阿帕替尼在晚期肺癌中應用

阿帕替尼 在非小細胞肺癌中的抗血管生成治療探索 內(nèi)容 二 阿帕替尼臨床研究進展 一 研究背景 三 阿帕替尼治療晚期肺癌 期 四 阿帕替尼臨床實踐分享 3 研究背景 血管生成是腫瘤生長的關鍵機制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵環(huán)節(jié)之一 持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生 發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關 ClinOncol 2001 19 1207 1225 抗血管生成是腫瘤治療的重要方法 抗腫瘤血管生成示意圖 阻斷血管生成 FolkmanJ NEnglJMed 1971 285 1182 6 VEGF VEGFR2是血管生成的重要通路 VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應包括細胞增殖 遷移 通透性和生存 在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 VEGFR1主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調(diào)控 VEGFR3主要與淋巴管的生成相關 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合 激活MAPK PI3K PKC FAK等多條下游信號通路 參與了內(nèi)皮細胞芽生 遷移 血管通透性 腫瘤細胞存活 HolmesK etal CellSignal 2007 19 10 2003 12 與傳統(tǒng)治療相比 通過多項作用從而提高化療療效 1 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 2342 2 JainRK NatMed2001 7 9 987 990 3 MargolinK CurrOncolRep2002 4 20 28 4 HuL etal AmJPathol2002 161 5 1917 1924 5 KayaA etal RespirMed2004 98 632 636 6 DesGuetzG etal BrJCancer2006 94 1823 1832 7 O ByrneKJ etal BrJCancer2000 82 8 1427 1432 8 YuanA etal IntJCancer PredOncol 2000 89 475 483 9 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 2111 10 DicksonPV etal ClinCancerRes2007 13 3942 3950 11 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 12 MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 2676 13 GerberHP FerraraN CancerRes2005 65 671 680 14 MabuchiS etal ClinCancerRes2008 14 7781 7789 15 WildR etal IntJCancer2004 110 343 351 16 MesianoS etal AmJPathol1998 153 4 1249 1256 17 WillettCG etal NatMed2004 10 2 145 147 18 O ConnorJPB etal ClinCancerRes2009 15 6674 6682 19 PragerGW etal MolOncol2010 4 150 160 20 RibeiroSCC etal Respirology2009 14 1188 1193 21 WatanabeM etal HumGeneTher2009 20 598 610 22 BellatiF etal InvestNewDrugs2010 28 887 894 23 HuynhH etal JHepatol2008 49 52 60 24 NinomiyaS etal JSurgRes2009 154 196 202 25 BergersG BenjaminLE NatRevCancer2003 3 401 410 26 KimKJ etal Nature1993 362 6423 841 844 27 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles161 960 963 抗VEGF VEGFR的主要藥物概覽 11 血管靶向藥治療非小細胞肺癌 12 阿帕替尼的研究背景 抗血管生成的靶向治療是目前治療非小細胞肺癌的熱點高度選擇性的VEGFR2小分子抑制劑 化學1 1類新藥 擁有自主知識產(chǎn)權獲得II 期臨床研究批件 2009年 批件號2009L03464第一個適應癥 晚期胃癌 獲得CFDA上市批準 2014年 13 藥物作用機制 抗VEGF 1抗體 適配體 可溶性VEGFR VEGF捕獲 抗VEGF抗體 抗VEGF 2抗體 阿帕替尼 14 阿帕替尼作用機制 阿帕替尼體外對VEGFR 2激酶活性產(chǎn)生高度 選擇性抑制 15 阿帕替尼對EGFR野生型肺癌的抗腫瘤活性 人肺癌A549裸鼠移植瘤 人肺癌NCI H441裸鼠移植瘤 阿帕替尼200mg kg 阿帕替尼200mg kg 16 阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR 2 避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應 如由于對c KIT FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制 體外細胞毒性低 預示臨床中骨髓抑制作用可能較低體內(nèi)對EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗腫瘤作用顯著通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用 小結(jié) 17 阿帕替尼在肺癌中的臨床研究介紹 18 期臨床研究 臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進入臨床研究 期的臨床研究設計 耐受性研究 考察耐受性 安全性 為II期推薦最佳劑量 藥代動力學研究 考察人體藥物代謝動力學特征 實體瘤患者單次給藥多次給藥進食影響 健康受試者單次給藥代謝 排泄 19 期耐受性研究 DLT 高血壓3度1例 4度1例 手足綜合征3度1例 1000mg 天 N 3 晚期實體瘤患者 不良反應絕大多數(shù)為輕度到中度 主要不良反應為手足皮膚反應 高血壓 轉(zhuǎn)氨酶升高 膽紅素升高 白細胞降低 血小板降低 疼痛腹瀉 食道炎 惡心 乏力等 絕大多數(shù)為輕度到中度 起始劑量 改良Fibonacci法 1例患者服藥后第10天即進展而出組 故增入1例 20 甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗 非小細胞肺癌II期臨床研究 21 試驗設計 采用隨機 雙盲 平行對照 多中心研究 優(yōu)效設計 主要研究終點 無進展生存期 Progression freesurvival PFS 次要研究終點 總生存期 OS 客觀緩解率 ORR 疾病控制率 DCR 安全性等 隨機 阿帕替尼750mgPOQD N 91 阿帕替尼片治療晚期非鱗 非小細胞肺癌的隨機 雙盲 安慰劑平行對照 多中心 期臨床研究 22 II期試驗的療效數(shù)據(jù) 期試驗的無進展生存期mPFS 月 FAS HR 0 27895 CI 0 170 0 455 P 0 0001 阿帕替尼療效優(yōu)于其他TKI 可能會成為第一個獲得肺癌單藥Indication的抗血管生成TKI 23 肺癌 期臨床試驗不良事件發(fā)生情況 II期試驗期間的劑量調(diào)整情況 期試驗期間發(fā)生的不良事件 24 與同類藥不良反應的對比分析 阿帕替尼治療晚期肺癌 期試驗中 高血壓 蛋白尿發(fā)生較安慰劑顯著升高 25 阿帕替尼治療晚期肺癌 期試驗中 血液學及肝毒性發(fā)生率較低 與同類藥不良反應的對比分析 26 高血壓 蛋白尿的發(fā)生時間 高血壓首次發(fā)生時間 中位時間 7 5d 蛋白尿首次發(fā)生時間 中位時間 22d 為了有效控制高血壓 將第一周期第7天設置訪視 27 總結(jié) 阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌 期臨床試驗 29 血管靶向藥治療晚期NSCLC經(jīng)驗 貝伐單抗 肺鱗癌出血發(fā)生率較高Nintedanib 肺鱗癌中并未表現(xiàn)出OS差異AZD9291 CO1686 治療Erlotinib Gefitinib進展的EGFR突變肺癌 PFS 9月 30 試驗目的 觀察和評價甲磺酸阿帕替尼片對二線治療失敗的晚期EGFR野生型 非鱗 非小細胞肺癌患者的有效性和安全性 31 主要療效指標 總生存期OS 次要療效指標 無進展生存期PFS客觀緩解率ORR 緩解持續(xù)時間DOR 疾病控制率DCR 生活質(zhì)量評分QoL 探索性分子標志物 有效性評價 32 安全性評價 開始治療至療后30天內(nèi)NCI CTCAE4 0 開始治療至療后30天內(nèi)記錄 癥狀描述 發(fā)生時間 嚴重程度 持續(xù)時間 采取措施 最終結(jié)果和轉(zhuǎn)歸 33 試驗設計 隨機 雙盲 安慰劑平行對照 多中心 期臨床試驗組長單位 同濟大學上海市肺科醫(yī)院中山大學附屬腫瘤醫(yī)院參研單位 全國46家單位 主要入選標準年齡18 70歲EGFR野生型 非鱗 NSCLC2線化療失敗或復發(fā)有可測量的靶病灶ECOG評分0 1肝腎 心功能正常 阿帕替尼750mgqd 28天為1周期 n 278 阿帕替尼模擬片qd 28天為1周期 n 139 隨訪至死亡 80 死亡事件進行統(tǒng)計分析 分層 年齡 性別含鉑類化療療效 n 417 2 1RANDOMIZATION 34 III期臨床試驗進行狀況 入組情況 201 417常見不良反應 蛋白尿 手足皮膚反應 高血壓等 與其他抗血管生成藥物類似可耐受 可預期 可控制 總結(jié) 阿帕替尼高度選擇性結(jié)合VEGFR2 對多種實體瘤有療效阿帕替尼II期肺癌臨床試驗陽性 安全性較好阿帕替尼III期臨床試驗正在積極開展 可能成為國內(nèi)第一個有肺癌適應癥的抗血管生成小分子TKI 阿帕替尼臨床實踐分享 患者 女性 41歲 2013 2 19因 咳嗽1個月 就診 無吸煙史 無家族史既往史 20年前有 硬皮病 史胸部CT檢查 右下肺斑塊影2013 2 21行氣管鏡 肺穿刺 肺掃描 右下肺異常放射性濃聚影 考慮良性病變腫瘤標志物CEA CA99 CY211 SCC陰性予頭孢類抗炎治療2周 患者自覺癥狀無好轉(zhuǎn)2013 4 12復查胸CT見右下肺斑塊影增多變實 2013 2 20 2013 4 19 病史 2013 4 17CT引導下經(jīng)皮肺穿術 術后病理示 異型細胞 疑粘液腺癌2013 4 26全麻下行右下肺切除術術后診斷 右肺粘液腺癌pT3N0M0 IIb期術后于2013 5 29 2013 6 25 2013 7 24 2013 8 21予TP T4 多西他賽120mgd1 順鉑60mgd1 2 方案術后輔助化療 2013 5 28術后1月 術后治療經(jīng)過 于2013 11 15復查胸部CT提示出現(xiàn)兩肺多發(fā)新病灶 于2013 11 20CT引導下行經(jīng)皮肺穿術 術后病理示 異型 傾向腺癌診斷 右肺腺癌T4N2M1a IV期 對肺 ECOG 1分 EGFR ALK 輔助化療duration 6months于2013 12 4 2014 1 1 2014 1 25 2014 2 22 2014 3 29予A T5 總T9 培美曲塞0 8d1 行二線化療 療效SD 毒副反應 I度乏力 2013 11 15 2014 3 26 三線治療 隨訪中 2014 10 11隨訪見雙肺病灶增多增大 疾病進展二線化療A方案duration 6months PFS 10 2months三線化療 于2014 10 15 2014 11 10 2014 12 11 2015 1 8 2015 2 10予A T5 總T14 培美曲塞0 8d1 療效SD毒副反應 I度乏力 I度白細胞下降 2014 10 15 2015 2 9 2015 3 13 三線治療 培美曲塞0