肺腎同源的科學(xué)內(nèi)涵

中醫(yī)“肺腎交互”理論的探討及其在急性腎損傷誘導(dǎo)急性肺損傷的科學(xué)內(nèi)涵黃仁發(fā) 林業(yè)欣 梁群卿 李賀生 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是腎臟病學(xué)科的危急重癥之一，其病因多樣，臨床以缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）、中毒、重癥感染等多見(jiàn)。單純的無(wú)其他器官損傷的AKI預(yù)后尚可，而一旦合并腎外器官的損傷，尤其是在ICU合并急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的患者，常并發(fā)呼吸窘迫綜合癥，預(yù)后極差，死亡率高達(dá)80%31,3231Ko, G. J, H. Rabb, and H. T. Hassoun.Kidney-lung crosstalk in the critically ill patient J. Blood Purif, 2009, 28: 7583.32Li, X, H. T. Hassoun, R. Santora, and H. Rabb. Organ crosstalk: the role of the kidney J. Curr Opin Crit Care, 2009, 15: 481487.。遺憾的是，盡管花費(fèi)了大量的人力和物力，從AKI的分子信號(hào)機(jī)制的基礎(chǔ)研究，到臨床血液凈化模式的改進(jìn)，甚至臨床應(yīng)用體外膜氧合技術(shù)( ECMO)等治療方法，至今收效甚微。因此，改善AKI預(yù)后的關(guān)鍵是深入理解腎和肺的交互（across-talking）機(jī)制。但值得深思的是，中醫(yī)基礎(chǔ)理論的腎在五行屬水，肺屬金，二者在生理上是“金水互生”。在病理上是“肺腎同源”。這種腎肺之間生理和病理上的中醫(yī)認(rèn)識(shí)，與目前西醫(yī)AKI能誘發(fā)ALI的機(jī)制有異曲同工之處。因此本文試圖從中醫(yī)“肺腎交互”理論，以及其在急性腎損傷誘導(dǎo)急性肺損傷的科學(xué)內(nèi)涵方面進(jìn)行闡述。1、 中醫(yī)“肺腎交互”理論的探討1.1 肺和腎在生理上的關(guān)系 早在黃帝內(nèi)經(jīng)就認(rèn)為肺和腎在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)系，靈樞經(jīng)脈曰：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺。從肺系，橫出腋下，下循臑內(nèi)”，“腎，足少陰之脈，其直者從腎上貫肝膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本。其支者，從肺出，絡(luò)心，注胸中”。這種結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系，為二者功能上密切相關(guān)奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為，肺為水之上源，腎為主水之臟，肺主呼吸，腎主納氣，肺屬金，腎屬水，金水互生。肺金與腎水之間相互影響、相互依賴(lài)的關(guān)系，主要體現(xiàn)在氣的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)和水液代謝方面。1.1.1 氣的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)：肺為上焦，乃華蓋之府，主氣司呼吸，通過(guò)肺主呼吸的功能，吸入體外之清氣，呼出體內(nèi)代謝后之濁氣，保障機(jī)體與外界氣體的不斷交換，以維持人體的正常生理活動(dòng)。通過(guò)肺主肅降的功能，吸入之清氣得以下降至腎，通過(guò)腎的蒸騰氣化功能將氣再上輸于肺，通過(guò)肺之宣發(fā)功能將之輸布于全身。腎主納氣，主要體現(xiàn)在腎對(duì)吸入之清氣的封藏氣化作用，維持肺呼吸的深度。誠(chéng)如醫(yī)學(xué)入門(mén)所言：“腎納氣收血化精，為封藏之本”。又有類(lèi)證治裁喘證論述到：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽(yáng)相交，呼吸乃和”，由此看來(lái)肺和腎二者配合，在氣的代謝方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用，對(duì)維持人體的正常氣化功能不可缺少。1.1.2 水液的代謝：肺主行水，為“水之上源”。素問(wèn).經(jīng)脈別論曰；“肺能通調(diào)水道”?！巴ā睘槭柰ǎ罢{(diào)”為調(diào)節(jié)，“水道”為水液運(yùn)行的道路，是指通過(guò)肺的宣發(fā)肅降功能可以推動(dòng)和調(diào)節(jié)全身水液的輸布和排泄。素問(wèn)逆調(diào)論曰：“腎者，水藏，主津液”。腎居下焦，主水，具有主司和調(diào)節(jié)全身水液代謝之功能，腎陽(yáng)通過(guò)調(diào)節(jié)各臟腑之氣的功能，發(fā)揮對(duì)水液運(yùn)化和輸布的促進(jìn)和調(diào)節(jié)作用，而水液代謝過(guò)程中，各臟腑形體官竅代謝后生成的濁液，下輸與腎和膀胱后，在腎氣的蒸化作用下分清泌濁。同時(shí)，肺氣宣發(fā)肅降而調(diào)理水道的功能有賴(lài)于腎精的推動(dòng)功能，腎氣運(yùn)化水液的功能，也離不開(kāi)肺氣肅降功能的協(xié)同，肺腎之氣調(diào)場(chǎng)，才能保證體內(nèi)水液代謝的平衡。1.2 肺和腎在病理上的關(guān)系肺腎病理上相互影響的關(guān)系可以歸納為“肺腎同源”。臨床上，肺臟疾病不僅可以出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘等肺系疾病宣發(fā)肅降失衡之癥狀，而且可以出現(xiàn)水腫、尿少、球結(jié)膜水腫、肺水腫等泌尿系水液代謝失常之癥，表明肺病日久，不治或失治，最終將導(dǎo)致腎主水、氣化的功能失常。氣和水液代謝紊亂是核心病理產(chǎn)物，肺和腎功能障礙互為因果，形成惡性循環(huán)，將導(dǎo)致病情進(jìn)不斷加重、復(fù)雜。而各種急慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），不僅出現(xiàn)水腫、惡心嘔吐、少尿等水液代謝失常，而且久則出現(xiàn)氣喘、咳嗽等肺系癥狀。蓋因肺為水上之源，肺失宣肅，通調(diào)水道失職，不能將水液輸布于全身，勢(shì)必影響腎之氣化功能。而腎為主水之臟，腎失氣化之功，則膀胱氣化無(wú)權(quán)，水邪隨之泛濫，上行則可凌心射肺，導(dǎo)致肺之宣發(fā)肅降功能障礙，引起喘促。正如同素問(wèn).水熱穴論“水病下為月付腫大腹，上為喘呼，不得臥著，標(biāo)本俱病，其本在腎，其末在肺”。肺久虛則可母病及子，導(dǎo)致腎虛失于納氣，表現(xiàn)為呼多納少。腎之氣化失司，子病及母，上凌于肺，則發(fā)喘呼，動(dòng)則尤甚。因此，臨床上可以通過(guò)補(bǔ)腎治療各種肺部疾病 朱彥, 張偉. 從肺脾腎論治慢性阻塞性肺疾病探討J. 山西中醫(yī), 2015, 31(7): 1-2，也可以通過(guò)宣肺、補(bǔ)益肺氣來(lái)治療腎臟病 朱晶晶, 陳翠蘭. 從“肺”論治腎性水腫J. 湖南中醫(yī)雜志, 2017, 33(8): 141-142，這是肺和腎病理上相互影響最好的寫(xiě)照。二、從中醫(yī)“肺腎交互”理論探討急性腎損傷誘導(dǎo)急性肺損傷的科學(xué)內(nèi)涵研究表明，AKI引起遠(yuǎn)離器官損傷的主要機(jī)制是炎癥和凋亡，尤其是炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)3333 Mihaela L. Lie, Laura E. White, Rachel J. Santora, et al. Lung T lymphocyte trafficking and activation during ischemic acute kidney injury J. J Immunol, 2012 Sep 15, 189(6): 2843-51.。腎IRI可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量炎癥因子和趨化因子Huang （黃仁發(fā)）, Zhou Q, Veeraragoo P，et al. Notch2 /Hes- 1 pathway plays an important role in renal ischemia and reperfusion injury-associated inflammation and apoptosis and the g-secretase inhibitor DAPT has a nephroprotective effectJ.en Fail，2011, 33( 2) :207- 216（SCI收錄）14 黃仁發(fā), 周巧玲, 彭衛(wèi)生, 肖洲, 何蘭. 腎缺血-再灌注損傷后TNF-、IL-6和MCP-1 表達(dá)變化的意義J.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 22(21): 13-17.并進(jìn)入血液循環(huán)，將使系統(tǒng)性的免疫、炎癥平衡狀態(tài)被破壞，最終導(dǎo)致肺血管的肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，最終引起肺水腫34。國(guó)內(nèi)的研究也表明腎IRI可以誘發(fā)ALI，全身和肺組織局部的炎癥因子表達(dá)明顯升高可能參與了腎IRI相關(guān)的肺損傷36。35 Doi K, Ishizu T, Fujita T, Noiri E. Lung injury following acute kidney injury: kidney-lung crosstalkJ. Clin Exp Nephrol. 2011 Aug, 15(4): 464-70.36 朱銘力, 王麗鋒 ,嚴(yán)玉澄, 等. 炎癥因子在小鼠腎缺血再灌注損傷相關(guān)的肺損傷中的表達(dá)J. 中國(guó)血液凈化, 2012, 11(12): 674-678.37 Ma T, Liu XW, Liu Z. Function of the p38MAPK-HSP27 pathway in rat lung injury induced by acute ischemic kidney injuryJ. Biomed Res Int. 2013, 2013: 981235.38 White LE, Santora RJ, Cui Y,et al. TNFR1-dependent pulmonary apoptosis during ischemic acute kidney injuryJ. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012 Sep, 303(5): 449-59.39叢培瑋, 尚冰, 王哲, 等 肺氣虛模型大鼠肺、 腎組織水液代謝相關(guān)性的機(jī)制研究J. 遼寧中醫(yī)雜志, 2012, 39(2) : 357 359. 40 謝艷萍 脂多糖 腫瘤壞死因子 -白細(xì)胞介素 - 1 對(duì)鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞水通道蛋白-1 表達(dá)的影響J中國(guó)呼吸與重癥監(jiān)護(hù)雜志, 2005, 4(2) : 142 -14441張日欣, 王立明, 陳淑良, 等. 大鼠腎臟熱缺血再灌注損傷過(guò)程中水通道蛋白的表達(dá)變化J. 中國(guó)組織工程與臨床康復(fù), 2009, 53(13):10499-10503.42王 晴, 劉正娟, 馬樂(lè), 等. 水通道蛋白1在急性肺損傷中的表達(dá)及意義J. 大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 34(1):22-25.上述研究證實(shí)急性AKI時(shí)腎和肺之間存在across-talking關(guān)系，有趣的是，這與“肺腎同源”的中醫(yī)概念模型理論框架相吻合。AKI時(shí)因?yàn)槟I小球?yàn)V過(guò)率降低，水鈉潴留，導(dǎo)致水腫的發(fā)生；ALI時(shí)肺毛細(xì)血管基底膜的通透性增高，水液在肺組織增多，將引起肺水腫。二者之間的關(guān)鍵聯(lián)系點(diǎn)是水液的代謝障礙-“水腫”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎臟損傷影響腎主水的氣化功能，子病及母，肺的宣發(fā)、肅降以及通調(diào)水道功能失調(diào)，引起呼吸困難，這是“子病及母”。而此時(shí)肺通調(diào)水道的功能受損，水液代謝障礙導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，肺通調(diào)水道功能的障礙進(jìn)一步影響腎主水的功能，這是“母病及子”，二者形成惡性循環(huán)，逐漸加重病情。中醫(yī)學(xué)“肺腎同源”的理論與腎和肺之間存在復(fù)雜的across-talking關(guān)系是有異曲同工之妙的。但“肺腎同源“的科學(xué)內(nèi)涵是什么？其物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？水通道蛋白（aquaporin, AQP）是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)（內(nèi)在膜蛋白），在細(xì)胞膜上組成“孔道”，可控制水在細(xì)胞的進(jìn)出。腎小管上皮細(xì)胞的AQP在水的重吸收方面扮演重要的角色，主要是調(diào)節(jié)體內(nèi)外液體的平衡，而肺泡內(nèi)皮細(xì)胞AQP在肺組織的水液調(diào)節(jié)上起到關(guān)鍵作用，防止肺水腫的發(fā)生。在各種疾病狀態(tài)下，AQP的表達(dá)會(huì)發(fā)生什么改變？已有研究表明，腎IRI時(shí)腎小管AQP-1減少，不僅影響AKI時(shí)尿量的改變，而且有可能對(duì)腎小管有保護(hù)作用7。而ALI出現(xiàn)肺水腫時(shí)，肺組織AQP-1的表達(dá)同樣減少87 張日欣, 王立明, 陳淑良, 等. 大鼠腎臟熱缺血再灌注損傷過(guò)程中水通道蛋白的表達(dá)變化J. 中國(guó)組織工程與臨床康復(fù), 2009, 53(13):10499-10503.8 FernandezLlama P, Andrews P, Turner R, et al. Decreased abundance of collecting duct aquaporins in post-ischemic renal failure in ratsJ. J Am Soc Nephrol, 1999, 10(8):16581668.。而我們最近的研究發(fā)現(xiàn)（研究結(jié)果已被中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志錄用），腎IRI后腎和肺組織組織AQP-1蛋白表達(dá)均下調(diào)，而肺組織AQP-1的表達(dá)在再灌注后72h表達(dá)最低，這與肺水腫的高峰相一致，提示AQP-1的低表達(dá)與肺水腫相關(guān)。而國(guó)內(nèi)有學(xué)者檢測(cè)了肺氣虛大鼠模型肺、腎組織水通道蛋白1（Aquaporin, AQP1） 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)肺組織的AQP1蛋白表達(dá)下降。這些結(jié)果均提示了提示近年來(lái)，國(guó)內(nèi)的學(xué)者在這方面做了一些工作，他們，而血液和肺組織的炎癥因子IL-1、TNF-水平增多39。鑒于已有研究證實(shí)IL-1、TNF- 可以下調(diào) 肺組織AQP1的表達(dá)40。因此，學(xué)者們認(rèn)為AQP1是肺腎相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，腎組織AQPs 表達(dá)變化是由來(lái)自于肺臟組織的IL- 1