山東大學(xué)新藥設(shè)計(網(wǎng)絡(luò)B).doc

新藥設(shè)計與開發(fā)模擬卷B得分 評卷人一、填空題1、期臨床試驗初步評價藥物的 療效 。2、期臨床試驗的目的是確定藥物的 安全性 和 治療作用 。3、定量構(gòu)效關(guān)系中Hansch方法常用的參數(shù)有 電性參數(shù) 、 疏水性參數(shù) 、 立體參數(shù) 。4、受體是一個大分子或大分子 復(fù)合物 ，它與具有高度 復(fù)合物 性的激動劑結(jié)合，并隨之產(chǎn)生一系列的特定反應(yīng)。5、藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)是藥物受體之間通過 化學(xué)鍵 形成 藥物-受體 復(fù)合物。6、經(jīng)典的電子等排體是指 結(jié)構(gòu) 相同的原子或基團(tuán)以及環(huán) 系等價的元素。7、藥物的基本屬性是： 安全性 、 有效性 、 質(zhì)量可控性 。8、電子等排體是指含有相同的原子數(shù)和 價電子數(shù) 、體積 相同 的分子或離子。9、雙前藥是無活性的藥物分子在 體內(nèi) 經(jīng)過 酶或非酶作用 釋放出有活性的藥物。9、已知苯甲酸的pKa = 4.19, 對甲基苯甲酸的pKa = 4.36, s p-CH3 為 1 。10. 構(gòu)成DNA的堿基有 A腺嘌呤 、 G鳥嘌呤 、 C胞嘧啶 、 T胸腺嘧啶。得分 評卷人二、簡答題 1、指出下列原子或基團(tuán)哪些互為電子等排體: （1）CH4 （2）CH3 （3）CH2 （4）CH （5）NH2 （6）NH （7）O （8）N （9）OH 解： （4）CH和（8）N， （2）CH3 （5）NH2 （9）OH ， （3）CH2 （6）NH （7）O互為電子等排體。 2、寫出pivampicillin(structure 1)在體內(nèi)釋放出母體藥物的代謝過程（用結(jié)構(gòu)式表示）。Structure 13寫出構(gòu)成DNA和RNA的所有堿基和戊糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。4、藥物產(chǎn)生藥效的決定因素是什么？答：決定因素：（1）藥物在作用部位的濃度。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程將影響藥物在受體部位的濃度，轉(zhuǎn)運(yùn)過程又受到藥物理化性質(zhì)的影響（2）藥物和受體的相互作用力。藥物和受體形成復(fù)合物，產(chǎn)生生理和生化變化，主要 依賴于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，同時也受到代謝和運(yùn)轉(zhuǎn)的影響。5、簡述-內(nèi)酰胺酶抑制劑、ACE抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。答：-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用：首先與-內(nèi)酰胺酶生成酰化酶保護(hù)-內(nèi)酰胺環(huán)，與-內(nèi)酰胺類抗生素合用減少耐藥菌的產(chǎn)生，用于增強(qiáng)抗菌作用。主要用于產(chǎn)酶的葡萄球菌核革蘭氏陰性桿菌的所致的各種感染。 ACE抑制劑機(jī)制及作用：抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)變成血管緊張素II，使血管緊張素II和醛固酮生成減少、血壓減少，用于治療個性高血壓。 HMG-CoA還原，酶抑制劑及作用：作為膽固醇合成的特異性抑制劑，抑制膽固醇的生物合成，明顯降低TC、LDL和升高HDL，用于治療高膽固醇血癥。得分 評卷人三、論述題 1、藥物從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程。答：1.化合物廣泛篩選，初產(chǎn)生生物活性評價。2.先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)鑒定。3.先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，被選藥物的鑒定。4.毒理學(xué)研究、藥動力學(xué)研究、制劑穩(wěn)定性研究、化學(xué)過程研究。5.整理資料，申請進(jìn)行臨床研究。6.進(jìn)行I II III期臨床。7.藥品的注冊備案。8.批準(zhǔn)注冊。9.上市2、 以圖示并說明藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)。答：D+R=DRE 藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)是藥物-受體之間通過化學(xué)鍵形成藥物-受體復(fù)合物3、試述先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑和優(yōu)化方法。參考答案：（一）天然產(chǎn)物1植物來源2微生物來源3內(nèi)源性活性物質(zhì)4動物、海洋生物等體內(nèi)活性成分（二）合理藥物設(shè)計 基于生理病理知識基礎(chǔ)上，以酶受體、離子通道及核酸等為靶點(diǎn)，設(shè)計藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（三） 以現(xiàn)有藥物為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)新藥1現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)改造2利用藥物副作用開發(fā)新藥（四）通過代謝物研究發(fā)現(xiàn)新藥（五）組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)物（六）幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)（七）基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計先導(dǎo)物4舉例說明利用前藥設(shè)計提高某些藥物在腦部組織的持續(xù)釋放。參考答案：利用二氫吡啶為載體（N-甲基二氫吡啶甲酸）與含有-NH2的藥物形成酰胺前藥，提高了藥物的脂溶性，使