肺腎同源的科學內(nèi)涵

中醫(yī)“肺腎交互”理論的探討及其在急性腎損傷誘導急性肺損傷的科學內(nèi)涵黃仁發(fā) 林業(yè)欣 梁群卿 李賀生 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是腎臟病學科的危急重癥之一，其病因多樣，臨床以缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）、中毒、重癥感染等多見。單純的無其他器官損傷的AKI預(yù)后尚可，而一旦合并腎外器官的損傷，尤其是在ICU合并急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的患者，常并發(fā)呼吸窘迫綜合癥，預(yù)后極差，死亡率高達80%31,3231Ko, G. J, H. Rabb, and H. T. Hassoun.Kidney-lung crosstalk in the critically ill patient J. Blood Purif, 2009, 28: 7583.32Li, X, H. T. Hassoun, R. Santora, and H. Rabb. Organ crosstalk: the role of the kidney J. Curr Opin Crit Care, 2009, 15: 481487.。遺憾的是，盡管花費了大量的人力和物力，從AKI的分子信號機制的基礎(chǔ)研究，到臨床血液凈化模式的改進，甚至臨床應(yīng)用體外膜氧合技術(shù)( ECMO)等治療方法，至今收效甚微。因此，改善AKI預(yù)后的關(guān)鍵是深入理解腎和肺的交互（across-talking）機制。但值得深思的是，中醫(yī)基礎(chǔ)理論的腎在五行屬水，肺屬金，二者在生理上是“金水互生”。在病理上是“肺腎同源”。這種腎肺之間生理和病理上的中醫(yī)認識，與目前西醫(yī)AKI能誘發(fā)ALI的機制有異曲同工之處。因此本文試圖從中醫(yī)“肺腎交互”理論，以及其在急性腎損傷誘導急性肺損傷的科學內(nèi)涵方面進行闡述。1、 中醫(yī)“肺腎交互”理論的探討1.1 肺和腎在生理上的關(guān)系 早在黃帝內(nèi)經(jīng)就認為肺和腎在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)系，靈樞經(jīng)脈曰：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺。從肺系，橫出腋下，下循臑內(nèi)”，“腎，足少陰之脈，其直者從腎上貫肝膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本。其支者，從肺出，絡(luò)心，注胸中”。這種結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系，為二者功能上密切相關(guān)奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。中醫(yī)藏象學說認為，肺為水之上源，腎為主水之臟，肺主呼吸，腎主納氣，肺屬金，腎屬水，金水互生。肺金與腎水之間相互影響、相互依賴的關(guān)系，主要體現(xiàn)在氣的生成與轉(zhuǎn)運和水液代謝方面。1.1.1 氣的生成與轉(zhuǎn)運：肺為上焦，乃華蓋之府，主氣司呼吸，通過肺主呼吸的功能，吸入體外之清氣，呼出體內(nèi)代謝后之濁氣，保障機體與外界氣體的不斷交換，以維持人體的正常生理活動。通過肺主肅降的功能，吸入之清氣得以下降至腎，通過腎的蒸騰氣化功能將氣再上輸于肺，通過肺之宣發(fā)功能將之輸布于全身。腎主納氣，主要體現(xiàn)在腎對吸入之清氣的封藏氣化作用，維持肺呼吸的深度。誠如醫(yī)學入門所言：“腎納氣收血化精，為封藏之本”。又有類證治裁喘證論述到：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”，由此看來肺和腎二者配合，在氣的代謝方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用，對維持人體的正常氣化功能不可缺少。1.1.2 水液的代謝：肺主行水，為“水之上源”。素問.經(jīng)脈別論曰；“肺能通調(diào)水道”?！巴ā睘槭柰?，“調(diào)”為調(diào)節(jié)，“水道”為水液運行的道路，是指通過肺的宣發(fā)肅降功能可以推動和調(diào)節(jié)全身水液的輸布和排泄。素問逆調(diào)論曰：“腎者，水藏，主津液”。腎居下焦，主水，具有主司和調(diào)節(jié)全身水液代謝之功能，腎陽通過調(diào)節(jié)各臟腑之氣的功能，發(fā)揮對水液運化和輸布的促進和調(diào)節(jié)作用，而水液代謝過程中，各臟腑形體官竅代謝后生成的濁液，下輸與腎和膀胱后，在腎氣的蒸化作用下分清泌濁。同時，肺氣宣發(fā)肅降而調(diào)理水道的功能有賴于腎精的推動功能，腎氣運化水液的功能，也離不開肺氣肅降功能的協(xié)同，肺腎之氣調(diào)場，才能保證體內(nèi)水液代謝的平衡。1.2 肺和腎在病理上的關(guān)系肺腎病理上相互影響的關(guān)系可以歸納為“肺腎同源”。臨床上，肺臟疾病不僅可以出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘等肺系疾病宣發(fā)肅降失衡之癥狀，而且可以出現(xiàn)水腫、尿少、球結(jié)膜水腫、肺水腫等泌尿系水液代謝失常之癥，表明肺病日久，不治或失治，最終將導致腎主水、氣化的功能失常。氣和水液代謝紊亂是核心病理產(chǎn)物，肺和腎功能障礙互為因果，形成惡性循環(huán)，將導致病情進不斷加重、復雜。而各種急慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），不僅出現(xiàn)水腫、惡心嘔吐、少尿等水液代謝失常，而且久則出現(xiàn)氣喘、咳嗽等肺系癥狀。蓋因肺為水上之源，肺失宣肅，通調(diào)水道失職，不能將水液輸布于全身，勢必影響腎之氣化功能。而腎為主水之臟，腎失氣化之功，則膀胱氣化無權(quán)，水邪隨之泛濫，上行則可凌心射肺，導致肺之宣發(fā)肅降功能障礙，引起喘促。正如同素問.水熱穴論“水病下為月付腫大腹，上為喘呼，不得臥著，標本俱病，其本在腎，其末在肺”。肺久虛則可母病及子，導致腎虛失于納氣，表現(xiàn)為呼多納少。腎之氣化失司，子病及母，上凌于肺，則發(fā)喘呼，動則尤甚。因此，臨床上可以通過補腎治療各種肺部疾病 朱彥, 張偉. 從肺脾腎論治慢性阻塞性肺疾病探討J. 山西中醫(yī), 2015, 31(7): 1-2，也可以通過宣肺、補益肺氣來治療腎臟病 朱晶晶, 陳翠蘭. 從“肺”論治腎性水腫J. 湖南中醫(yī)雜志, 2017, 33(8): 141-142，這是肺和腎病理上相互影響最好的寫照。二、從中醫(yī)“肺腎交互”理論探討急性腎損傷誘導急性肺損傷的科學內(nèi)涵研究表明，AKI引起遠離器官損傷的主要機制是炎癥和凋亡，尤其是炎癥瀑布級聯(lián)反應(yīng)的啟動3333 Mihaela L. Lie, Laura E. White, Rachel J. Santora, et al. Lung T lymphocyte trafficking and activation during ischemic acute kidney injury J. J Immunol, 2012 Sep 15, 189(6): 2843-51.。腎IRI可誘導產(chǎn)生大量炎癥因子和趨化因子Huang （黃仁發(fā)）, Zhou Q, Veeraragoo P，et al. Notch2 /Hes- 1 pathway plays an important role in renal ischemia and reperfusion injury-associated inflammation and apoptosis and the g-secretase inhibitor DAPT has a nephroprotective effectJ.en Fail，2011, 33( 2) :207- 216（SCI收錄）14 黃仁發(fā), 周巧玲, 彭衛(wèi)生, 肖洲, 何蘭. 腎缺血-再灌注損傷后TNF-、IL-6和MCP-1 表達變化的意義J.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志, 2012, 22(21): 13-17.并進入血液循環(huán)，將使系統(tǒng)性的免疫、炎癥平衡狀態(tài)被破壞，最終導致肺血管的肺泡上皮細胞和內(nèi)皮細胞功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，最終引起肺水腫34。國內(nèi)的研究也表明腎IRI可以誘發(fā)ALI，全身和肺組織局部的炎癥因子表達明顯升高可能參與了腎IRI相關(guān)的肺損傷36。35 Doi K, Ishizu T, Fujita T, Noiri E. Lung injury following acute kidney injury: kidney-lung crosstalkJ. Clin Exp Nephrol. 2011 Aug, 15(4): 464-70.36 朱銘力, 王麗鋒 ,嚴玉澄, 等. 炎癥因子在小鼠腎缺血再灌注損傷相關(guān)的肺損傷中的表達J. 中國血液凈化, 2012, 11(12): 674-678.37 Ma T, Liu XW, Liu Z. Function of the p38MAPK-HSP27 pathway in rat lung injury induced by acute ischemic kidney injuryJ. Biomed Res Int. 2013, 2013: 981235.38 White LE, Santora RJ, Cui Y,et al. TNFR1-dependent pulmonary apoptosis during ischemic acute kidney injuryJ. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012 Sep, 303(5): 449-59.39叢培瑋, 尚冰, 王哲, 等 肺氣虛模型大鼠肺、 腎組織水液代謝相關(guān)性的機制研究J. 遼寧中醫(yī)雜志, 2012, 39(2) : 357 359. 40 謝艷萍 脂多糖 腫瘤壞死因子 -白細胞介素 - 1 對鼠肺微血管內(nèi)皮細胞水通道蛋白-1 表達的影響J中國呼吸與重癥監(jiān)護雜志, 2005, 4(2) : 142 -14441張日欣, 王立明, 陳淑良, 等. 大鼠腎臟熱缺血再灌注損傷過程中水通道蛋白的表達變化J. 中國組織工程與臨床康復, 2009, 53(13):10499-10503.42王 晴, 劉正娟, 馬樂, 等. 水通道蛋白1在急性肺損傷中的表達及意義J. 大連醫(yī)科大學學報, 2012, 34(1):22-25.上述研究證實急性AKI時腎和肺之間存在across-talking關(guān)系，有趣的是，這與“肺腎同源”的中醫(yī)概念模型理論框架相吻合。AKI時因為腎小球濾過率降低，水鈉潴留，導致水腫的發(fā)生；ALI時肺毛細血管基底膜的通透性增高，水液在肺組織增多，將引起肺水腫。二者之間的關(guān)鍵聯(lián)系點是水液的代謝障礙-“水腫”。中醫(yī)學認為，腎臟損傷影響腎主水的氣化功能，子病及母，肺的宣發(fā)、肅降以及通調(diào)水道功能失調(diào)，引起呼吸困難，這是“子病及母”。而此時肺通調(diào)水道的功能受損，水液代謝障礙導致肺水腫的發(fā)生，肺通調(diào)水道功能的障礙進一步影響腎主水的功能，這是“母病及子”，二者形成惡性循環(huán)，逐漸加重病情。中醫(yī)學“肺腎同源”的理論與腎和肺之間存在復雜的across-talking關(guān)系是有異曲同工之妙的。但“肺腎同源“的科學內(nèi)涵是什么？其物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？水通道蛋白（aquaporin, AQP）是一種位于細胞膜上的蛋白質(zhì)（內(nèi)在膜蛋白），在細胞膜上組成“孔道”，可控制水在細胞的進出。腎小管上皮細胞的AQP在水的重吸收方面扮演重要的角色，主要是調(diào)節(jié)體內(nèi)外液體的平衡，而肺泡內(nèi)皮細胞AQP在肺組織的水液調(diào)節(jié)上起到關(guān)鍵作用，防止肺水腫的發(fā)生。在各種疾病狀態(tài)下，AQP的表達會發(fā)生什么改變？已有研究表明，腎IRI時腎小管AQP-1減少，不僅影響AKI時尿量的改變，而且有可能對腎小管有保護作用7。而ALI出現(xiàn)肺水腫時，肺組織AQP-1的表達同樣減少87 張日欣, 王立明, 陳淑良, 等. 大鼠腎臟熱缺血再灌注損傷過程中水通道蛋白的表達變化J. 中國組織工程與臨床康復, 2009, 53(13):10499-10503.8 FernandezLlama P, Andrews P, Turner R, et al. Decreased abundance of collecting duct aquaporins in post-ischemic renal failure in ratsJ. J Am Soc Nephrol, 1999, 10(8):16581668.。而我們最近的研究發(fā)現(xiàn)（研究結(jié)果已被中國中西醫(yī)結(jié)合雜志錄用），腎IRI后腎和肺組織組織AQP-1蛋白表達均下調(diào)，而肺組織AQP-1的表達在再灌注后72h表達最低，這與肺水腫的高峰相一致，提示AQP-1的低表達與肺水腫相關(guān)。而國內(nèi)有學者檢測了肺氣虛大鼠模型肺、腎組織水通道蛋白1（Aquaporin, AQP1） 的表達，發(fā)現(xiàn)肺組織的AQP1蛋白表達下降。這些結(jié)果均提示了提示近年來，國內(nèi)的學者在這方面做了一些工作，他們，而血液和肺組織的炎癥因子IL-1、TNF-水平增多39。鑒于已有研究證實IL-1、TNF- 可以下調(diào) 肺組織AQP1的表達40。因此，學者們認為AQP1是肺腎相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，腎組織AQPs 表達變化是由來自于肺臟組織的IL- 1