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。3.脂溶性高，可再分布蓄積于脂肪、肌組織中，分布容積大。4.主要經(jīng)肝藥酶代謝，肝功能不良、老年人或同時飲酒時，藥物半衰期延長。5.很多中間代謝產(chǎn)物具有母體相似活性（如圖所示） ，連續(xù)用藥注意蓄積，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排泄。不良反應(yīng)1.治療量：頭昏、嗜睡、乏力。大劑量：偶致共濟失調(diào)。2.過量：可致昏迷和呼吸抑制，少見。 3.久服，可發(fā)生依賴性和成癮，但反跳與戒斷癥狀較巴比妥類發(fā)生遲，且輕。4.有致畸作用，可通過乳汁排泄，孕婦和哺乳婦女忌用。常用藥物及特點地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，半衰期較長，其代謝物仍有活性，故作用持久。艾司唑侖（estazolam，舒樂安定）口服顯效快，維持5-8h，副作用少，臨床使用較多。氟西泮（flurazepam，氟安定）作用快、強、持久，反復(fù)用有蓄積， 主要用于短期催眠，嚴重抑郁癥，肝腎疾患 不宜用。 三唑侖（triazolam，三唑安定）作用快、強、短；后遺作用少，但易出現(xiàn)反跳性失眠等。第二節(jié) 巴 比 妥 類巴比妥類（barbiturates）是巴比妥酸在C5位上進行取代而得的一組中樞抑制藥。常用制劑 長、慢效類：苯巴比妥（phenobarbital, Luminal魯米那） 中效類：異戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 短、快效類：司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 超短效，起效快（靜脈麻醉藥）硫噴妥鈉（thiopental）作用特點1.隨著劑量增加，依次出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉抗驚厥、麻痹死亡。2.明顯抑制REMS， 停藥反跳（困難）。3.有肝藥酶誘導(dǎo)作用，與其他藥物相互作用。4.安全范圍小，久用可成癮作用機理延長氯通道開放時間Cl內(nèi)流增加超極化。 臨床用途1.鎮(zhèn)靜催眠因顯著縮短BEMS，久用停藥可反跳性顯著延長BEMS，且安全性不及苯二氮卓類，較易發(fā)生依賴性，現(xiàn)很少用于鎮(zhèn)靜催眠。魯米那可用于麻醉前給藥。2.抗驚厥用于對抗破傷風(fēng)、子癇等引起的驚厥。3.抗癲癇（苯巴比妥）治療癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。4.與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，增加鎮(zhèn)痛效果（如去痛片、APC片等）。 5.麻醉硫噴妥鈉用于靜脈麻醉。 第三節(jié) 其它鎮(zhèn)靜催眠藥 水合氯醛(chloral hydr