老年性癡呆的病因病機中西醫(yī)研究進展.doc

老年性癡呆發(fā)病機制的中西醫(yī)研究進展1.概述 老年性癡呆（Alzheimerdementia，簡稱AD），又稱阿爾采木氏病、阿爾茨海默病，醫(yī)學上簡稱AD，是指老年期發(fā)生的以慢性進行性智力衰退為主要表現(xiàn)的大腦退行性變性疾病。臨床表現(xiàn)為進行性遠近的記憶力障礙，分析判斷能力衰退、情緒改變、行為失常、甚至意識模糊。疾病分類：老年病科。早期癥狀是近事遺忘，性格改變，多疑，睡眠晝夜節(jié)律改變；進一步發(fā)展遠近記憶均受損，出現(xiàn)計算力、定向力和判斷力障礙，或繼發(fā)其他精神癥狀，個性改變及自制喪失。病理改變特點主要為腦神經(jīng)細胞外出現(xiàn)-淀粉樣蛋白(-amyloidprotein，A)聚集形成的老年斑和腦神經(jīng)細胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)元纖維結(NFTs)。此外，腦質(zhì)細胞內(nèi)有不同程度的減少以及星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞的增生。1吳江神經(jīng)病學M人民衛(wèi)生出版社，2010.04，4(33)：181l832.病因?qū)W 目前老年性癡呆的發(fā)病機理尚不十分明確，但關于病因?qū)W研究主要有分子遺傳學研究、慢性炎癥學說、鋁中毒學說、膽神經(jīng)能損傷學說、鈣代謝紊亂學說、自由基損傷學說、內(nèi)分泌失調(diào)學說2 周波老年性癡呆的診治進展J現(xiàn)代臨床醫(yī)學，2007，4(33)：181l83等。其危險因素主要有以下幾個方面： 2.1年齡 年齡是AD很強的一個危險因素。1987年Jorm等對1945-1985年間22份數(shù)據(jù)齊全的老年期癡呆調(diào)查資料進行分析,得出65-95歲間年齡每增加5.1歲,癡呆患病率增加一倍的著名模型。據(jù)流行病學研究表明，AD患病率6570歲人群為3，以后每增加5歲其患病率增高一倍。即隨年齡增大患病率增高。全世界有l(wèi)200萬人患老年性癡呆3王艷老年性癡呆的調(diào)查分析J中華臨床醫(yī)學研究雜志，2003.12，(81)：22233。2.2分子遺傳學研究 根據(jù)是否與家族發(fā)病有關劃分為家族性(familiar AD，F(xiàn)AD)和散發(fā)性(sporadic AD，SAD)，即AD以家族性或散在性形式存在。近年來人們通過候選基因及全基因組掃描等途徑相繼發(fā)現(xiàn)一些新的與AD有關基因位點。截止2009年，有586個基因被認為與AD發(fā)病有關，而Top Gene(系統(tǒng)的Meta分析之后結果是陽性基因)下的基因已經(jīng)多達32種，主要候選基因如：血管緊張素轉換酶(ACE)、膽固醇25羥化酶(CH25H)、B2煙堿型乙酰膽堿受體(CHRNB2)、sortilin相關受體(SORL1)、半胱氨酸抑制酶C(CST3)、GRB2相關結合蛋白2(GAB2)、轉鐵蛋白(TF)、朊蛋白(PRNP)4白瑩，賈建平阿爾茨海默病分子遺傳學研究進展J首都醫(yī)科大學學報，2010，31(2)：1771824等。白云峰等5白云峰，田菊，權文香，前田潔散發(fā)性阿爾茨海默病早老素2基因的新突變J中國醫(yī)科大學學報，2010，40(4)：3573595研究表明，PSEN2基因外顯子3上發(fā)現(xiàn)100GA（G34S）的突變，PSEN2基因外顯子4上發(fā)現(xiàn)1915CT（87H）的突變，發(fā)現(xiàn)的2個基因突變均位于PSEN2蛋白非功能區(qū)N端片段，可能與SAD發(fā)病無關。2.3鋁中毒學說 有證據(jù)表明，鋁產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。在臨床廣泛研究和實驗表明，鋁離子作為淀粉樣蛋白合成前體的參與者，對神經(jīng)具有毀滅性的損害。在鋁中毒的大鼠模型的海馬和其他的組織找到淀粉樣蛋白6Galoyan AA, Shakhlamov VA, Aghajanov MI, Vahradyan HG. Hypothalamic praline-rich polypeptide protectsbrain neurons in aluminum neurotoxicosisJ. Neurochem Res, 2004, 29(7):1349-1357.5?？衫娩X中毒學說建立可靠的癡呆小鼠模型。2.4異常蛋白沉積學說 -淀粉樣蛋白（A）具有較強的聚集能力，其相互聚集形成的纖維具有毒性，能夠促發(fā)炎癥級聯(lián)反應、軸突損傷、突觸丟失和細胞凋亡等病理改變，是導致神經(jīng)元變性乃至形成癡呆的重要因素7Verdile G，F(xiàn)uller S，Atwood CS，et a1The role of beta amyloid in Alzheimer s disease： still a cause of everything or the only one who got caughtPharmacol Res，2004，50：397-409.7。2.5乙酰膽堿 盧家紅8 盧家紅，呂傳真，王亮，都愛蓮7煙堿型乙酰膽堿受體在阿爾茨海默病患者腦中的沉積及與A1-42的關系J中華神經(jīng)科雜志，2004.10，37 (5)：389392等通過研究AD患者腦中7煙堿型乙酰膽堿受體(7nAChR)與淀粉樣蛋白(A1-42)的關系，發(fā)現(xiàn)AD腦中有7nAChR的異常沉積，其沉積部位與A1-42形成的老年斑的沉積部位一致,主要發(fā)生在海馬和顳葉皮層,絕大部分在細胞外,偶爾在細胞內(nèi),其沉積方式從形態(tài)來看主要存在于老年斑中。正常腦中無7nAChR沉積?？?nAChR和抗A1-42共染進一步顯示,7nAChR和A1-42共同沉積于AD腦的老年斑中,兩者在海馬、顳葉、額葉中的平均共染率分別為57.8%、51.0%和21.8%，7nAChR在海馬和顳葉中的沉積比額葉更多。認為7nAChR與A1-42可能在AD患者腦中結合,使7受體遭受破壞或阻滯,或造成7nAChR介導的膽堿能神經(jīng)元的死亡,從而影響認知和記憶。2.6文化程度 根據(jù)漆紅、周東豐等9 漆紅，Como P，周東豐，張林等河南林縣55歲及以上人群MMSE調(diào)查結果分析J中國心理衛(wèi)生雜志，2002.10，16 (9)：595597通過河南林縣55歲及以上人群的神經(jīng)心理學檢查,研究癡呆情況及其危險因素，認為對文化程度越低,智力水平越低,且女性智力水平明顯低于男性，女性、增齡、低文化程度、低經(jīng)濟水平是林縣被試出現(xiàn)癡呆(智力受損)的危險因素。2.7頭部創(chuàng)傷 美國北卡羅萊納州達累姆市杜克大學醫(yī)學中心的Brenda Plassman醫(yī)師及其同事,選擇7000多名退伍的二戰(zhàn)期間美國海軍或陸戰(zhàn)隊老兵為研究對象, 發(fā)現(xiàn)調(diào)整了年齡的影響之后,任何頭部創(chuàng)傷病史均將阿爾茨海默病及非阿爾茨海默癡呆癥的機會和危險性提高了1倍多10 呂江昊頭部創(chuàng)傷使阿爾茨海默病的發(fā)病危險倍增J英國醫(yī)學雜志（中文版），2001，(02)：7171。2.8血管性危險因素和血管性疾病 腦白質(zhì)病變在年長者腦磁共振成像檢查中經(jīng)常可見,與憂郁癥、腦卒中和老年性癡呆的發(fā)生風險增加相關11 Godin O, Dufouil C, Maillard P,et alWhite matter lesions as apredictor of depression in the elderly: the 3C-Dijon StudyJ.Biol Psychiatry,2007,63(7):663-669.。研究者發(fā)現(xiàn)基礎血壓水平以及血壓水平改變是腦白質(zhì)病變?nèi)莘e進展的獨立危險因子?；A血壓較高及其后4年隨訪中血壓升高較多均與較大的腦白質(zhì)病變?nèi)莘e及較快的腦白質(zhì)病變?nèi)莘e進展有關。此外,該研究也發(fā)現(xiàn)抗高血壓治療在未治療的、血壓較高的患者中有延緩腦白質(zhì)病變進展的作用12 葉鵬抗高血壓治療和血壓改變與腦白質(zhì)病變程度的進展相關:一項三城市-第戎(法國城市)磁共振成像研究J中華高血壓雜志，2011. 04，19 (4)：382383。對于糖尿病與AD的關系，國內(nèi)外已經(jīng)有了很多的研究，但最終卻沒有一個統(tǒng)一的結論。Kalinin S13 Kalinin S，Launer LJ，Ott A，et al.Dietary fat intake and the risk of dementia in A population-based study：the Rotterdam StudyJ.Ann Neurol，1997，42：776-8.3認為糖尿病是AD發(fā)生的一個危險因素，相對危險度為1.90；95%CI：1.23.1；The Rotterdam study14 Ott A，Stolk RP，Hofman A，et al.Association of diabetes melli-tus and dementia：the Rotterdam StudyJ.Diabetologia，1996，39：1392-1397.4認為糖尿病是AD發(fā)生的一個臨界的危險因素；北京大學精神衛(wèi)生研究所對河南巢式病例對照的結果是OR=1.007；P=0.157；劍橋大學的學者在英國做的調(diào)查結果分析為OR=1.0；95%CI：0.61.8；The Kungsholmen Project15 W.L.Xu，E.von Strauss，C.X.Qiu，et al.Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimers disease：a population-based cohort studyJ.Diabetologia，2009，2（16）。的研究當中把研究對象分成非糖尿病組、臨界糖尿病組和糖尿病組進行分析，沒有得出糖尿病對AD的發(fā)生有顯著差異的結論16 聶宏偉，徐勇，張耀東等糖尿病對阿爾茨海默病發(fā)病風險的Meta分析J現(xiàn)代預防醫(yī)學，2010，37(7)：122412266。周翔17 周翔等糖尿病與阿爾茨海默病相關性的研究進展J檢驗醫(yī)學與臨床，2010.08，7(16)：17701772等從胰島素與腦功能損害、糖基化終末產(chǎn)物對認知功能的影響、降血糖藥物對腦功能的影響等幾個方面分析糖尿病與AD之間的內(nèi)在聯(lián)系。王清峰、劉紅梅18 王清峰,劉紅梅血脂異常與阿爾茨海默病關系的臨床研究J臨床薈萃，2010.06，25(12)：10801081等進行研究發(fā)現(xiàn)AD組TC、TG、LDL-C明顯高于對照組，與國外相關研究19 Borroni B,Colciaghi F,Lenzi GL,et al.High cholesterol affects platelet APP processing in controls and in AD patientsJ.Neurobiol Aging,2003,24(5):631-636相一致。此外，國外研究顯示,血清TC水平可調(diào)節(jié)A產(chǎn)生,降膽固醇藥可改善A病理與血清TC水平,并且高膽固醇飲食與神經(jīng)斑塊增多和A增加有關20 Refolo LM, Pappolla MA, LaFrancois J, et al. A cholesterol-lowering drug reduces-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimers diseaseJ.Neurobiol Dis,2001,8(5):890-899。這些初步發(fā)現(xiàn)提供了高脂血癥與AD發(fā)病存在內(nèi)在聯(lián)系證據(jù)。但其是否成為AD致病因素有待進一步研究。2.9雌激素水平 目前研究發(fā)現(xiàn) 21 Villarroya-Pastor M T.Profile of Alzheimers disease in womenJ.Rev Neurol,2001,32(12):1178-1181.22 Chandra V,Pandav R,Dodge HH,et al.Incidence of Alzheimers disease in a rural community in India:the Indo-US studyJ.Neurology，2001,2557(6)：985-989.,AD的發(fā)病有性別的差異,女性和男性人數(shù)之比為2:13:1。除了女性平均壽命較長的原因外,絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平的迅速下降增加了其對AD的易感性;而老年男性的認知功能下降與雄激素水平密切相關?；A研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以增加大腦皮層血液供應,降低了-淀粉樣物質(zhì)的沉積,增加了基底前腦膽堿乙?；D移酶的水平,加強了葡萄糖的轉運和代謝,雌激素受體的多形性可能與阿爾茨海默病的發(fā)病有關23 郭蓉等雌激素在阿爾茨海默病中的作用研究進展J國外醫(yī)學（老年醫(yī)學分冊），2007.05，28(3)：97993。雌激素的作用與張吉強24 張吉強，蔡文琴雌激素受體研究進展J生理科學進展，2001，32(1)：6869等發(fā)現(xiàn)雌激素進入靶細胞并與具有高度專一性和親和力的核內(nèi)結合蛋白即雌激素受體結合,進而與染色質(zhì)結合并調(diào)節(jié)靶基因的轉錄的作用機制有關。2.10精神抑郁：抑郁情緒是影響老年人心身健康和生活質(zhì)量重要因素之一，其中對損害較大的就是老年人的認知功能25 趙莉，曲明陽，許晶抑郁癥患者的認知功能特征J中國組織工程研究與臨床康復，2007，11(30)：5935-5938，但目前還無法確定這幾個問題26 羅鵬，廖濤，伍文彬等輕度認知障礙與抑郁情緒相關性探討J中國老年學雜志，2011，35(10)：5935-5938： (1)無法判斷抑郁情緒是輕度認知障礙的誘發(fā)因素，還是只是輕度認知障礙的伴發(fā)癥狀，(2) 抑郁自評量表和焦慮自評量表不能用來診斷抑郁癥，因此不能排外抑郁癥本身所導致記憶功能的減退，(3)廣大研究者認為輕度認知障礙是一個多因素導致的結果，而老年人大多含有一種或幾種慢性疾病，如何確定或排除干擾因素是現(xiàn)今比較困難的問題。2.11其他：流行病學研究涉及到的其它可能與AD有關的危險因素包括吸煙、飲酒、職業(yè)、飲食及營養(yǎng)、社會經(jīng)濟地位、母親生育年齡、同胞數(shù)目、青少年期生活居住地類型 ( 城、鄉(xiāng)、甲狀腺疾病以及腫瘤壞死因子等位基因等。3.中醫(yī)對老年性癡呆病因病機的認識根據(jù)臨床表現(xiàn)，老年性癡呆屬于中醫(yī)學的“呆證”、“善忘”、“郁證”、“癲狂”、“不慧”、“愚癡”等病證。明代景岳全書雜證謨第一次提出癡呆是獨立性疾病。靈樞本神說：“所以任物者謂之心，心之所憶謂之意，意之所存謂之志，因志而存變謂之思，因思而遠慕謂之慮，因慮而處物謂之智?！边@實際是中醫(yī)對人類思維過程的描述。這對于以智力障礙為主要臨床表現(xiàn)的癡呆而言，“意、志、思、慮、智”的理論意義重大27 陳文塏癡呆的中醫(yī)理論基礎J江蘇中醫(yī)藥，2006，27(12)：1。較多的觀點一致認為，老年性癡呆病位在腦，與腎、脾、心、肝等臟腑功能失調(diào)均有關，而關鍵在腎，其基本病機為年老體衰，腎精虧虛，五臟不足，腦髓漸空，痰濁上蒙，瘀阻腦絡 28 楊昕，何明大中醫(yī)對老年性癡呆的認識和治療J中醫(yī)藥導報，2009.08，15(8)：82-84，其病理性質(zhì)為本虛標實，多為虛實夾雜證。關于老年性癡呆的病因病機的闡述，歷代醫(yī)家都有較全面的認識。靈樞經(jīng)脈曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生”認為癡呆病位在腦。又有靈樞海論曰：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”認為“隋海不足”與人的精神狀態(tài)密切相關。孫景波，華榮等29 孫景波，華榮老年性癡呆病中醫(yī)病機探討J陜西中醫(yī)，2000.，21(2)：71-72認為腎虛不能生髓充腦是AD形成的根本原因，臟腑失調(diào)、氣血虧虛、腦髓失養(yǎng)是形成AD的必要條件，腦髓空虛、痰淤阻滯腦髓是AD形成過程中的關鍵環(huán)節(jié)，腦髓失充失養(yǎng)、神明失用是形成AD的最終病理結果。下面圍繞這些，從腎、脾、心、肝幾個方面論述老年性癡呆的發(fā)病機理。3.1 腎 腎主骨生髓，通腦。素問上古天真論曰“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長七八，肝氣衰，筋不能動，天葵竭腎藏衰，形體皆極。”高度概括了腎藏在人的生理過程發(fā)揮作用30孫廣仁中醫(yī)基礎理論M北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007.01，122-123。而AD的病理性質(zhì)為以本虛標實為先，楊成居認為肝腎精血不足是發(fā)病的根本原因31 楊成居,梅祥云阿爾茨海默病的中醫(yī)病機及治療法則探討J中國中醫(yī)急癥，2005，14(8)：754-755，更重要的是腎精虧虛是AD發(fā)病的前提，一方面導致腦髓失養(yǎng)，另一方面產(chǎn)生內(nèi)生濁毒敗壞腦髓，兩方面共同作用，最終腦消髓減，神機失用，導致癡呆的發(fā)生32 蘇芮，韓振蘊，范吉平阿爾茨海默病中醫(yī)病因病機探討J中國中醫(yī)藥雜志，2010，25(5)：743-744。后世諸多醫(yī)家基于腎藏在AD發(fā)病中的作用，以補腎固本法、補腎活血法、補腎活血法、調(diào)補肝腎法治療AD收效甚好33 李莉補腎法治療老年性癡呆的研究概況J山西中醫(yī)，2000，16(2)：56-57。3.2 脾 脾主運化，為后天之本，是水谷精微化生之源。脾胃化生的氣血不斷補養(yǎng)腎精,從而使髓海得充,即邵雍所謂“胃生髓”(皇及經(jīng)世觀物外篇)是也34 張弦生北宋理學家邵雍及其著作J河南圖書館學刊，2006，26(6)：120。張錫純“老年人精氣虛衰，氣血不足，以至陽化風動，氣血上逆，挾痰挾窟，直沖犯腦，蒙蔽清竅，元神失聰，而靈機記憶皆失”。后世醫(yī)家把脾腎與腦髓的關系歸納為：其一,由于脾虛導致運化失司,使水谷精微不能化生成血,致使精血減少,腎因不能得其充養(yǎng),所以髓源不足,髓?？仗?腦失所養(yǎng)。其二,因脾腎虧虛致使水液運化和蒸騰氣化失常,水液滯留,聚濕生痰,痰濁蒙竅,清竅失靈35 羅君立從脾腎虧虛論治老年癡呆J醫(yī)學信息，2010，(2)：411-412。3.3 心 心主神明，為五臟六腑之大主，為精神之所舍。素問靈蘭秘典論說：“心者，君主之