藥物化學(xué)-chapt5麻醉藥

麻醉藥發(fā)明之前的外科手術(shù) 華佗 公元200年 上臂手術(shù)分離注意力 公元1205年 酒精麻醉 中世紀(jì) 第一次公開麻醉手術(shù) 1946 10 16byW T G MortonandC T Jackson 無痛 用于門診手術(shù) 辭源注解 麻 麻木 感覺神經(jīng)受壓迫 暫失知覺醉 酉 為酒 卒 為終結(jié) 即酒喝至不能再喝 即為醉 麻醉 用藥物或針刺使肌體暫時喪失知覺 麻醉藥發(fā)展史扁鵲 毒酒 麻醉劑 神藥 催醒 analeptic 藥華佗 麻沸散西歐古代也曾用罌栗 曼陀羅 曼德拉草 mandaragora 和酒精進(jìn)行麻醉 A 罌粟 鴉片 B 古柯 可卡因 C 毒馬錢 箭毒 1846年乙醚麻醉成功 1884年開始使用可卡因 1905年普魯卡因的合成奠定了局部麻醉藥的基礎(chǔ) 1872年水合氯醛的使用開啟了靜脈麻醉藥的先河 1923年環(huán)己巴比妥應(yīng)用于臨床 1933年硫噴妥鈉應(yīng)用于臨床 1935年分離出右旋筒箭毒堿 1942年用于臨床 1956年氟烷用于臨床后 甲氧氟烷 恩氟烷 異氟烷 七氟烷 地氟烷等相繼問世 1956年丙泮尼地 羥丁酸鈉1956 氯胺酮1962 依托咪酯1972 丙泊酚1977先后用于臨床麻醉 丁卡因1930 利多卡因1944 布比卡因1960 羅哌卡因1988 維庫溴銨 依托咪酯 丙泊酚 麻醉藥 全身麻醉藥 局部麻醉藥 第五章麻醉藥 AnestheticAgents 麻醉藥的作用和分類 GeneralAnesthetics LocalAnesthetics 一吸入性麻醉藥 二靜脈麻醉藥 通常是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)性液體如 1 氧化亞氮 N2O 2 醚類 如乙醚 3 脂肪烴類 如環(huán)丙烷 氯仿 4 氟代烴類 如氟烷 根據(jù)給藥途徑不同 可分為 第一節(jié)全身麻醉藥 吸入性麻醉藥的性質(zhì)與麻醉作用之間的關(guān)系 結(jié)構(gòu)非特異性藥物 作用主要取決于分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì) 與其化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)并無直接聯(lián)系 吸入給藥 肺部 血液 腦部 經(jīng)過交換 轉(zhuǎn)運(yùn) 發(fā)揮作用 過程 擴(kuò)散 分布到 進(jìn)入 脂溶性越高 麻醉作用越強(qiáng) 作用機(jī)制 溶于膜脂質(zhì)層 脂質(zhì)分子排列紊亂 膜蛋白質(zhì)及離子通道構(gòu)象和功能改變 抑制神經(jīng)細(xì)胞除極化 阻斷神經(jīng)沖動的傳遞 麻醉 干擾遞質(zhì)門控的抑制性氨基酸受體 離子通道復(fù)合物功能 其中與GABAA受體和甘氨酸受體離子通道復(fù)合物的作用 最小肺泡濃度 minimumalveolarconcentration MAC 在一個大氣壓下 能使50 病人痛覺消失的肺泡氣體中藥物的濃度 越低 藥物的麻醉作用越強(qiáng)血 氣分布系數(shù)是指血藥濃度與肺泡氣體濃度達(dá)平衡時的比值 分布系數(shù)大 血藥濃度上升慢 誘導(dǎo)期較長 停藥后恢復(fù)也較慢腦 血分布系數(shù)指腦中藥物濃度與血藥濃度達(dá)平衡時的比值 系數(shù)大的藥物作用強(qiáng) 吸入性麻醉藥物比較 第二節(jié) 局部麻醉藥的發(fā)展Developmentoflocalanesthetics 1 對可卡因的認(rèn)識和分析階段2 對氨基苯甲酸酯的合成和研究階段3 普魯卡因的合成和研究階段4 局部麻醉藥的新藥研究和發(fā)展 局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物 在口腔 眼科 婦科和外科小手術(shù)中暫時解除疼痛 1 對可卡因的認(rèn)識和分析階段 在1532年南美洲的秘魯人就知道通過咀嚼古柯樹葉來止痛 1860年Niemann從古柯葉中提取到一種生物堿 并命名為可卡因 Cocaine 1884年Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床 Willstatter確定了Cocaine化學(xué)結(jié)構(gòu) 無麻醉作用 1915年Nobelprize 2 對氨基苯甲酸酯的合成和研究階段 人們合成了系列苯甲酸酯類化合物 于1890年發(fā)現(xiàn)了苯佐卡因 Benzocaine 具有局部麻醉作用 并應(yīng)用于臨床 奧索卡因和新奧索仿雖具有麻醉作用 但水溶性小 如制成鹽酸鹽 則酸性太強(qiáng) 刺激性大 經(jīng)過大量的研究 合成了Procaine 3 普魯卡因的合成及研究階段 第三節(jié) 局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型Chemicalstructuresoflocalanesthetics 對氨基苯甲酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類 1 對氨基苯甲酸酯類 Procaine的結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時間短 苯環(huán)上的變化 位阻 酯基的水解減慢 局部麻醉作用增強(qiáng) 氨基側(cè)鏈的變化 碳鏈的變化 2 酰胺類 3 氨基酮類 如何制備 4 氨基醚類 5 氨基甲酸酯類 第四節(jié) 典型藥物 性質(zhì) 水解性 酸 堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解 在酸性條件下水解較慢 在堿性條件下水解加速 水解反應(yīng)如下所示 水溶液最穩(wěn)定的pH值為3 3 5 芳伯胺的性質(zhì) 堿性 Thepreparationofprocainehydrochloride 原料的合成 體內(nèi)代謝 水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80 可由尿排出 或形成結(jié)合物后排出 后者30 隨尿排出 其余可繼續(xù)脫氨 脫羥基和氧化后排出臨床應(yīng)用 鹽酸普魯卡因具有良好的局麻作用 毒性低 無成癮性 用于浸潤麻醉 阻滯麻醉 腰麻 硬膜外麻醉和局部封閉療法 鹽酸利多卡因Lidocainehydrochloride Thesynthesisoflidocainehydrochloride 代謝途徑 Lidocaine在體內(nèi)大部分經(jīng)肝臟代謝 Lidocaine的臨床應(yīng)用 第五節(jié) 局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系Structure ActivityRelationshipsofLocalAnesthetics SAR 第五節(jié) 局部麻醉藥的作用機(jī)理ActionmechanismofLocalAnesthetics 能夠阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo) 通過直接與神經(jīng)細(xì)胞膜上電壓門控鈉離子通道相互作用 使神經(jīng)纖維興奮閾值升高 膜通透性降低 阻止動作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動的傳導(dǎo) 從而產(chǎn)生局麻作用 1 局麻作用 1 一般規(guī)律 神經(jīng)纖維末梢 神經(jīng)節(jié) 中樞突觸最敏感 無髓比有髓纖維敏感 細(xì)比粗纖維敏感 2 麻醉順序 痛覺 冷 溫 觸覺 壓覺 運(yùn)動麻痹恢復(fù)順序相反2 麻醉機(jī)制正常沖動形成 靜息電位 沖動到達(dá) Na 內(nèi)流 K 外流 去極化 動作電位 擴(kuò)布傳導(dǎo) 局麻藥穿入胞膜 在膜內(nèi)側(cè)阻止Na 通道 抑制動作電位 閾電位 去極化速度 動作電位 傳導(dǎo)速度 不應(yīng)期 神經(jīng)細(xì)胞喪失興奮性和傳導(dǎo)性 藥理作用 鈉通道的結(jié)構(gòu)模擬圖 局麻藥的作用機(jī)制是 穩(wěn)定細(xì)胞膜 降低細(xì)胞膜對Na 的通透性 阻斷Na 通道 阻滯Na 內(nèi)流 阻止神經(jīng)細(xì)胞動作電位的產(chǎn)生而抑制沖動 傳導(dǎo) 思考題 1 寫出下列藥物的結(jié)構(gòu)式 普魯卡因 利多卡因 丁卡因 達(dá)克羅寧2 簡述局麻藥的SAR 3 普魯卡因有哪些性質(zhì) 4 普魯卡因 利多卡因的合成 麻醉分期 麻醉分期隨著麻醉藥在體內(nèi)濃度的增加 麻醉作用亦發(fā)生相應(yīng)的由淺入深的過程 為了取得滿意的麻醉效果 避免意外事故 熟悉和掌握全麻藥的麻醉分期 麻醉深度 十分必要 一般人為地將麻醉過程分為三期 有的分四期 但各期間并無明顯界限 主要分期指標(biāo) 意識 感覺 呼吸次數(shù)與深淺 血壓高低 脈搏次數(shù)與性質(zhì) 瞳孔大小 角膜反射有無 骨骼肌張力變化等 作為判斷各期的指征 三 麻醉分期 第一期誘導(dǎo)期 又分為鎮(zhèn)痛期和興奮期 鎮(zhèn)痛期 隨意運(yùn)動期 指從麻醉給藥開始 至意識消失為止 此期主要是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)和大腦皮層受抑制 動物只是痛覺的遲鈍 但意識尚有 呈現(xiàn)有意識的活動 三 麻醉分期 興奮期 不隨意運(yùn)動期 指從意識喪失開始 此期大腦皮層功能抑制加深 使皮層下中樞失去大腦皮層的控制與調(diào)節(jié) 動物表現(xiàn)不隨意運(yùn)動性興奮 嘶鳴 掙扎 呼吸極不規(guī)則 興奮期易發(fā)生意外事故 不宜進(jìn)行任何手術(shù) 此時動物已失去意識 但仍未進(jìn)入麻醉程度 出現(xiàn)無意識的不隨意動作 興奮 掙扎 呼吸不規(guī)則 脈搏頻數(shù) 血壓升高 瞳孔擴(kuò)大 肌肉緊張等 處于鎮(zhèn)痛期與興奮期合稱誘導(dǎo)期 三 麻醉分期 第二期外科麻醉期 指從興奮轉(zhuǎn)為安靜 呼吸轉(zhuǎn)為規(guī)則開始 麻醉進(jìn)一步加深 大腦 間腦 中腦 橋腦依次被抑制 脊髓機(jī)能由后向前逐漸抑制 但延髓中樞機(jī)能仍保持 據(jù)麻醉深度可分為淺麻醉和深麻醉 獸醫(yī)臨床一般宜在淺麻醉期進(jìn)行手術(shù) 注意 呼吸 心跳 體溫等 三 麻醉分期 淺麻期 痛覺 意識完全消失 肌肉松弛 呼吸淺表均勻 痛覺反射完全消失 角膜反射和趾反射還存在 可進(jìn)行一般外科手術(shù) 深麻期 動物出現(xiàn)以腹式的呼吸 角膜反射和趾反射也消失 舌脫出口而不能回縮 接近麻痹程度 三 麻醉分期 第三期麻痹期 中毒期 及蘇醒期 麻痹期 指從呼吸肌完全麻痹至循環(huán)完全衰竭為止為麻痹期 麻痹期表明延腦已經(jīng)麻痹 外科麻醉禁止達(dá)到此期 蘇醒期 麻醉后到蘇醒為蘇醒期 按與麻醉相反的順序逐漸進(jìn)行 表面麻醉 又稱粘膜麻醉 用于粘膜表面 借助藥物穿透力 使粘膜下的感覺神經(jīng)末梢麻醉 常用于五官科手術(shù) 浸潤麻醉 將藥物注射于手術(shù)部位的皮內(nèi) 皮下 粘膜下或深部組織中 使其浸潤感覺神經(jīng)末梢 產(chǎn)生局部麻作用 用于表淺小手術(shù) 傳導(dǎo)麻醉