毒理學(xué)重點(diǎn)整理.doc

此文檔收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，請(qǐng) 聯(lián)系網(wǎng)站刪除第一章緒論：1）【定義】毒理學(xué)：研究外源化合物對(duì)生物體損害作用的學(xué)科。2)【定義】衛(wèi)生毒理學(xué)：利用毒理學(xué)的原理&方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度，研究人類生活&生產(chǎn)活動(dòng)中可能接觸的外源化合物對(duì)機(jī)體的生物學(xué)作用&其機(jī)理的科學(xué)。3)4個(gè)毒理學(xué)階段：、古代毒理學(xué)、中世紀(jì)毒理學(xué)、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)、現(xiàn)代毒理學(xué)4)毒理學(xué)的2大功能：危害性鑒定功能（檢測(cè)理化因素產(chǎn)生有害作用的物質(zhì)）、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能（評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性）5)3個(gè)主要類別：描述毒理學(xué)（毒理鑒定）、機(jī)制毒理學(xué)（研究毒性機(jī)制）、管理毒理學(xué)（制定管理?xiàng)l例）第二章毒理學(xué)基本概念：1)【定義】毒物：在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生理生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物（poison）。 2)【定義】毒性：一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。3)【定義】靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。 4)【定義】反應(yīng)：指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。劑量的定義和分類：是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。 接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量(internal dose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。 到達(dá)劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。 5)【定義】LD50：半數(shù)致死劑量或濃度6)【定義】NOAEL：未觀察到的損害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL)；在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量或濃度。 7)【分類】毒作用：化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxic effect）又稱為毒效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。 毒作用的分類：速發(fā)或遲發(fā)性作用 、局部與全身作用 、可逆與不可逆作用 、過敏性反應(yīng)、特異體質(zhì)反應(yīng)8)【定義】閾劑量：（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。9)量反應(yīng)VS質(zhì)反應(yīng)：量反應(yīng)(graded response) 通常表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。 質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。 10)4種劑量反應(yīng)曲線類型： S形曲線 (對(duì)稱S形曲線、非對(duì)稱S形曲線)、直線、拋物線； 11)毒作用帶：毒作用帶（toxic effect zone）是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。 急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為： Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。 慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為： Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。 12)ADI&MAC：每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測(cè)量出的健康危害。；最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化1）ADME階段：機(jī)體對(duì)外源化合物的處置包括吸收Absorption、分布Distribution、代謝Metabolism、排泄Excretion，四個(gè)階段。2）【定義&特點(diǎn)】生物轉(zhuǎn)運(yùn)：生物轉(zhuǎn)運(yùn)包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、濾過）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞吞又包括吞噬吞飲、胞吐）。3）【定義】脂/水分配系數(shù)：（lipid/water partition coefficient）當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。4）【定義】血/氣分配系數(shù)：（blood/gas partition coefficient）氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。 5）【定義】吸收、吸收的3個(gè)途徑：吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位透過生物膜屏障進(jìn)入血液的過程。有三種方式：經(jīng)腸胃吸收、經(jīng)呼吸道吸收、經(jīng)皮膚吸收。6）吸收的位置、機(jī)制：經(jīng)腸胃吸收：小腸；影響因素：外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的PH值、胃腸道 內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)茵叢的影響 經(jīng)呼吸道吸收：肺；經(jīng)皮膚吸收：穿透階段&吸收階段；7）血/氣分配系數(shù)意義：8）穿透/吸收階段：9）【特點(diǎn)】分布特點(diǎn)：分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。影響因素：組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。10）排泄途徑：腎臟排泄、糞便排泄、肺排泄。11）【定義】生物轉(zhuǎn)化：指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程。12）代謝產(chǎn)物：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。代謝解毒：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。 13）一相反應(yīng)型：指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)的底物。 二相反應(yīng)型：指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。14）還原反應(yīng)的特定物質(zhì)：毒物在體內(nèi)可被還原酶催化還原，在哺乳動(dòng)物組織還原反應(yīng)不活躍，但在腸道細(xì)胞內(nèi)是活躍的。 還原反應(yīng)類型： 硝基和偶氮還原 、羰基還原反應(yīng) 、 二硫化物、硫氧化 物和N-氧化物還原 、醌還原 、脫鹵還原 15）水解酶的類型：酯酶和酰胺酶 、肽酶 、環(huán)氧水化酶 16）6種二相反應(yīng)型：反應(yīng)類型：結(jié)合酶：葡糖醛酸結(jié)合UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶硫酸結(jié)合磺酸轉(zhuǎn)移酶乙?；饔靡阴；D(zhuǎn)移酶甲基化作用甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽(GSH)結(jié)合谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶氨基酸結(jié)合?；D(zhuǎn)移酶第五章毒作用影響因素1）化學(xué)物的聯(lián)合作用：（joint action）兩種以上化學(xué)物同時(shí)或先后作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。2）【影響】毒性作用的四大因素：毒物因素、集體因素、環(huán)境因素、化學(xué)物的聯(lián)合作用3）【熟悉】化學(xué)結(jié)構(gòu)：（個(gè)人認(rèn)為可無視此條）取代基的影響 異構(gòu)體和立體構(gòu)型 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 分子飽和度 與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 4）【了解】溶解性、分解度溶解性：脂/水分配系數(shù)（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性與脂溶性間達(dá)到平衡時(shí)，其平衡常數(shù)稱為脂水分配系數(shù)。一種化合物的脂/水分配系數(shù)較大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈現(xiàn)出化合物的親脂性或疏脂性?；衔锏闹?水分配系數(shù)大小與其毒性密切相關(guān)，它涉及化合物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄。 分解度：粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。 5）【定義】相對(duì)毒性：將物質(zhì)的揮發(fā)度估計(jì)在內(nèi)的毒性稱為相對(duì)毒性。相對(duì)毒性指數(shù)對(duì)有機(jī)溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。6）【定義&分類】聯(lián)合作用的五種類型和定義&相加作用(additive effect) ：指多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。&獨(dú)立作用(independent effect): 由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。 &協(xié)同作用(synergistic effect) ：多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)超過各單個(gè)化學(xué)物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。 &加強(qiáng)作用（potentiation） ：指一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。 &拮抗作用(antagonistic effect) ：多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和 。第六章外源化合物的一般毒性作用1）【定義】急性毒性：(acute toxicity)是指機(jī)體(人或試驗(yàn)動(dòng)物)一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸化學(xué)物后在短期(最長(zhǎng)到14天)內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。 2）染毒途徑：（exposure routes）的選擇需考慮：模擬人在生活和生產(chǎn)環(huán)境中實(shí)際接觸受試物的途徑和方式；有利于不同化學(xué)物之間急性毒性大小的比較；受試物的性質(zhì)和用途；各種受試物毒性評(píng)價(jià)程序的要求等。 最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及注射途徑。 3）急性實(shí)驗(yàn)?zāi)康模簻y(cè)試和求出化學(xué)毒物對(duì)一種或幾種試驗(yàn)動(dòng)物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性參數(shù)，了解急性毒作用強(qiáng)度。 并通過觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)和死亡的情況，了解急性毒作用性質(zhì)、可能的靶器官和致死原因，提供化學(xué)毒物的急性中毒資料、初步評(píng)價(jià)對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。 探求化學(xué)毒物急性毒性的劑量反應(yīng)關(guān)系與中毒特征。 為亞慢性、慢性毒性作用試驗(yàn)的染毒劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。 研究化學(xué)毒物急性中毒的預(yù)防和急救治療措施。 為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索 。 4）試驗(yàn)動(dòng)物原則：急性毒性試驗(yàn)要求選擇對(duì)化學(xué)毒物的代謝和毒效應(yīng)表現(xiàn)與人的反應(yīng)盡可能一致的試驗(yàn)動(dòng)物。 動(dòng)物易于獲得 品系純化 價(jià)格較低和易于飼養(yǎng)等條件。 5）兩類動(dòng)物的代表動(dòng)物：嚙齒類:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非嚙齒類：狗或猴。6）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡體重（大、小鼠）：急性試驗(yàn)動(dòng)物不宜過老或過幼，通常要求選擇剛成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，而且須是未曾交配和受孕的動(dòng)物。例如：大鼠180240g、小鼠1825g、家兔22.5kg、豚鼠200250g、狗1015kg。同一批試驗(yàn)動(dòng)物體重變異范圍不應(yīng)超過該批動(dòng)物平均體重的20。 7）性別要求：雌雄各半8）急性毒性作用：9）經(jīng)皮膚感染程序：給予受試物前24 h，確定受試部位 機(jī)械或化學(xué)脫毛 面積10%15%體表面積 24H后檢查去毛部位有無異?，F(xiàn)象 單位體重相同容積染毒，接觸時(shí)間 與人實(shí)際接觸該化學(xué)物的時(shí)間相仿10）劑量&分組：1查閱文獻(xiàn) 2預(yù)試驗(yàn) 3正式試驗(yàn)劑量和分組的具體步驟及其復(fù)雜還牽涉到N個(gè)公式詳情請(qǐng)見第六章PPT第20到22張。第七章外源化合物致突變作用1）【定義】變異：在親子之間或子代個(gè)體之間出現(xiàn)不同程度的差異，稱為變異（variation）2）【定義】突變：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異3）自發(fā)突變：（抄書，老師懶得打到PPT里）4）誘發(fā)突變：（抄書，老師懶得打到PPT里）5）致突變作用：（mutagenesis）外來因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞 6）外源化合物致突變類型、定義、機(jī)制、后果【類型】1.基因突變：基因中DNA序列的變化。因基因突變限制在一特定的部位，故稱為點(diǎn)突變(point mutation)，包括堿基置換和移碼突變。2.染色體畸變：（chromosome aberration）染色體的結(jié)構(gòu)改變，可用光學(xué)顯微鏡檢查適當(dāng)細(xì)胞有絲分裂中期的染色體來發(fā)現(xiàn)?！緳C(jī)制】一、引起突變的DNA變化 (一) 堿基損傷 1堿基錯(cuò)配 2平面大分子嵌入DNA鏈 3堿基類似物取代 4堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞 （二）DNA鏈?zhǔn)軗p 1二聚體的形成 2DNA加合物形成 3DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成 二、引起突變的細(xì)胞分裂過程的改變 三、其他的改變【后果】分成生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變：致死性突變影響后代數(shù)量 顯性：使精子不能受精，或合子在著床前死亡或著床后早期胚胎死亡 隱性：需純合子或半合子才能出現(xiàn)死亡。如果是雜合子則不出現(xiàn)死亡 非致死性突變影響后代質(zhì)量 顯性遺傳：造成下一代遺傳病發(fā)生率增加或新病種出現(xiàn)； 隱性遺傳：增加下一代基因庫(kù)的遺傳負(fù)荷 體細(xì)胞突變： 腫瘤 衰老 動(dòng)脈粥樣硬化 致畸 7）引起的DNA變化（大類） (一) 堿基損傷 （二）DNA鏈?zhǔn)軗p 8）微核試驗(yàn)定義（抄書，老師懶得打到PPT里）9）PCE細(xì)胞：（PPT里木有，自己抄書自給自足）10）【定義】基因庫(kù)：（gene pool）某一物種在特定時(shí)期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和； 11）第四節(jié)大類了解：第四節(jié) .機(jī)體對(duì)致突變作用的影響 一、DNA損傷的修復(fù) （1光復(fù)活；2“適應(yīng)性”反應(yīng) ；3切除修復(fù)；4復(fù)制后修復(fù)；5. 呼救性修復(fù)）二、遺傳因素對(duì)致突變作用的影響 (一) 代謝酶遺傳多態(tài)性 (二) 修復(fù)功能的個(gè)體差異 12）第五節(jié)：第五節(jié) .觀察化學(xué)毒物致突變作用的基本方法 一、觀察項(xiàng)目的選擇 二、常用的致突變?cè)囼?yàn) 三、致突變?cè)囼?yàn)中的一些問題13）AMES原理、選擇【原理】突變的菌株必需依賴外源性組氨酸才能生長(zhǎng)，而在無組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突變物可使其基因發(fā)生回復(fù)突變，使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長(zhǎng) 【選擇】常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)和大腸桿菌(E. Coli) 14）觀察外源化合物致突變作用的基本方法1細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn) (Ames試驗(yàn)) ；2微核試驗(yàn) ；3染色體畸變分析；4姐妹染色單體交換試驗(yàn)；5. 果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；6顯性致死試驗(yàn)；7程序外DNA合成試驗(yàn)；8單細(xì)胞凝膠電泳（SCGE）試驗(yàn)第八章外源化合物致癌作用1）【定義&關(guān)系】前致癌物(Precarcinogens)：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。前致癌物是指還未經(jīng)代謝活化的形式，即母體化合物。近致癌物(Proximate carcinogens)：指前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成一種或一系列中間代謝產(chǎn)物。近致癌物必須經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物。 終致癌物(ultimate carcinogens)：指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱?！娟P(guān)系】 代謝酶 代謝酶 前致癌物 近致癌物 終致癌物 2）【定義】化學(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過程。化學(xué)致癌物(chemical carcinogen)：指凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。 3）致癌過程（三階段定義&特點(diǎn)）引發(fā)階段(initiation) :化學(xué)致癌物對(duì)靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)細(xì)胞分裂增殖固定下來，造成單個(gè)或 少量細(xì)胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變，即成為突變細(xì)胞，或稱為“啟動(dòng)細(xì)胞” (intitiated cell)。這就是引發(fā)階段，即化學(xué)致癌物不可逆地將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的起始步驟。 促長(zhǎng)階段(Promotion)為化學(xué)致癌作用第二階段，即促進(jìn)引發(fā)形成腫瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng)的作用階段。特點(diǎn)： 引發(fā)物作用之后，促癌物的長(zhǎng)期的慢性作用，才能引起腫瘤； 引發(fā)物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤，即僅有引發(fā)物是不夠的； 只有促癌物的慢性作用而沒有引發(fā)物的作用也不會(huì)引起腫瘤； 引發(fā)物與促長(zhǎng)物的作用先后次序十分重要，引發(fā)必須發(fā)生在促長(zhǎng)之前； 引發(fā)產(chǎn)生的作用是不可逆改變，促長(zhǎng)在早期階段的改變是可逆的。 具有促長(zhǎng)作用的化學(xué)物質(zhì)，稱為促長(zhǎng)劑(Promotor)。 進(jìn)展階段(Progression)：指在腫瘤形成過程中，在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為遺傳不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征，如生長(zhǎng)速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力及生化、免疫性能改變。 4）【定義】癌基因：指一類在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，它們是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起著關(guān)鍵作用。 原癌基因：(Proto-oncogene)指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止?fàn)顟B(tài)，對(duì)細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能。 抑癌基因：(anti-oncogene)是正常細(xì)胞分裂生長(zhǎng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、腫瘤易感基因 (tumor susceptibility gene)。 5）腫瘤發(fā)生與上題三種基因有何關(guān)系 癌基因?qū)嵸|(zhì)上是一類被激活的基因，所指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能夠促成細(xì)胞惡性表型形成。 原癌基因在進(jìn)化過程中高度保守，它們?cè)诩?xì)胞中行使正常的生物學(xué)功能，對(duì)細(xì)胞增殖、分化和信息傳遞的調(diào)控起重要作用。 抑癌基因?qū)?xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起負(fù)調(diào)節(jié)作用，即抑癌作用 6）機(jī)體對(duì)致癌物可能的4種反映形式1.與對(duì)照組相同類型的腫瘤的發(fā)生率增加； 2. 發(fā)生對(duì)照組未出現(xiàn)的腫瘤類型； 3.與對(duì)照組相比，腫瘤潛伏期縮短； 4.與對(duì)照組相比平均腫瘤數(shù)增高，可稱為多發(fā)性。 7）四類致癌物含義1 類 對(duì)人致癌， 105種 2A類 對(duì)人很可能(probably)致癌 66種。 2B類 對(duì)人可能(possibly)致癌 248種。 3類 對(duì)人的致癌性尚無法分類 (unclassifiable)，即可疑對(duì)人致癌 515種。 4類 對(duì)人很可能不致癌 僅1種。8）致癌物的判別方法（大類）目前常用的致癌物判別方法可分為三大類： 短期試驗(yàn)（致突變?cè)囼?yàn)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、 哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)）； 動(dòng)物誘癌試驗(yàn)； 人群流行病學(xué)調(diào)查。 9）致突變?cè)囼?yàn)?zāi)康模耗康模汉Y選致癌物10）【定義】細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)：細(xì)胞轉(zhuǎn)化是指受試物與正常細(xì)胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細(xì)胞形態(tài)、功能發(fā)生變化，發(fā)生與癌細(xì)胞相似的過程。 11）四個(gè)常用哺乳動(dòng)物短期試驗(yàn)：小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)， 20周 小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)， 30周 雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)； 6個(gè)月 大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钤囼?yàn)。 8-14周 12）【定義】腫瘤發(fā)生率：腫瘤發(fā)生率（%）=實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù)/有效動(dòng)物總數(shù)100% 有效動(dòng)物總數(shù)：最早出現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)。潛伏期：從動(dòng)物接觸受試物開始到出現(xiàn)第一個(gè)腫瘤的天數(shù)。內(nèi)臟腫瘤通常將腫瘤引起該動(dòng)物死亡的時(shí)間定為發(fā)現(xiàn)時(shí)間。（PPT紅字標(biāo)示，牢記）多發(fā)性：是指一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)多個(gè)腫瘤或一個(gè)器官出現(xiàn)多個(gè)腫瘤。一般計(jì)算每一組的平均腫瘤數(shù)。致癌指數(shù)：致癌指數(shù)=腫瘤發(fā)生率(%)/潛伏期 (天)100% 腫瘤發(fā)生率高、潛伏期短致癌力強(qiáng)?？捎糜谙嗷ケ容^。第九章發(fā)育毒性和致畸作用1）【定義】畸形 (malformation)：指發(fā)育生物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷。發(fā)育毒理學(xué)：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等的學(xué)科。致畸作用（teratogenesis):致畸物引起畸形的過程。指子代和親代之間、或者子代個(gè)體之間有時(shí)出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象。變異：由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的中途差異（deviation）。胚胎毒性（embryo-fetal toxicity）：胚體毒性、胎兒毒性合稱。發(fā)育毒性：出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。發(fā)育毒物（developmental toxicant）：能造成發(fā)育毒性的物質(zhì)。發(fā)育毒性的表現(xiàn)：死亡、生長(zhǎng)改變、結(jié)構(gòu)異常、功能缺陷。2）簡(jiǎn)述發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)1.著床前期（人類為妊娠11-12天） 著床前丟失（preimplantation loss）： 通常是，未分化細(xì)胞受化學(xué)毒物損傷而致胚泡死亡。2.器官形成期（人類為妊娠3-8周） 器官結(jié)構(gòu)畸形 胚胎死亡 吸收胎、流產(chǎn) 3.胎兒期（人類從妊娠56-58天開始直至分娩） 全身生長(zhǎng)遲緩 特異的功能障礙 經(jīng)胎盤致癌 死胎 4.圍生期和出生后的發(fā)育期一些功能方面的缺陷出生時(shí)不易被發(fā)現(xiàn)，需要出生后繼續(xù)觀察一段時(shí)間。圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期3）簡(jiǎn)述母體毒性&胚胎毒性的關(guān)系1具有胚胎毒性，但無母體毒性 2同時(shí)出現(xiàn)胚胎毒性和母體毒性