肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的研究進(jìn)展.doc

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的研究進(jìn)展中華現(xiàn)代兒科學(xué)雜志JournalofChineseModernPediatrics2005年第2卷第7舅601?asomaticpresentation.BritJPsychiatr,1992,16l:759773l6高木康雄.反復(fù)性腹痛和腸道易激惹綜合征.國(guó)外醫(yī)學(xué)?兒科學(xué)分冊(cè),l992,19:l46一l48l7李雪榮.現(xiàn)代兒童精神醫(yī)學(xué).長(zhǎng)沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社,l994.224225.18王亞萍,姚凱南,張椏賢.試論兒科醫(yī)師的醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變及群體觀念的建立中華兒童保健雜志,1994,2:49.19OsterhausSO,PasschierJ,VanderHelmHylkemaH,eta1.Effectsofbehavioralpsychophysiologicaltreatroentonschoolchildrenwithmigraineinanonclinicalsetting:predictorsandprocessvariables.JPediatrPsycho1.1993.18:6977l5.20SscrammE,HohagenF,KapplerC,eta1.MentalcommorbidityofchronicinsomniaingeneralpracticeattengersusingDSM一一R.ActaPsychiatrScand,1995,9l(1):10172l周華琳,周瑞蘭,樊立鳳.260例青少年學(xué)生心理疾病的I臨床資料分析.中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2003,6(8):663665.22PaavonenEJ,SolantausT,AlmqvistF,eta1.Fouryearfollowupstudyofsleepandpsychiatricsymptomsinpreadolescents:relationshipofpersistentandtemporarysleepproblemstopsychiatricsymptoms.JDevBehavPediatr,2003,24(5):307一l4.23郭延慶.兒童,少年期常見(jiàn)生理心理障礙.中國(guó)醫(yī)刊,2000,35(10)(總601):2526.24肖征.兒童多動(dòng)癥的診斷與防治.丹東師專,2003,5(4):7273.25蘭燕靈,張海燕,李萍,等.南寧市4一l6歲兒童少年心理衛(wèi)生問(wèn)題調(diào)查.中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2003,l7(7):447449.26BhatiaMS,NigamVR,BohraN,eta1.AttentiondeficitdisorderwithhyperactivityamongpaediatricoutpatientsJChildPsycholPsychiatry,l99l,32(2):297306.27劉秋竹,譚如意.試論多動(dòng)癥兒童的心理分析及其教育措施.西南民族學(xué)院?哲學(xué)社會(huì)科學(xué)版,2002,5(23):l55一l57.28陳雪梅.多動(dòng)癥與微量元素缺乏有關(guān).中國(guó)健康學(xué)刊,2003,5:9.29紀(jì)鋒穎,張正愛(ài),管境.2000年青島市中小學(xué)生營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查分析職業(yè)與健康,2003,19(10):l27一l28.30段汐,朱雅琴,高志茹,等.兒童偏食,厭食調(diào)查分析.中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,1999,l3(4):224.3l江巖,李艷.濟(jì)南市歷城區(qū)2003年7ll歲小學(xué)生單純性肥胖狀況調(diào)查.預(yù)防醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)信息,2004,10(3):30232北京市衛(wèi)生局.生活方式疾病防治指南,2003,l3,33李香華.單純性肥胖的主要原因與運(yùn)動(dòng)減肥原理岳陽(yáng)師范學(xué)院(自然科學(xué)版),2001,l4(3):838634迎修,魯京浦,孫大永,等.肥胖兒童的個(gè)性,智力及學(xué)習(xí)成績(jī)分析.中國(guó)學(xué)校衛(wèi)生,2003,24(2):l59160.35萬(wàn)國(guó)斌.單純性肥胖兒童自我意識(shí)水平,社會(huì)適應(yīng)能力與行為問(wèn)題研究.中國(guó)心理雜志,l993,7(1):l36蔣獎(jiǎng),李強(qiáng),楊眉.心理咨詢師與治療師的枯竭(II).中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2004.18(2):l3814037GlazebrookC,HollisH,HeusslerR.eta1.DetectingemotionalandbehaviouralproblemsinpaediatricclinicsChildCareHeahhDev.2003,2(29):141.(收稿日期:20050517)(編輯:唐城)肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的研究進(jìn)展呂廣秀【中圖分類號(hào)】R744.8【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】16815459(2005)07060102肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyotrpniclateralsclerosis.ALS)自1869年由JeanMartinCharcot首次確診.發(fā)病以成人為主,青少年少見(jiàn),有家族性傾向,發(fā)病緩慢,以上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性壞死為特征,最終死于呼吸衰竭.1ALS的發(fā)病機(jī)制ALS是一種神經(jīng)退行性疾病,以成年多見(jiàn),青少年少見(jiàn),發(fā)病機(jī)制自然不清,可能與年齡,性別,遺傳及環(huán)境因素等有關(guān).外界因素中食高脂,低纖維者,吸煙者及運(yùn)動(dòng)員患ALS的危險(xiǎn)性較大.10%發(fā)病者有家族遺傳性傾向,可能與有關(guān)酶相關(guān).1.1銅鋅超氧化物歧化酶的異常(superoxidedismutase.SODI)SODI的功能是將線粒體內(nèi)的有毒物質(zhì)氧化為水或過(guò)氧化氫,從而達(dá)到解毒的目的.而SOD1突變發(fā)生與鋅的結(jié)合力下降從而發(fā)生其對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的毒性.在神經(jīng)退行性疾病中已發(fā)現(xiàn)有蛋白質(zhì)的聚集和包涵體的存在.已在ALS患者及小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及其周圍膠質(zhì)細(xì)胞中存在包涵體,SODI是實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪w的主要成分.以SODI為主要成分的包涵體主要出現(xiàn)在作者單位:20l314七海,解放軍第85醫(yī)院兒科家族性ALS中,散發(fā)性ALS的蛋白凝聚的包涵體內(nèi)SODI不是組成部分.蛋白凝聚可能導(dǎo)致其生物,化學(xué),酶化學(xué)及細(xì)胞內(nèi)某些物質(zhì)功能等出現(xiàn)異常,從而導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性和死亡.SODI突變可引起家族性ALS患者及實(shí)驗(yàn)室小鼠模型中出現(xiàn)線粒體空泡化和膨脹的病理特征.同時(shí),SODl突變的蛋白凝集物阻礙了線粒體的運(yùn)輸通道,而抑制了線粒體的生物學(xué)功能,造成線粒體損傷而影響到了神經(jīng)細(xì)胞的正常功能.而且其凝集物激活了細(xì)胞凋亡因子,造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡,發(fā)生AIs.1.2神經(jīng)纖維的異常3種纖維蛋白(IJ_M.H)是成熟神經(jīng)細(xì)胞的重要組成部分,它們的缺失,凝聚或結(jié)構(gòu)異常均可導(dǎo)致ALS的發(fā)生.另外,纖維Peripherin的異常聚集也可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的死亡.在散發(fā)ALS患者的腰椎脊髓中可以測(cè)到Peripherin的基因產(chǎn)物6lKD,該產(chǎn)物有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性J.13神經(jīng)元周圍膠質(zhì)細(xì)胞的異常在SODI異常的實(shí)驗(yàn)小鼠中發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元周圍的膠質(zhì)細(xì)胞功能正常與否對(duì)神經(jīng)元退行性改變有很大的影響.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫性細(xì)胞一小膠質(zhì)細(xì)胞存在于正常的腦組織中,當(dāng)中樞受傷后其被迅速激活,釋放毒性和炎癥介質(zhì)(NO,氨酸鹽,PG?602?中華統(tǒng)代兒科學(xué)雜志JournalofChineseModern!芏箜鲞箜!塑等),使神經(jīng)元和大膠質(zhì)細(xì)胞損傷.在ALS患者的病變組織中已發(fā)現(xiàn)被激活的是星型的膠質(zhì)細(xì)胞,并在實(shí)驗(yàn)小鼠中發(fā)現(xiàn)該星型膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF),促使氧化氮和過(guò)氧化氮的形成,從而誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡或死亡.因此.星型膠質(zhì)細(xì)胞可作為ALS的一種病理標(biāo)志.1.4氧化物的毒性機(jī)體在氧化代謝過(guò)程所產(chǎn)生的物質(zhì)對(duì)星型膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞有明確的毒性,在部分A【5患者中的腦組織中已證實(shí)這些物質(zhì)的存在.同時(shí),抗氧化的酶類(例SOD)在對(duì)抗這些物質(zhì)時(shí)也造成神經(jīng)細(xì)胞的損害.1.5其他已發(fā)現(xiàn)新的基因突變結(jié)構(gòu)異?？蓪?dǎo)致青少年的A【5發(fā)生.突觸或胞體運(yùn)輸?shù)漠惓Ｒ部蓪?dǎo)致ALS的發(fā)病.其他包括體內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等的水平下降也促使ALs的發(fā)生.2治療進(jìn)展阻礙運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的退化與凋亡是目前唯一有效的治療ALS的方法.2.1一般治療利魯唑(Riluzole),谷氨酸拮抗劑,防止突觸釋放有害的谷氨酸鹽,并有抗炎作用,可延續(xù)患者的生命,但療效有限.在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕霞∷嵋延携熜ё饔?VitE,VitC及輔酶Q,.也有輔助作用,常與利魯唑合用.實(shí)驗(yàn)室證明Arimoclomol可以提高熱休克蛋白(heatshockprotein)的水平,從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功能,使ALS延長(zhǎng)生命.2.2核酸及生物技術(shù)Antisense與RNA技術(shù)可以治療由環(huán)孢霉素所致的細(xì)胞死亡,同時(shí)能滅活神經(jīng)母細(xì)胞瘤中突變的SOD1的活性,提示可以治療ALS.同時(shí),血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子在理論上也可治療ALS.2.3基因治療運(yùn)用病毒載體技術(shù)可將一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如胰島素生長(zhǎng)因子,IGF一1)輸入脊髓中受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞,延長(zhǎng)ALS的生命,這在實(shí)驗(yàn)小鼠上已得到證實(shí)L23.Mazzini等在7例ALS患者中采用自體骨髓于細(xì)胞注入脊髓中,此方法安全有效,為治療ALS提供了光明的前景.【參考文獻(xiàn)】1MulderDW.KurlandLT,OffordKP,eta1.Familialadultmotorneurondisease:amyotrophiclateralSclerosis,Neurology,1986.36:51051R.2RosenDR,SiddiqueT,PattersonD,eta1.Mutationsincu/znsuperoxidedismutasegeneareassociatedwithfamilialamyotmphiclateralsclerosisNature.1933.362:5863.3FstevezAG,GrowJP,SampsonJB,etalInductionofnitricoxidedependentapoptosisinmotornearonsbyzincdeficientsuperoxidedismutase.Science,1999,286:249825064BruijnLI,HouseweartMK,KatoS,eta1.Aggregationandmotortox?icityofanALSlinkedSOD1mutantindependentfromwild?typeSOD1,Science.1998,281:18501854.5NiwaJ,IshigakiS,HishikawaN,etalDorfinubiquitylafesmatantSOD1andpreventsmutantSOD1一mediatedneurotoxicity.JBiolChem,2002.277:3679236798.6KongJ,XuZ.MassivemitochondrialdegenrtioninmotorneuronstriggerstheonsetofamyotrophiclateralsclerosisinmiceexpressingamutantSOD1.JNeurosci,1998,18(9):32403252.7LiuJ,lilloC,JonsonPA,etalToxicieyoffamilialALSlinkedSOD1mutantsfromselectiverecruitmenttospinalmitochondria.Neuron,2004,43:417.8PasinelliP,HouseweartMK,BrownRH,eta1.Caspase一1and一3aresequentiallyactivatedinmotorneurondeathinCu,EnSuper?oxidedismutasemediatedfamilialamyotrophiclateralsclersis.Proc.NatlAcardSci.2000,97:1390213906.9AIChalabiA,AndersenPM,NilssonP,eta1.DeletionsoftheheavyneurofilamentsubunitfailinamyotropniclateralSclerosis.HumMolGenet,1999,8:157165.10BeaulieuJM,NguyenMD,JulienJP.Lateonsetdeathofmotorneuronsinmiceoverexpressingwildtypepefipherin.JCellBiol,1999,147:530544.11RobertsonJ,DoroudchiMM,NguyenMD,eta1.Aneurotoxicpe?riphefinsplicevariantinamousemodelofALS.JCellBiol,2003,160:939949.12ClementAM,NguyenMD,RobertsEA.eta1.Wildtypenon.neuronalcellsextendsurvialofSOD1mutantmotorneuronsinALSmice.Science,2003.302:112117.13PeharM,CassinaP,VargasMR,eta1.Astrocyticproductionofnervegrowthfactorinmotorneuronapoptosis:implicationsforamyotrophiclateralSclerosis.JNeurochem,2004,89:464475.14EmeritJ,EdeasM,BricaireF.Neurodegenerativedeseaseaandoxidativestress.BiomedPharmacother,2004,58:3946.15OtomoA,HadanoS,OkadaT,eta1.ALS2,anovelguaninenu?cleotideexchangefactorforthesmallGTPaseRab5,isimplicatedinendodomaldynamics.HumMolGenet.2003,12:1670168716LaMonteBH,WallaceKE,HollowayBA.eta1.Disruptionofely.nein/dynactininhibitsaxonaltransportinmoforneuronscausinglateonsetprogressivedegeneration.Neuron,2002.34:71572717OosthuyseB,MoonsL.Deletionofthehypoxiaresponseelementinthevascularendothelialgrowthfactorpromotercausesmoforneurondegeneration.NatGenet,28:13013818WeissMD,WeydtP.CarterGT.Currentpharmacologicalmanage?mentofamyotrophiccorrectedlateralsclerosisandaroleforrationalpolypharmacy.ExpertOpinPharmacother,2005,5:734746.19SnefnerJM,CudkowiczME,SchoenfeldD,eta1.AclinicaltrialofcreatineinALS.Neurology,2004.63:16561662.20KieranD,KalmarB,DickJR,eta1.Treatmentwitharimoc