對乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量研究.doc

對乙酰氨基酚分散片制備及質(zhì)量研究 摘要：實驗目的：通過正交試驗設計篩選對乙酰氨基酚分散片處方工藝并進行質(zhì)量檢查。實驗方法：通過對羧甲基淀粉鈉（CMSNa）、低取代羥丙基纖維素（LHPC）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMCNa）進行試驗，初選出制備中將使用的崩解劑，然后利用正交實驗堆崩解劑的加入量、加入方式和粘合劑的加入量進行篩選，最后對制得的分散片進行質(zhì)量檢驗。優(yōu)化處方：對乙酰氨基酚片9g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）1.20g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1.0ml PVP + 3.5ml乙醇，可壓性淀粉4.65g，硬脂酸鎂0.15g，制成30片。質(zhì)量檢查：脆碎度合格，崩解度不合格，溶出度合格。所篩選處方合理，對生產(chǎn)出的片劑各指標檢驗，符合規(guī)定。崩解劑的種類、用量、加入方法及黏合劑等因素均對對乙酰氨基酚分散片的性能無明顯影響。關鍵詞：對乙酰氨基酚；分散片；正交設計；處方篩選；質(zhì)量檢查Abstract: The purpose of the experiment: The orthogonal design of paracetamol tablet formulation processes and quality checks. Experimental Methods: carboxymethyl starch sodium (CMS-Na), low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), cross-linked polyvinylpyrrolidone (PPVP), cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na ) trial, primaries will be used for preparation of the disintegrating agent, and then using the orthogonal experimental reactor disintegration agent dosage, addition method and amount of added binder to filter, and finally obtained the tablet on the quality inspection . The optimized formulation: paracetamol tablets 9g, cross-linked polyvinylpyrrolidone (PPVP) 1.20g, polyvinylpyrrolidone (PVP) 1.0ml PVP + 3.5ml of ethanol, compressible starch 4.65g, 0.15g magnesium stearate , made 30. Quality Check: Friability qualified, unqualified disintegration, dissolution qualified. The filter prescription is reasonable, on the production of tablets of each index test, compliance. Disintegrating type, dosage, adding methods and adhesives such factors contribute to acetaminophen tablets performance remarkably. Key words: acetaminophen; tablet; orthogonal design; prescription screening; Quality Check 分散片又稱為水分散片是指遇水迅速崩解,形成均勻粘性的混懸溶液的一種片劑。分散片具有速崩、速效，服用方便 、制備工藝簡單，穩(wěn)定性強、高效等優(yōu)點。對乙酰氨基酚，為解熱鎮(zhèn)痛藥。它是最常用的非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，無抗炎抗風濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。特別適合于不能應用羧酸類藥物的病人。正交試驗設計(Orthogonal experimental design)是研究多因素多水平的一種設計方法，它是根據(jù)正交性從全面試驗中挑選出部分有代表性的點進行試驗，這些有代表性的點具備了“均勻分散，齊整可比”的特點，正交試驗設計是分式析因設計的主要方法。是一種高效率、快速、經(jīng)濟的實驗設計方法。本實驗采用濕法制粒壓片，崩解劑的加入方式采用內(nèi)外加法，處方組成的確定采用崩解時限為指標，對崩解劑和黏合劑的種類及用量進行篩選。對分散片質(zhì)量檢查的要求是:崩解時限、分散均勻性檢查、溶出度檢查。1 儀器與試藥1.1 儀器RCZ-8A智能藥物溶出儀 FT-2000A脆碎度檢查儀 16目尼龍篩 Q/BKYY31-2000電熱恒溫干燥箱 JP-A型架盤天平 升降式崩解儀78X22 型片劑四用儀 UV22401PC分光光度計 UV29200紫外可見風光光度計 常用實驗器材（容器及轉移器具） 1.2 試藥對乙酰氨基酚原料藥 羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）硬酯酸鎂 可壓性淀粉低取代羥丙基纖維素（L-HPC）交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na） 其它常用分析用試劑2 處方篩選方法與結果2.1 藥物處方設計對乙酰氨基酚分散片處方:對乙酰氨基酚 9.0g 主藥 可壓性淀粉 4.6g（調(diào)整用） 填充劑崩解劑 0.75g（5%）硫脲 適量 抗氧劑聚乙烯吡咯烷酮 5ml（10%） 黏合劑硬酯酸鎂 0.15g（1%） 潤滑劑制成 30片2.2 制備工藝將對乙酰氨基酚和可壓性淀粉、崩解劑（適量）加入研缽中混合均勻，少量多次的把黏合劑（包含硫脲）加入到上述混合粉末中，制成軟材，用力過16目尼龍篩，于5060恒溫干燥30分鐘，用力壓過16目篩整粒，將此顆粒與剩余的處方量崩解劑（用量根據(jù)崩解劑的加入方式確定）和硬脂酸鎂混合均勻，壓片。（片重為0.5g，其中對乙酰氨基酚為0.3g，硬度控制在4kg-6kg）2.3 崩解劑的篩選選取目前在固體制劑制備中常用的崩解劑（CMSNa、PVPP、LHPC、CMCNa）進行分散片的制備（分散片處方見“2.1 分散片處方設計”，崩解劑用量3%，PVP用量1%，可壓性淀粉調(diào)節(jié)片重至500mg，內(nèi)加法，工藝見2.2）通過分散片的崩解時限測定及分散均勻性評價初步篩選崩解劑種類。表1 對乙酰氨基酚分散片處方中崩解劑篩選實驗結果及分析編號CMS-NaL-HPCPPVPCMC-Na分散均勻性崩解時限15.0%全溶11min25.0%全溶5.5min35.0%全溶5.0min45.0%全溶13min根據(jù)崩解時限及分散均勻性實驗初步選擇5%的PPVP為對乙酰氨基酚分散片的崩解劑。2.4 分散片處方工藝篩選 根據(jù)可能影響分散片質(zhì)量的組成及工藝因素，采用正交實驗篩選處方工藝。本實驗為三因素、三水平正交實驗。表2 對乙酰氨基酚分散片處方工藝正交涉及篩選的因素水平表 水平崩解劑用量(A)聚乙烯吡咯烷酮用量(B)崩解劑加入方式(C)12% 0.30g1% 1.5ml PVP + 3.5ml乙醇內(nèi)加法25% 0.75g2% PPVP + 2ml乙醇 內(nèi)、外加法38% 1.20g3% 5mlPPVP外加法注：崩解劑加入方式采用內(nèi)、外加法時，內(nèi)外加入量各占有崩解劑總量的50%表3 對乙酰氨基酚分散片處方工藝正交設計實驗安排表 試驗編號ABC崩解時限，s1A1B1C13602A1B2C22533A1B3C33304A2B1C21905A2B2C32406A2B3C12307A3B1C33608A3B2C12509A3B3C2275K1314303280K2220248239K3295278310R945571最終得出的最佳結果是A2B2C23 成品制備及其質(zhì)量檢查 3.1 根據(jù)以上實驗所選取的最佳處方制備對乙酰氨基酚分散片。對乙酰氨基酚分散片處方:（每組劑量，共 18實驗組）對乙酰氨基酚 9.0g 主藥可壓性淀粉 4.5g 填充劑PPVP 1.20g 崩解劑硫脲 適量 抗氧劑聚乙烯吡咯烷酮 1.5ml（加乙醇稀釋至5ml） 粘合劑硬酯酸鎂 0.15g（1%） 潤滑劑 制成 30片 采用內(nèi)外加法3.2 制備工藝將對乙酰氨基酚和可壓性淀粉、崩解劑（適量）加入研缽中混合均勻，少量多次的把黏合劑（包含硫脲）加入到上述混合粉末中，制成軟材，用力過16目尼龍篩，于5060恒溫干燥30分鐘，用力壓過16目篩整粒，將此顆粒與剩余的處方量崩解劑（用量根據(jù)崩解劑的加入方式確定）和硬脂酸鎂混合均勻，壓片。（片重為0.5g，其中對乙酰氨基酚為0.3g，硬度控制在4kg-6kg）3.3 對乙酰氨基酚分散片的質(zhì)量檢查3.3.1 外觀表面完整光潔，色澤均勻，邊緣整齊，符合規(guī)定。3.3.2 片重差異 跟據(jù)中國藥典（2005版），片重重量差異限度規(guī)定如下：平均重量在0.3g以下的重量差異限度為7.5, 平均重量在0.3g及0.3g以上的重量差異限度為5。 取供試品20片，精密稱定總的質(zhì)量，求得平均片重后，隨機選6片精密稱定，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應該與標示片重比較），超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍精密稱定20片重量M=10.6600g 平均重量：0.5330g表4 隨機選6片檢查項目 第一片 第二片 第三片 第四片 第五片 第六片 平均質(zhì)量(g) 0.5376 0.5362 0.5409 0.5278 0.5256 0.5327 0.5335重量差異 0.80 0.60 1.50 - 0.97 -1.40 -0.06 由以上表可知產(chǎn)品的平均重量大于0.5g,重量差異均在5之間,因此產(chǎn)品片重無差異。3.3.3 硬度用四用儀測定產(chǎn)品硬度，位于4-6之間符合規(guī)定。3.3.4 脆碎度取產(chǎn)品20片，用吹風機吹去片劑上的粉末，然后精密稱定，重量為：10.1120g,然后放入脆碎度檢查儀定時4分鐘，轉動100圈，吹去片劑上的粉末，精密稱定，重量為：10.0130g。減失重量（%）=(10.112.-10.0.130)/10.112.=0.9790% 1.0000%且沒有檢出斷裂，龜裂及粉碎的片，所以脆碎度合格。3.3.5 溶出度 分別量取1000ml 0.1mol/L的鹽酸置于6個溶出杯中，加熱至37度恒溫（模擬人體胃中溫度及PH）。取產(chǎn)品20片，精密稱定，計算平均片重W，隨即選6片，分別稱重，記錄，標號1、2、3、4、5、6。然后將稱取的產(chǎn)品分別置于6個溶出杯中，溶出30分鐘。然后分別用6支干燥潔凈的注射器分別取5ml溶出液，用0.8um濾膜過濾，分別用1ml的移液管量取1ml試液置于50ml的容量瓶中，用0.4mol/L氫氧化鈉稀釋至刻度，搖勻，以0.4mol/L的氫氧化鈉作參比，測定6個試液在257nm處的吸光度。然后將剩余的產(chǎn)品研細成粉，精密稱取相當于平均片重的粉末，值1000ml量瓶中加0.1mol/L鹽酸適量，震搖是藥片溶解，用0.1mol/L的鹽酸定容至1000ml。干燥注射器取5ml通過0.8um濾膜過濾，將續(xù)濾液置于潔凈干燥的試管中，用干燥潔凈移液管取1ml試液置于50ml容量瓶中，用0.4mol/L氫氧化鈉稀釋至刻度，搖勻。以0.4mol/L的氫氧化鈉的吸光度作參比，測定其在257nm的吸光度A*表5 6片在257nm處的吸光度A及溶出度檢查項目 第一片 第二片 第三片 第四片 第五片 第六片 對照質(zhì)量(g) 0.5376 0.5362 0.5409 0.5278 0.5256 0.5327 0.5346吸光度A 0.435 0.408 0.418 0.484 0.405 0.435 0.453溶出度 96.03% 90.07% 92.27% 106.84% 89.40% 96.03% 100.00% 平均溶出度95.11% 六片無一超過80%，溶出合格。3.3.6 崩解度 分別取12片分散片置于盛有足量鹽酸的恒溫的升降式崩解儀中，開動上下開關立即開始計時，觀察并記錄分散片全部溶出時間。結果：分散片溶出時間大于三分鐘，不符合規(guī)定（規(guī)定的在3分鐘之內(nèi)）。4 小結4.1總述分散片處方組成中常用輔料主要包括填充劑，崩解劑和黏合劑。崩解劑和黏合劑的種類和用量選擇，直接影響制劑在水中的崩解及分散均勻性。制備分散片以濕法制粒最為常用，處方中崩解劑的加入方式有內(nèi)加法、外加法和內(nèi)、外加法，其加入方式直接影響制劑在水中的崩解及分散均勻性。因此，分散片處方組成的確定通常采取以崩解時限為指標，對崩解劑和黏合劑的種類及用量和崩解劑加入方式來進行篩選。4.2 討論 中華人民共和國藥典2005版（二部）規(guī)定如果做藥物溶出檢測則不必做崩解檢測，但本次實驗兩項檢測都做了，所得結論不一致。由于最終壓片所用材料為各組所整粒混合所得，操做上的差異對實驗有一定的影響。而且溶出時溫度與PH均模擬人體胃環(huán)境。由于時間與儀器的限制，崩解檢測沒有才有同樣條件。崩解劑的主要機理有1毛細管作用2膨脹作用3潤濕熱4產(chǎn)氣作用。水滲入到片劑內(nèi)部是片劑崩解的首要條件，而水分的參入快慢與片劑內(nèi)部的空隙狀態(tài)和物料的潤濕性有關，因此影