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他汀類藥物的臨床應(yīng)用 浦曉東 福建省立醫(yī)院福建省心研所 冠心病是多種危險(xiǎn)因素所致的慢性進(jìn)展性疾病冠心病的危險(xiǎn)因素包括二大類不可控制性年齡 性別 家族史 基因可控制性吸煙 高血壓 高血脂 糖尿病 肥胖 一 他汀類藥物在心血管病防治中的地位 相關(guān)性強(qiáng)相對(duì)危險(xiǎn)度rr 2有劑量 效應(yīng)關(guān)系時(shí)相順序確切生物學(xué)依據(jù)充分不同研究中結(jié)論一致真正源于人體試驗(yàn) 血脂異常特別是ldl c升高是as最主要的危險(xiǎn)因素 冠心病諸多危險(xiǎn)因素中 目前只證實(shí)tc升高符合上述6點(diǎn)tc升高是冠心病最重要的危險(xiǎn)因素1841vogel證實(shí)as斑塊中存在tc1907俄羅斯病理學(xué)家首次提出 tc與as直接相關(guān)1913首次證實(shí)給兔喂tc可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生as 膽固醇與冠心病相關(guān)性流行病學(xué)研究 10年冠心病死亡率 死亡數(shù) 1000 血清膽固醇 mg dl 總膽固醇水平減少1 冠心病危險(xiǎn)性減少2 每1000人中冠心病發(fā)病數(shù) 血清膽固醇 mg dl framingham研究 n 5 209 多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn) mrfit n 361 662 204 205 234 235 264 265 294 295 150 200 250 300 0 5040302010 總膽固醇水平升高1 冠心病危險(xiǎn)性增加2 7個(gè)國(guó)家男性tc水平和總死亡率的關(guān)系 0 5 10 15 20 25 30 35 血清tcmmol l mg dl 冠心病死亡率 北歐 南歐 地中海地區(qū) 美國(guó) 塞爾維亞 南歐 內(nèi)陸地區(qū) 日本 2 60 100 3 25 125 3 90 150 4 50 175 5 15 200 5 80 225 6 45 250 7 10 275 7 75 300 8 40 325 9 05 350 dataarefromthesevencountriesstudyof12 467menfromsoutherneuropeancountries theusaandjapan verschurenwmetal jama1995 274 131 136 冠心病死亡率變化的主要原因是膽固醇水平的增高 危險(xiǎn)因素的增加膽固醇77 糖尿病19 bmi4 吸煙1 治療改善減少的死亡ami治療41 二級(jí)預(yù)防20 心衰10 心絞痛 cabg ptca2 降壓治療24 circulation2004110 1236 1244 1984 1999 impactmodel分析 降脂治療可以減少冠心病的發(fā)病率和死亡率降脂治療長(zhǎng)期是未得到肯定的灰色區(qū)域1987年第一種他汀問世 標(biāo)志著降脂治療一個(gè)新時(shí)代的開始 wos nejm1995 333 1301 1307care nejm1996 335 1001 1009lipid nejm1998 339 1349 13574s lancet1994 344 1383 1389texcaps jama1998 279 1615 1622 caren 4 159tc5 4mmol l lipidn 9 014tc5 6mmol l wosn 6 595tc7 0mmol l 4sn 4 444tc6 8mmol l 冠心病 膽固醇高 冠心病 膽固醇不高 無冠心病膽固醇高 texcapsn 6 605tc5 7mmol l 無冠心病膽固醇不高 他汀類主要臨床試驗(yàn) 北歐辛伐他汀生存研究 人 歲心絞痛或 患者 mmol l 辛伐他汀 mg d 63 mg 37 隨訪 年 5 2 mmol l 所有a 死亡 所有心血管死亡 p 0 0001 a 自殺 創(chuàng)傷未見增高 冠心病防治史上具有里程碑意義的 項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)均有下列突出特征 應(yīng)用他汀類降脂藥物 觀察人數(shù)多 追蹤時(shí)間長(zhǎng) 治療后 和 降低明顯 冠心病死亡率和致殘率顯著下降 未見自殺 暴力 惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升 他汀對(duì)tc ldl c不高而有危險(xiǎn)因素的人同樣提供保護(hù) hps ascot 對(duì)acs應(yīng)用他汀積極降tc可以減少心肌缺血 miracl provet i 他汀對(duì)不同類型的患者老年人 proper fame sage 糖尿病 aspen catrds 腎病患者 acert 4d 采用不同對(duì)照與安慰劑對(duì)比不同他汀之間對(duì)比 ideal 同一種他汀不同大小劑量對(duì)比 tnt 運(yùn)用不同技術(shù)評(píng)估 生化 冠脈造影 ivus mri 他汀類藥物擁有最多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)降脂治療進(jìn)入了他汀時(shí)代 他汀是一類神奇的藥物 其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病 對(duì)冠心病者要充分應(yīng)用這類藥物 美國(guó)心臟病雜志主編roberts教授 ldl c是否越低越好 100mg dl 2 6mmol l 70mg dl 1 81mmol l 大劑量他汀安全性如何 二 他汀類藥物簡(jiǎn)介 常用調(diào)脂藥物可分為5大類他汀類 hmg coa還原酶抑制劑 貝特類 苯氧芳酸類 安妥明 非諾貝特 吉非羅奇 煙酸類 煙酸肌醇 阿西莫司 膽固醇吸收抑制劑 ezetimibe依折麥布 其他 普魯布考 潘特生 魚油制劑 中草藥 他汀類降脂的作用機(jī)理 競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)tc合成早期過程中限速酶的活性上調(diào)細(xì)胞表面ldl 受體 加速血漿ldl的分解代謝抑制vldl的合成升高h(yuǎn)dl c 洛伐他汀lovastatin辛伐他汀simvastatin普伐他汀pravastatin氟伐他汀fluvastatin阿托伐他汀atrovastatin瑞舒伐他汀rosavastatin血脂康含有多種天然他汀 洛伐他汀 可使tc 23 ldl c 28 5 tg 36 5 hdl c 19 6 不同他汀可以ldl c 18 55 hdl c 5 45 tg 7 30 他汀和ldl c的降低 他汀劑量每增加一倍 降脂幅度增減6 conclusion 最大獲益的67 是由基礎(chǔ)劑量獲得的 grundysm etal circulation 2004 110 227 239 他汀類降低tc和ldl c與劑量呈正相關(guān) 但不是直線關(guān)系劑量增加一倍 降脂療效僅在原有基礎(chǔ)上降低6 各種他汀類藥物的降脂效力和臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量是不相同的 表1他汀降低ldl c水平30 40 所需劑量 標(biāo)準(zhǔn)劑量 三 他汀類藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展 一 強(qiáng)化降脂1 首先要明確需要強(qiáng)化降脂的人冠心病患者 發(fā)生過mi的糖尿病病人 腹主動(dòng)脈瘤者 有癥狀的頸動(dòng)脈硬化 腦卒中患者 周圍動(dòng)脈病 吸煙 血脂高而年齡 55歲的男性等 極高?；颊?發(fā)生過mi的糖尿病病人出現(xiàn)acs或發(fā)生過mi而高血壓 吸煙等危險(xiǎn)因素持續(xù)得不到糾正的病人 強(qiáng)化降脂 2 降脂達(dá)標(biāo)ldl c達(dá)標(biāo)一般血脂增高30 40 高危患者 100mg dl極高?；颊?70mg dl強(qiáng)化降脂任重而道遠(yuǎn)美國(guó)達(dá)標(biāo)率38 歐洲42 中國(guó)僅為26 5 不能片面追求療效而過度增大劑量 關(guān)于聯(lián)合用藥 目的 減小劑量 降低毒性 增強(qiáng)療效 協(xié)同作用 對(duì)象 嚴(yán)重血脂異常 尤其嚴(yán)重混合型血脂異常 警惕 毒性增加 引發(fā)致命的橫紋肌溶解癥 國(guó)內(nèi)主流化方向 首選單藥治療聯(lián)合用藥應(yīng)十分慎重 考慮療效與風(fēng)險(xiǎn)他汀 貝特他汀 tc吸收抑制劑必須聯(lián)合用藥時(shí) 應(yīng)從小劑量開始 縝密觀察臨床反應(yīng)及監(jiān)測(cè)安全指標(biāo) ck 肝酶 alt 3倍正常上限 ck大于5倍正常上限應(yīng)考慮減量或停藥 二 從降脂達(dá)標(biāo)到逆轉(zhuǎn)斑塊 reversal研究首次用ivus定量觀察阿托伐他汀80mg d對(duì)粥樣斑塊的作用 18周后ldl c 46 3 可有效延緩 甚至停止粥樣斑塊發(fā)展 eemarea20 7mm2 管腔面積7 7mm2 斑塊截面面積13 0mm2 eemarea17 1mm2 管腔面積9 8mm2 斑塊截面面積7 4mm2 基線時(shí)ivus檢查結(jié)果 阿托伐他汀治療18個(gè)月后ivus檢查結(jié)果 reversal的ivus顯示 強(qiáng)化降脂后斑塊逆轉(zhuǎn) establish試驗(yàn)設(shè)計(jì) 常規(guī)治療組 降脂飲食為主 如ldl c 150mg dl 加用膽固醇吸收抑制劑 強(qiáng)化降脂組 立普妥 20mg 入選患者 acs患者pci后 70患者 6個(gè)月 ivus 主要終點(diǎn) 通過ivus測(cè)定病變血管非pci部位斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù) ivus okazakis etal circulation 2004 110 1061 68 對(duì)照組 降脂飲食為主 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊仍在進(jìn)展 基線7 6mm26 2mm294 8mm3 6個(gè)月后9 0mm23 9mm299 4mm3 斑塊體積94 8mm3 斑塊體積99 4mm3 斑塊面積7 6mm2 斑塊面積9 0mm2 立普妥 20mg 天逆轉(zhuǎn)亞洲acs患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 基線8 6mm210 0mm284 1mm3 6個(gè)月后6 4mm210 5mm260 9mm3 斑塊體積84 1mm3 斑塊體積60 9mm3 斑塊面積8 6mm2 斑塊面積6 4mm2 asteroid研究 asteroid研究采用血管內(nèi)超聲 ivus 評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀 可定 對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病 cad 患者中動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響該試驗(yàn)研究了瑞舒伐他汀是否可以使冠狀動(dòng)脈粥樣病變體積減退 asteroid 研究設(shè)計(jì) ivus測(cè)定的動(dòng)脈粥樣硬化病變面積 eem 外彈力膜 通過外彈力膜 eem 及管腔界面的精確面積測(cè)定法來計(jì)算動(dòng)脈粥樣硬化病變橫截面面積 圖像由cleveland臨床血管內(nèi)超聲中心實(shí)驗(yàn)室授權(quán) ref nissensetal jama2006 295 13 1556 1565 采用ivus來評(píng)估療效 eemcsa 管腔csa 患者的導(dǎo)管回撤過程中橫截面數(shù) 校正的 動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積 所有患者橫截面數(shù)的中位數(shù) x 最嚴(yán)重的節(jié)段相鄰10個(gè)橫截面 動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比的變化 n eemcsa n eem 管腔 csa eemcsa 第24個(gè)月 基線 eem 管腔 csa x100 x100 校正 根據(jù)回撤長(zhǎng)度的不同進(jìn)行調(diào)整 因此 各患者間具有可比性 ref nissensetal jama2006 295 13 1556 1565 asteroid研究顯示 40mg瑞舒伐他汀的強(qiáng)效降脂治療可以達(dá)到使動(dòng)脈粥樣硬化病變消退的效果就檢測(cè)的所有三項(xiàng)ivus參數(shù)而言 瑞舒伐他汀40mg可以使動(dòng)脈粥樣病變顯著消退80 患者的動(dòng)脈粥樣病變均出現(xiàn)消退 且在所有亞組分析中均有動(dòng)脈粥樣病變的消退 包括男性及女性亞組 老年及青年亞組 以及按血脂水平分的亞組 動(dòng)脈粥樣硬化病變消退與ldl c的顯著下降 53 及hdl c顯著的升高 15 有關(guān)asteroid結(jié)果的分析及其它先前進(jìn)行過的ivus試驗(yàn)證實(shí) ldl c下降與動(dòng)脈粥樣硬化病變體積的縮小高度相關(guān) 三 他汀類藥物在acs中的應(yīng)用 他汀的非調(diào)脂作用 改善內(nèi)皮功能 抗炎癥 穩(wěn)定斑塊抗氧化 預(yù)防血栓形成等多相性功效 prove it 對(duì)急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療減少死亡和主要心血管事件 cannoncpetal nengljmed2004 350 1495 1504 copyright 2004massachusettsmedicalsociety allrightsreserved 16 hr 0 84 p 005 在acs治療中 他汀主要通過非調(diào)脂作用發(fā)揮效應(yīng)應(yīng)盡早開始服用他汀 不必等血脂等結(jié)果出來 可在24小時(shí)先服劑量比普通降脂所用的劑量大病人出院前給予他汀 可以提高病人的依從性 有利于出院后堅(jiān)持治療不要突然停藥 可能導(dǎo)致心血管事件增加 炎癥因子反跳 心肌損傷急性期 ldl c代謝變化 rosensonrs jacc 1993 22 933 940 ldl c變化百分率 天 50 40 30 20 10 0 10 1 2 4 5 7 30 60 ldl c在acs發(fā)病7天內(nèi) 可降低最高達(dá)50 信不信由你 可以想象有一天 我們會(huì)在急診室使用靜脈注射的他汀類藥物 davidwaters cir 199999 3215 3217 四 他汀類對(duì)缺血性卒中的防治 卒中是中國(guó)第二大死亡病因 每年發(fā)病250萬人 有150萬人死于卒中who估計(jì) 中國(guó)2020年將超過2千萬卒中患者血脂異常是缺血性卒中主要危險(xiǎn)之一我國(guó)患者接受降脂治療的比例55 2 低于國(guó)際平均水平 75 2 接受他汀治療的比例僅10 6 他汀防治缺血性卒中 sparcl研究 sparcl研究 aha asa2006年缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南中明確建議應(yīng)用他汀預(yù)防卒中的復(fù)發(fā)低ldl c水平會(huì)增加腦出血嗎 醫(yī)學(xué)對(duì)chf的認(rèn)識(shí)上世紀(jì)60 s血流動(dòng)力學(xué)障礙70 s神經(jīng)內(nèi)分泌激活80 s心室重構(gòu)藥物治療改變強(qiáng)心 利尿 擴(kuò)血管acei arb 受體阻滯劑 螺內(nèi)酯等 他汀成為新的熱點(diǎn) 五 他汀類藥物在心衰治療中作用 他汀類治療chf機(jī)理 降脂作用可降低as 減少心血管事件非降脂作用1 減少炎癥crp il 6 mmps 氧自由基2 抑制ace介導(dǎo)的心肌肥厚3 改善內(nèi)皮的功能4 降低血栓發(fā)生5 促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員和血管再內(nèi)皮化6 抗心律失常作用 elite i研究 3132例 他汀治療是心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子美國(guó)go教授chf隊(duì)列研究資料24958例chf同時(shí)又需要降脂患者 51 4 應(yīng)用他汀 隨訪2 4年 死亡風(fēng)險(xiǎn) 24 心衰住院 21 目前各專業(yè)機(jī)構(gòu)的指南沒有將他汀作為治療chf的常規(guī)用藥corona研究28個(gè)國(guó)家 378個(gè)中心 5759例 瑞舒伐他汀10mg dgissi hf研究 六 冠心病介入術(shù)后的他汀類應(yīng)用 是近年來心血管領(lǐng)域的重大進(jìn)展 美國(guó)每年完成 達(dá) 萬例以上 中國(guó) 年 萬例 年 萬例 應(yīng)重視 術(shù)后患者的整體治療 尤其是降脂治療 介入治療本身缺乏病因?qū)W治療作用并導(dǎo)致冠脈血管損傷 其心血管事件的發(fā)生率仍高于正常人 藥物洗脫支架雖具有部分的病因治療作用 但效果仍然有限 接受 治療的患者均是確認(rèn)的冠心病患者 既存在冠狀動(dòng)脈多發(fā)性斑塊的可能性 又不可能接受完全性的介入干預(yù) 心血管事件多是由 管腔狹窄的不穩(wěn)定斑塊破裂引起 迄今為止研究證明他汀類藥物可有效防止減少斑塊破裂 術(shù)后患者的長(zhǎng)期有效安全的調(diào)脂治療十分重要 他汀類藥物是 術(shù)后藥物治療的基石之一 七 他汀類藥物的安全性 冠心病患者 降脂達(dá)標(biāo)有