GMP基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)

GMP基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn) 一 什么是GMP GMP是英文的編號(hào) 系指藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理管范 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010年修訂 已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審核通過 自2011年3月1日起實(shí)行 二 實(shí)施GMP的目的 最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染 交叉污染及混淆 差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn) 確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品 三 下面將GMP基礎(chǔ)知識(shí)分為 機(jī)構(gòu)與人員 廠房 設(shè)施與設(shè)備 物料與產(chǎn)品管理 確認(rèn)與驗(yàn)證 質(zhì)量管理 生產(chǎn)管理 自動(dòng)化和計(jì)算機(jī)系統(tǒng) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 I 機(jī)構(gòu)與人員 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對(duì)保證藥品生產(chǎn)全過程受控至關(guān)重要 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立于藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu) 并有組織機(jī)構(gòu)圖 適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì) 含學(xué)歷 培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 的管理和操作人員 應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個(gè)部門和每個(gè)崗位的職責(zé) 人員的職責(zé)必須以文件的形式明確規(guī)定 1 關(guān)鍵人員 產(chǎn)品質(zhì)量取決于過程質(zhì)量 過程質(zhì)量取決于工作質(zhì)量 而工作質(zhì)量取決于人的素質(zhì) 因而人是GMP實(shí)施過程中的一個(gè)主要因素 其一切活動(dòng)都決定著產(chǎn)品的質(zhì)量 關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員 至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人與生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé) 不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員干擾 1 1企業(yè)負(fù)責(zé)人 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010年修訂版 中對(duì)企業(yè)負(fù)責(zé)人這樣定義 企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理 任總 1 2生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷 或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格 具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn) 接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn) 秦總 1 3質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科畢業(yè)學(xué)歷 或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格 具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn) 接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn) 潘總 質(zhì)量受權(quán)人 藥品質(zhì)量受權(quán)人制度比較由效地完善了企業(yè)管理體系 確保了藥品質(zhì)量與安全 在我國隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展 人民群眾日益增長的藥品需求與制藥工業(yè)發(fā)展水平之間的矛盾仍比較突出 發(fā)達(dá)國家在現(xiàn)代化 城市化 工業(yè)化長期進(jìn)程中分階段出現(xiàn)的藥品不良事件在我國現(xiàn)階段比較集中地出現(xiàn) 如近年齊二藥 亮菌甲素事件 安徽華源 欣弗事件 黑龍江完達(dá)山 制五加注射液 事件等多起突發(fā)性藥品不良事件接連發(fā)生 均在不同程度上反映出我國部分制藥企業(yè)存在質(zhì)量管理部門職能落實(shí)不到位 質(zhì)量否決權(quán)受干擾 質(zhì)量責(zé)任意識(shí)不強(qiáng)的問題 要害事件頻發(fā) 2006年4月齊二藥事件 二甘醇當(dāng)丙二醇生產(chǎn)亮菌甲素注射液 2006年7月安徽華源 欣弗 事件2007年7月上海華聯(lián) 甲氨蝶呤 事件2009年12月江蘇延申疫苗事件 欣弗 事件2007年7月份前后 安徽華源克弗雪素磷酸酯葡萄糖注射液 欣弗 8例死亡病例報(bào)告 100余例不良反應(yīng)報(bào)告 主要反應(yīng)有抽搐 哆嗦 發(fā)冷 嘔吐等 原因 未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌 降低滅菌溫度 縮短滅菌時(shí)間 增加滅菌柜裝載量 影響了滅菌效果 導(dǎo)致無菌檢測和熱原檢查不符合規(guī)定 欣弗 應(yīng)在105 滅菌30分鐘 但實(shí)際操作中有的滅菌溫度是100 也有101 102 103 104 的 滅菌時(shí)間有1 2 4分鐘 結(jié)局 1 吊銷大容量注射劑 藥品GMP證書 撤銷批準(zhǔn)文號(hào) 2 安徽華源生物藥業(yè)全線停產(chǎn) 2000名員工回家 3 總經(jīng)理裘祖貽于10月31日自殺 留下三分遺書 要與 欣弗 同去 甲氨蝶呤事件2007年7 8月份 北京 安徽 河北 河南 廣西 上海等多個(gè)省 反映使用上海醫(yī)藥 集團(tuán) 有限公司華聯(lián)制藥廠部分批號(hào)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后 150多名白血病患兒癱瘓 原因 1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤苷鞘內(nèi)注射后引起的危害是由于混入了少量硫酸長春新堿所致 2 操作人員將硫酸長春新堿尾液混于 甲氨蝶呤 鹽酸阿糖胞苷藥品中造成 結(jié)局 1 2007年12月31日上海華聯(lián)被吊銷生產(chǎn)許可證 2 相關(guān)負(fù)責(zé)人被刑事拘留 并依法追究其刑事責(zé)任 1 4質(zhì)量受權(quán)人 應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷 或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格 具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作 質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具有必要的專業(yè)理論知識(shí) 并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn) 方能獨(dú)立履行其職責(zé) 藥品質(zhì)量受權(quán)人理解為 依據(jù) 2009年4月 國家局下發(fā)了 關(guān)于推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的通知 國食藥監(jiān)安 2009 121號(hào) 正式宣布在全國范圍內(nèi)推行藥品質(zhì)量授權(quán)人制度 的規(guī)定 接受企業(yè)授予的藥品質(zhì)量管理權(quán)利 負(fù)責(zé)對(duì)藥品質(zhì)量管理活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督和管理 對(duì)藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質(zhì)量安全保證性進(jìn)行內(nèi)部審核 并承擔(dān)藥品放行責(zé)任的高級(jí)專業(yè)管理人員 借鑒歐盟 1975年就引入了質(zhì)量受權(quán)人 和世界衛(wèi)生組織的成功經(jīng)驗(yàn) 在我國推行藥品質(zhì)量受權(quán)人制度 是強(qiáng)化制藥企業(yè)質(zhì)量管理 保障藥品安全有效的重要途徑 受權(quán)人的科學(xué)內(nèi)涵可以歸納為5個(gè)關(guān)鍵詞 獨(dú)立 權(quán)威 專業(yè) 體系 團(tuán)隊(duì) 質(zhì)量受權(quán)人崗位職責(zé) 質(zhì)量受權(quán)人在實(shí)施全面質(zhì)量管理中獨(dú)立于總經(jīng)理 獨(dú)立于生產(chǎn)活動(dòng) 履行以下職責(zé) 1 參與公司質(zhì)量體系建立 內(nèi)部自檢 外部質(zhì)量審計(jì) 驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告 產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動(dòng) 2 遵守和實(shí)施有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的法規(guī)或技術(shù)要求 3 負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品的批放行 確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn) 檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī) 藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4 負(fù)責(zé)藥品研發(fā)和技術(shù)改造 5 監(jiān)管質(zhì)量保證部門 2 培訓(xùn) 新員工培訓(xùn) 對(duì)接受培訓(xùn)的人員進(jìn)行綜合介紹 使他們了解藥品的特殊性和產(chǎn)品質(zhì)量的重要性 組織參觀生產(chǎn)操作現(xiàn)場 了解企業(yè)的規(guī)章制度 崗位培訓(xùn) 不僅使員工對(duì)所在崗位專業(yè)知識(shí) 技能應(yīng)知應(yīng)會(huì) 更重要的是促使他們能夠按照質(zhì)量管理要求和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程正確做好本崗位工作 達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化 規(guī)范化 繼續(xù)培訓(xùn) 以藥政法規(guī)及國家有關(guān)政策 新的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 新的操作系統(tǒng)為主 同時(shí)也根據(jù)實(shí)際需要鞏固和深化原來的培訓(xùn)內(nèi)容 2 2培訓(xùn)實(shí)施 培訓(xùn)計(jì)劃的實(shí)施應(yīng)當(dāng)考慮到培訓(xùn)目的 培訓(xùn)對(duì)象 培訓(xùn)過程 培訓(xùn)形式 培訓(xùn)內(nèi)容 培訓(xùn)講師 培訓(xùn)時(shí)間 培訓(xùn)費(fèi)用等 3 人員衛(wèi)生 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)人員健康進(jìn)行管理 并建立健康檔案 直接觸藥品的人員上崗應(yīng)當(dāng)接受健康檢查 以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查 企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施 避免體表有傷口 患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn) 因病離崗的工作人員在疾病痊愈 身體恢復(fù)健康以后要持醫(yī)生開具的健康合格證明方可重新上崗 3 1健康檔案 3 2個(gè)人衛(wèi)生 從藥人員應(yīng)當(dāng)隨時(shí)注意個(gè)人清潔衛(wèi)生 勤洗頭 勤洗澡 勤理發(fā) 勤剃須 勤剪指甲 勤換衣 進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾物 手表等 3 3工作服衛(wèi)生 4 在機(jī)構(gòu)與人員檢查中的常見問題 4 1對(duì)于人員進(jìn)入潔凈區(qū)的更衣 檢查員可在進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)了解更衣程序 同時(shí)可查看滅菌后工作服是否標(biāo)志已滅菌狀態(tài)及使用有效期 觀察更衣程序是否合理 并與相關(guān)的操作規(guī)程核對(duì)兩者是否一致 4 2檢查進(jìn)入無菌潔凈區(qū)操作人員的微生物監(jiān)控?cái)?shù)據(jù) 通過詢問與文件核查確定何時(shí) 如何進(jìn)行相關(guān)監(jiān)控 評(píng)價(jià)操作人員更衣及操作的規(guī)范性 并了解發(fā)生超標(biāo)情況時(shí)企業(yè)如何處理 以評(píng)價(jià)無菌保證的水平 II 廠房 包括凈化空調(diào)系統(tǒng) 制藥用水系統(tǒng)等 設(shè)施與設(shè)備 包括生產(chǎn) 包裝 清潔 滅菌 過濾等設(shè)備 1 總體布置與廠址選擇 總平面布置 設(shè)備的布置安裝等 2 設(shè)備維護(hù)和維修 2 1應(yīng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程 設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄 設(shè)備的維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量 2 2經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn) 符合要求后方可用于生產(chǎn) 5 制藥用水分類 根據(jù) 中華人民共和國藥典 中制藥用水使用范圍的不同將制藥用水進(jìn)行分類 飲用水 純化水 注射用水 滅菌注射用水 其他級(jí)別的水 5 1飲用水 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水 其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行國家對(duì)生活飲用水的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 自然水源包括泉水 井水 河水 湖水和海水 5 2純化水 PW 為飲用水經(jīng)蒸餾 離子交換法 反滲透法或其他方法制得的制藥用水 不含任何附加劑 5 3注射用水 WFI 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水 應(yīng)符合細(xì)胞內(nèi)毒素試驗(yàn)要求 5 4滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得 廠房 設(shè)施與設(shè)備檢查重點(diǎn)及常見問題 一 檢查重點(diǎn)對(duì)照制藥用水系統(tǒng)圖中取樣點(diǎn)設(shè)置 查企業(yè)日常取樣和監(jiān)控情況 警戒限度和糾偏限度的設(shè)定情況 檢查結(jié)果和趨勢評(píng)價(jià)情況 檢查上一年度的水系統(tǒng)回顧審核情況 檢查自認(rèn)證以來 系統(tǒng)的所有變更 檢查變更的控制情況 水系統(tǒng)偏差及偏差調(diào)查情況 對(duì)系統(tǒng)的狀況進(jìn)行總體檢查 檢查關(guān)鍵儀器的校驗(yàn)及標(biāo)化情況 檢查水系統(tǒng)日常清潔 消毒 滅菌情況 檢查系統(tǒng)維護(hù) 故障記錄和維修記錄 對(duì)于新的制水系統(tǒng)還應(yīng)重點(diǎn)檢查新系統(tǒng)的安裝IQ 運(yùn)行OQ 性能PQ情況 二 常見問題水系統(tǒng)設(shè)備檔案中午制水設(shè)備 貯罐和輸送管道等材料的材質(zhì)證明 純化水的與處理設(shè)施活性炭過濾器 機(jī)械過濾器無緩沖 消毒裝置 純化水送水前的過濾器未制定清洗 滅菌方法及相應(yīng)的周期 或未按照文件規(guī)定執(zhí)行 純化水貯罐的內(nèi)表面未進(jìn)行拋光處理或光潔度差 頂部無噴淋裝置或噴淋裝置安裝位置不符合要求 純化水 注射用水貯罐未安裝疏水性過濾器或者純化水貯罐安裝的疏水性過濾器的孔徑不符合要求 過濾器未制定檢漏 清洗消毒或者更換的周期 純化水的部分管道系統(tǒng)為非循環(huán)方式 注射用水貯罐內(nèi)表面進(jìn)行拋光處理或光潔度差 無噴淋裝置或無保溫裝置 管道設(shè)計(jì)部合理 無法將管路中的積水排空 產(chǎn)品配制所用注射用水的配置記錄中未明確生產(chǎn)時(shí)間 與生產(chǎn)用水時(shí)間矛盾 注射用水的部分管道系統(tǒng)為非循環(huán)方式 回水溫度低于70 水系統(tǒng)的管道布局圖和現(xiàn)場顯示系統(tǒng)是存在管道的死角 盲角 水系統(tǒng)的管道布局圖與實(shí)際的管道安裝不一致 清洗 消毒驗(yàn)證周期與實(shí)際操作不一致 水處理及配套系統(tǒng)設(shè)計(jì)存在缺陷 存在質(zhì)量隱患 未對(duì)水處理及配置系統(tǒng)進(jìn)行維護(hù) 保養(yǎng) 無相關(guān)記錄 未制定水質(zhì)警戒限 糾偏限 并遵照規(guī)定執(zhí)行 無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖 圖示取樣點(diǎn)與現(xiàn)場取樣點(diǎn)不符合 現(xiàn)場標(biāo)志不完善 現(xiàn)場無水質(zhì)監(jiān)測的實(shí)驗(yàn)條件 試劑 儀器 現(xiàn)場計(jì)量器具未檢定或已過校驗(yàn)周期 現(xiàn)場記錄與文件規(guī)定不一致 如清潔消毒周期 水質(zhì)檢測指標(biāo) 周期 關(guān)于工藝用水文件規(guī)定的監(jiān)測頻次與現(xiàn)場監(jiān)測記錄規(guī)定不一致 設(shè)備驗(yàn)證數(shù)據(jù)不齊全 設(shè)備驗(yàn)證結(jié)論與文件規(guī)定不一致 對(duì)設(shè)備重要部位的變更未進(jìn)行在驗(yàn)證 例如 灌裝系統(tǒng)由于故障進(jìn)行了更換 由于考慮與蠕動(dòng)泵的匹配性 以及計(jì)量器的變換 應(yīng)對(duì)灌裝系統(tǒng)重新確認(rèn) 驗(yàn)證文件中 未對(duì)消毒周期進(jìn)行驗(yàn)證 驗(yàn)證報(bào)告中 對(duì)消毒方式 溫度 壓力 時(shí)間 流速 循環(huán)時(shí)間等 無明示性結(jié)論 無水質(zhì)的年度統(tǒng)計(jì)趨勢分析 III 物料與產(chǎn)品管理略 IV 確認(rèn)和驗(yàn)證 1 隨著規(guī)范的不斷修訂 可以看出兩個(gè)傾向 一是國家的規(guī)范向國際性規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)靠攏或由其取代 二是規(guī)范朝著 治本 的方向深化 驗(yàn)證概念的形成和發(fā)展是GMP朝著 治本 方向深化的一項(xiàng)矚目成就 驗(yàn)證時(shí)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP 的基本組成部分 其知道思想就是 通過驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn) 通過對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控 控制整個(gè)工藝過程 確保質(zhì)量 強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程控制 進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實(shí)踐 確認(rèn)是證明廠房 設(shè)施 設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng) 驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程 或方法 生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng) 驗(yàn)證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念 確認(rèn)通常用于廠房 設(shè)施 設(shè)備和檢驗(yàn)儀器 而驗(yàn)證則用于操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法 生產(chǎn)工藝或系統(tǒng) 在此意義上 確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分 2 確認(rèn)與驗(yàn)證之間的關(guān)系 3 驗(yàn)證的分類及驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù) 驗(yàn)證通常分為四大類 前驗(yàn)證 同步驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證 3 1前驗(yàn)證 如果沒有充分的理由 任何工藝 過程 設(shè)備或物料必須進(jìn)行前驗(yàn)證 主要是考察并確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性及可靠性 而不是優(yōu)選工藝條件 更不是優(yōu)選處方 因此 前驗(yàn)證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品與工藝的開發(fā)資料 從現(xiàn)有資料的審查中應(yīng)能確信 1 配方的設(shè)計(jì) 篩選及優(yōu)選確已完成 2 已有生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料 等等 3 2同步驗(yàn)證 指生產(chǎn)中再某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證 即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證文件的依據(jù) 以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動(dòng) 3 3回顧性驗(yàn)證 當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí) 可以采用回顧性驗(yàn)證的方式一證實(shí)生產(chǎn)工藝條件的實(shí)用性 但世界衛(wèi)生組織不鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行回顧性驗(yàn)證并且回顧性驗(yàn)證不適合用于無菌產(chǎn)品 3 4在驗(yàn)證 1 再驗(yàn)證通常分為下述三種類型藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證 有些法規(guī)也稱其為校驗(yàn) 但是實(shí)際確認(rèn)的內(nèi)容一樣 發(fā)生變更時(shí)的 改變 性再驗(yàn)證 每個(gè)一段時(shí)間進(jìn)行的 定期 再驗(yàn)證 有些法規(guī)也稱其為校驗(yàn) 但是實(shí)際確認(rèn)的內(nèi)容一樣 2 強(qiáng)制性再驗(yàn)證和檢定包括下述幾種情況無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) 計(jì)量器具的強(qiáng)制檢定包括計(jì)量標(biāo)準(zhǔn) 用于貿(mào)易結(jié)算 監(jiān)測方面并列入國家檢定目錄的工作計(jì)量器具 3 改變性再驗(yàn)證包括起始物料的變更 物理性質(zhì)或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布 起始物料生產(chǎn)商的變更 生產(chǎn)場所 或廠房 轉(zhuǎn)移 包括影響工藝的安裝 內(nèi)包裝材料的變更 生產(chǎn)工藝的變更 設(shè)備變更 生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更 出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢 基于新知識(shí)而出現(xiàn)的新情況 如新技術(shù) 改變配套支持系統(tǒng)檢驗(yàn)方法的變更 3 5定期再驗(yàn)證包括 由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用 如無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備 關(guān)鍵潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)等 因此 即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)有定期進(jìn)行再驗(yàn)證 4 驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù) 通常通過 變更控制 驗(yàn)證回顧報(bào)告 或產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告 再驗(yàn)證來維護(hù) V 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 按照ISO9000國際標(biāo)準(zhǔn)理論 藥品GMP應(yīng)包括質(zhì)量策劃 質(zhì)量保證 質(zhì)量控制 質(zhì)量改進(jìn) 質(zhì)量控制的責(zé)任是為質(zhì)量保證提供法律依據(jù)和技術(shù)支持 質(zhì)量控制著眼于影響產(chǎn)品質(zhì)量的過程受控 其工作重點(diǎn)在產(chǎn)品 而質(zhì)量保證則著眼于整個(gè)體系 是為了系統(tǒng)提供證據(jù)從而取得信任的活動(dòng) 兩者都以保證質(zhì)量為前提 沒有質(zhì)量控制就談不上質(zhì)量保證 反之質(zhì)量保證能促進(jìn)更有效的質(zhì)量控制 質(zhì)量保證包含了質(zhì)量控制 質(zhì)量控制是質(zhì)量保證的基礎(chǔ) 質(zhì)量保證是質(zhì)量管理的精髓 質(zhì)量控制是通過科學(xué)的分析手段 依據(jù)建立的實(shí)驗(yàn)室管理和各項(xiàng)檢驗(yàn)規(guī)程 對(duì)生產(chǎn)過程的原料 輔料 包裝材料 工藝用水 潔凈環(huán)境中間產(chǎn)品 成品等進(jìn)行分析測試 得出準(zhǔn)確 真實(shí) 可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù) 以便對(duì)生產(chǎn)過程的質(zhì)量狀態(tài)作出符合性的判斷 實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的載體和核心 質(zhì)量保證部門獨(dú)立于藥品生產(chǎn)部門 涉及取樣 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu) 文件管理和產(chǎn)品的發(fā)放程序等 質(zhì)量控制的職能一般包括三個(gè)方面 檢驗(yàn) 化驗(yàn) 職能 報(bào)告職能 預(yù)防職能 1 變更控制 實(shí)驗(yàn)室GMP的目的是最大限度降低藥品生產(chǎn)過程中污染 交叉污染以及混淆 差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn) 確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注射要求的藥品 那么如何使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài) 始終保持企業(yè)GMP實(shí)施的水平不下滑 能夠達(dá)到最大限度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的目的呢 建立 執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一 2 什么是變更 變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn) 質(zhì)量控制 使用條件等諸多方面提出的涉及來源 方法 控制條件等方面的變化 這些變化可能影響到藥品安全性 有效性和質(zhì)量可控性 包括藥品生產(chǎn) 質(zhì)量控制 產(chǎn)品使用整個(gè)藥品生命周期內(nèi)任何與原來不同的規(guī)定和做法 是為了改進(jìn)之目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化 變更是最重要的質(zhì)量管理系統(tǒng)之一 貫穿藥品生產(chǎn)的整個(gè)生命周期 與企業(yè)內(nèi)部各管理系統(tǒng)緊密聯(lián)系 變更控制涉及的方面 新設(shè)備引進(jìn) 新產(chǎn)品引進(jìn) 供應(yīng)商開發(fā) 工藝改進(jìn) 設(shè)備改進(jìn) 條件型號(hào)改進(jìn) 清洗程序改進(jìn) 法規(guī)更新 文件更新 驗(yàn)證狀態(tài)改變 清洗及改進(jìn) 3 變更的目的 1 確保產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途 2 確保質(zhì)量可靠 并且符合注射標(biāo)準(zhǔn) 3 應(yīng)滿足所有的法規(guī)要求 4 變更的分類 1 次要變更 對(duì)產(chǎn)品安全性 有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大 這類變更由企業(yè)自己控制 不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督部門備案或批準(zhǔn) 如文件的變更 中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更 關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更 實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換 色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換 試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變 生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變 不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì) 生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料 如打包帶供應(yīng)商的改變等 2 中度變更 需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性 有效性和可控制不產(chǎn)生影響 這類變更企業(yè)要依據(jù) 藥品注冊管理辦法 和其他相關(guān)要求 報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案 如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更 印刷類包裝材料樣式的變更等 3 較大變更 需要通過系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性 有效性和質(zhì)量可控制沒有產(chǎn)生負(fù)面影響 這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn) 如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更 制劑處方 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥品有效期變更 直接接觸藥品的包裝材料 許可范圍內(nèi)的變更 如生產(chǎn)場地的變更 新增藥品規(guī)格變更等 VI 偏差處理 OOS 1 什么是偏差偏差是指對(duì)批準(zhǔn)的指令 生產(chǎn)工藝規(guī)程 崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等 或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)偏離 是指在產(chǎn)品檢驗(yàn) 生產(chǎn) 包裝或存放過程中發(fā)生的任何偏離批準(zhǔn)的規(guī)程 處方 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 趨勢 設(shè)備 或參數(shù)的非計(jì)劃差異 2 偏差分類 2 1根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實(shí)驗(yàn)室偏差和生產(chǎn)偏差 非實(shí)驗(yàn)室偏差 兩類 2 2實(shí)驗(yàn)室偏差指由于任何與檢驗(yàn)過程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差 包括取樣 樣品容器 存放條件 檢驗(yàn)操作計(jì)算過程的問題引起的偏差 實(shí)驗(yàn)室異常的檢驗(yàn)結(jié)果包括超標(biāo)結(jié)果 OOS 和非期望結(jié)果 OOE 而超趨勢結(jié)果 OOT 作為非期望結(jié)果 OOE 的一種 廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定性研究和產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧中 2 3超標(biāo)結(jié)果 OOS 是指實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果 包括穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品在有效期內(nèi)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果 2 4非期望結(jié)果 OOE 是指實(shí)驗(yàn)結(jié)果超過歷史的 預(yù)期的或先前趨勢的一個(gè)或一系列結(jié)果 這類結(jié)果并未超標(biāo) 2 5生產(chǎn)工藝偏差是指因工藝在本身缺陷引起對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量生產(chǎn)實(shí)際或潛在的影響的偏差 即使人員操作 設(shè)備和物料完全正確也不可避免 2 6偏差分類次要偏差 屬細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離 不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量 無需進(jìn)行深入的調(diào)查 但必須立刻采取糾正措施 并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中 主要偏差 屬較重大的偏差 該類偏差可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響 必須進(jìn)行深入的調(diào)查 查明原因 采取糾正措施進(jìn)行整改 重大偏差 該類偏差可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量 安全性或有效期產(chǎn)生嚴(yán)重的后果 或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢 必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查 查明