CKD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥綜合治療

CKD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的綜合治療 一 概念 甲狀旁腺分泌過多甲狀旁腺素 PTH 而引起的鈣磷代謝失常 簡稱甲旁亢 主要表現(xiàn)為骨骼改變 泌尿系結(jié)石 高血鈣和低血磷等 二 分類 可分為原發(fā)性 繼發(fā)性 三發(fā)性和假性四種 原發(fā)性甲旁亢病因不明 有報(bào)告頸部放射治療后 發(fā)生良性或惡性甲狀旁腺和甲狀腺瘤發(fā)生率為11 25 有的家族中父女 母子 兄妹均患此病 故本病的發(fā)生與放射性照射和遺傳有關(guān) 三發(fā)性甲旁亢系在繼發(fā)性甲旁亢的基礎(chǔ)上 甲狀旁腺受到持久和強(qiáng)烈的刺激 增生腺體中的一個(gè)或幾個(gè)可發(fā)展為自主性腺瘤 可見于慢性腎功能衰竭 假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥又稱異源性或異位PTH增多癥 指非甲狀旁腺分泌類PTH物質(zhì) 而產(chǎn)生與原發(fā)性甲旁亢相類似的高血鈣 低血磷生化改變 既往認(rèn)為不存在異位分泌PTH 但近來確有個(gè)別異位PTH病例報(bào)告 系肺小細(xì)胞癌 卵巢癌 胸腺癌所致 不論怎樣 假性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥較罕見 病因及機(jī)制和所有的腫瘤一樣 病因不明 肺鱗癌 腎細(xì)胞癌 卵巢癌 胰腺癌與本病有關(guān) 腮腺未分化癌 腎上腺癌 脾淋巴瘤 硬化性血管瘤和間質(zhì)瘤偶爾也可引起本病 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 secondaryhyperparathyroidism SHPT 簡稱繼發(fā)性甲旁亢 是指在慢性腎功能不全 腸吸收不良綜合征 Fanconi綜合征和腎小管酸中毒 維生素D缺乏或抵抗以及妊娠 哺乳等情況下引起 甲狀旁腺長期受到低血鈣 低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的PTH 以提高血鈣 血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨床綜合征 伴有不同程度的甲狀旁腺增生 但并非甲狀旁腺本身疾病所致 三 發(fā)病率終末期腎病目前的發(fā)病率快速上升 全球透析人群已從1990年的42萬增長為2000年的106萬 翻一番 預(yù)計(jì)20104年將達(dá)240余萬 而且耗資巨額 80年代2000億 90年代4500億 預(yù)計(jì)20104年將達(dá)萬余億 透析患者的依從性和長期生存質(zhì)量不高 每年透析死亡率仍高過20 四 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 SPHT 是CKD患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一 CKD患者長期透析死亡原因主要是慢性并發(fā)癥 其中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)又是早發(fā) 多發(fā) 危害大 治療難度大的一個(gè)并發(fā)癥 PTH過高嚴(yán)重危害多個(gè)靶器官 五 CKD 1 什么叫CKD 根據(jù)美國KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative K DOQI CKD是基于腎損傷的證據(jù)和腎小球?yàn)V過率 GFR 而與病因無關(guān) 其定義為 腎臟損傷 腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常 3月 可以有或無GFR下降 病理學(xué)檢查異常 腎損害指標(biāo) 包括血 尿成分的異?；蛴跋駥W(xué)檢測的異常 GFR 60ml min 1 73m2 3月 無論有或無腎損害證據(jù) 符合上述兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任一項(xiàng)即可診斷 2 CKD分期 美國K DOQI與我國曾規(guī)定的慢性腎功能不全的臨床分期不完全相同 現(xiàn)對其CKD分期作一比較 見表1 我國原有的CRF分期比美國的K DOQI偏嚴(yán) GFR偏低 這是否代表中國的民族特征 還待中國的醫(yī)學(xué)界共同調(diào)研商榷 3 CKD常見并發(fā)癥 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) SHPT 1 高磷和低鈣的聯(lián)合作用持續(xù)刺激PTH分泌 血清骨化三醇的降低導(dǎo)致PTH的合成和分泌的增加 2 由于腎1 25 OH 羥化酶的下調(diào)加重了骨化三醇的缺乏 導(dǎo)致FGF 23的表達(dá)升高 也是SHPT誘發(fā)因素 3 在SHPT發(fā)生的早期 鈣敏感受體和維生素D受體的下調(diào)所致甲狀旁腺細(xì)胞不能對鈣和 或骨化三醇的缺乏發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)綜合作用 這些因素的綜合作用導(dǎo)致PTH的升高和SHPT的發(fā)生 4 CKD時(shí)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)病主要相關(guān)因素 1 高血磷 2 低血鈣 3 低活性維生素D VitD 4 高PTH血癥有關(guān) 5 CKD時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)總的控制目標(biāo) 2003年K DOQI指南中指出CKD時(shí)礦物質(zhì)治療的靶目標(biāo)值為 血磷控制在1 1 1 8mmol L 血鈣控制在2 14 2 4mmol L 鈣磷乘積 55mg2 dl2 PTH控制150 300pg ml 其中在25588例HD患者中進(jìn)行的國際性DOPPS研究發(fā)現(xiàn) PTH 100pg ml與心血管死亡增加有關(guān) PTH大于600pg ml與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4 5倍 因?yàn)檫m度增高的PTH對CKD患者維持正常的骨轉(zhuǎn)化非常重要 過度抑制PTH分泌會(huì)導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病 反而增加轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn) 六 下面重點(diǎn)介紹這幾方面的治療指南 規(guī)范 和進(jìn)展 1 高血磷的危害 1 1高血磷 在GFR2 1mmol L 死亡率增加為27 34 高血磷的主要的影響機(jī)制是增加大動(dòng)脈中層厚度 并可致血管平滑肌鈣化 增加心搏出指數(shù)和心率 增加收縮壓 降低舒張壓 增加脈壓差 心血管鈣化 冠狀動(dòng)脈鈣化致缺血和心肌梗死 瓣膜鈣化導(dǎo)致瓣膜功能不全和充血性心力衰竭 心肌鈣化導(dǎo)致正常傳導(dǎo)異常 心律紊亂及猝死 因此稱高血磷是沉默的殺手 其發(fā)生率高 死亡率高 已證明是不依賴低鈣和低活性維生素D的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 遺憾的是 目前對高血磷危害的認(rèn)知程度低 診斷率低 療效低 因此必須強(qiáng)調(diào)要積極規(guī)范地處理高磷血癥 1 2高磷血癥治療目標(biāo)值 3 4期CKD血磷在0 9 1 5mmol L 5期CKD或血液透析 腹膜透析 血磷在1 1 1 8mmol L 1 3高磷血癥治療規(guī)范 1 限制磷攝入 指每日飲食中磷限制在800 1000mg K DOQI主張 3 4期CKD時(shí) 當(dāng)血磷 1 5mmol L 5期腎衰竭血磷 1 8mmol L時(shí)就應(yīng)限制磷的攝入 2 磷結(jié)合劑 CKD3 4期 經(jīng)限磷后血磷水平不能控制在靶目標(biāo)內(nèi) CKD5期血磷 1 8mmol L者 主要包括 含鈣磷結(jié)合劑 首選碳酸鈣2 6mmol L 并伴有嚴(yán)重血管和 或 軟組織鈣化時(shí)可使用 其主要有鋁鹽 氫氧化鋁 使用時(shí)應(yīng)注意鋁中毒 需慎用 鎂鹽 碳酸鎂 氫氧化鎂 耐受性可能較差 鐵鹽 右旋糖酐鐵 檸檬酸亞鐵鈉 降磷又補(bǔ)鐵可治腎性貧血 有一定應(yīng)用前景 交聯(lián)多聚烯丙基胺鹽酸鹽 司維拉拇 Sevelamer Renagel 臨床已證明是通過抑制腸道P Na轉(zhuǎn)運(yùn)體降低磷吸收而有效降低血磷 耐受性好 副作用小 無致高血鈣副作用 是一有價(jià)值的新藥 但費(fèi)用較貴 Niceritrol 煙酸戊四醇脂 一種降脂藥 也能抑制小腸的鈉 磷轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性 降低血磷水平 另外還有碳酸鑭 Lanthanum chroride hydrate 等 2 低血鈣及處理 1 當(dāng)?shù)外}時(shí) 在數(shù)分鐘內(nèi)可致甲狀旁腺分泌泡中PTH釋放增加 PTH泡內(nèi)降解下降 降解片段重新利用增加及泡內(nèi)貯存PTH動(dòng)員增加 從而使PTH釋放增加 在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi) 低鈣可致PTH的mRNA轉(zhuǎn)錄增加而致蛋白合成增加 這主要是由于PTH基因啟動(dòng)子中負(fù)性鈣反應(yīng)元轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié) 使mRNA穩(wěn)定性加強(qiáng)所致 在數(shù)周或數(shù)月內(nèi) 低鈣可使甲狀旁腺細(xì)胞數(shù)目增多 從而引起組織增生 2 當(dāng)血鈣 2 6mmol L時(shí)應(yīng)予補(bǔ)鈣 攝入量 1 0 1 5g元素鈣 天 常用鈣劑有 CaCO3 含元素鈣40 可糾正酸中毒 常用 醋酸鈣 結(jié)磷鈣 含元素鈣25 效果好 酮酸鈣 開同 含酮酸鈣 副作用少 1996年 鈣敏感受體 CaR 激動(dòng)劑 calcimimetics 研制成功 此類藥物能模仿甚至增強(qiáng)胞外鈣離子 對甲狀旁腺細(xì)胞的作用 屬苯烷基胺類化合物 以NPSR 467及NPSR 568為代表 本單位在嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)切除的甲旁腺細(xì)胞中證實(shí)CaR的mRNA及蛋白表達(dá)明顯減少 且在結(jié)節(jié)性增生中更甚 而用CaR激動(dòng)劑可使患者SHPT細(xì)胞分泌PTH明顯降低 美國一些臨床研究已證明此藥能快速降低高PTH血癥 因此是一種有希望的新藥 以往的觀點(diǎn) 認(rèn)為補(bǔ)鈣就可以預(yù)防骨質(zhì)疏松 目前認(rèn)為是錯(cuò)誤的 據(jù)美國 瑞士等6國老人院經(jīng)過5年的研究 補(bǔ)鈣不僅不能降低骨折的發(fā)生率 相反經(jīng)高鈣治療后 患者髖部骨折的發(fā)生率上升了50 人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的骨化三醇補(bǔ)充而保持 骨質(zhì)疏松時(shí)骨化三醇的缺乏比鈣的不足更為重要 鈣劑只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用 而且骨化三醇還可以促進(jìn)腸道鈣的吸收 3 活性VitD的應(yīng)用 1 VitD在肝臟轉(zhuǎn)化為25 OH D3 在腎臟生成1 25 OH 2D3 作用于甲狀旁腺細(xì)胞 通過細(xì)胞核膜上的VitD受體 VDR 調(diào)節(jié)PTH合成分泌 患慢性腎臟病時(shí) 腎合成1 25 OH 2D3能力下降 而且PT細(xì)胞VDR明顯減少 2 CRF時(shí)存在不同程度的1 25 OH 2D3的不足 使用1 25 OH 2D3對嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢有效 因?yàn)樵撍庍€能提高腸鈣的吸收 新近還發(fā)現(xiàn) 其人工合成的類似物22 氧 1 25 OH 2D3也能明顯地降低實(shí)驗(yàn)性腎功能衰竭的大鼠發(fā)生繼發(fā)性甲旁亢時(shí)PTH的mRNA水平 可望成為治療繼發(fā)性甲旁亢的又一有前途的藥物 3 3 4期CKD血iPTH超出靶目標(biāo)且限磷治療無效時(shí)可用鈣三醇0 25 g d 或麥角骨化醇0 25 g d 或doxercalciferol2 5 g 次 3次 周 口服 4 如患者血鈣和 或磷水平高于靶目標(biāo) 可用VitD類似物 如paricalcitol帕立骨化醇或doxercalciferol度骨化醇 不引起高鈣血癥 5 5期CKD 或進(jìn)行血液透析或腹膜透析患者iPTH 300pg mL 并且血總鈣1000pg ml羅蓋全 2 0 4 0 g 每周2次 治療期間血鈣 10 2mg ml 血磷 6 0mg ml停用骨化三醇 血鈣在9 5 10 2mg ml 減少含鈣的磷結(jié)合劑用量 血磷5 5 6 0mg ml 加用碳酸鈣餐中口服 iPTH下降到150pg ml停用羅蓋全 iPTH在150 300pg ml之間 羅蓋全 可維持劑量 減量或停用 另外經(jīng)美國和日本研究 間斷性靜脈注射鈣三醇與口服沖擊治療PTH效果相近 使用VitD的劑量調(diào)整 1 PTH低于靶目標(biāo)或血總鈣 2 4mmol L時(shí) 暫?；钚訴itD 直至iPTH高于靶目標(biāo)或血總鈣1 5mmol L 加用磷結(jié)合劑直至血磷降至1 5mmol L 再用原量的活性VitD治療 3 如VitD降至最低劑量 則減為隔日1片 注意事項(xiàng) 1 5期CKD在治療初始及加量階段 先每1 2周檢測血鈣和磷 1月后改每月1次 血PTH 前3月每月檢測 控制在靶目標(biāo)后每3月一次 2 血總鈣 2 5mmol L時(shí) 停用VitD3 3 血磷 1 5mmol L時(shí) 加用磷結(jié)合劑 如高磷仍存在 停用VitD 4 如患者持續(xù)使用含VitD的多種維生素 則每3月監(jiān)測血總鈣和磷水平 每年檢測血中25 OH VitD3 5 血iPTH超過靶目標(biāo)時(shí) 應(yīng)檢測血25 OH VitD3的水平 如正常 每年監(jiān)測1次 如25 OH VitD3 30ng mL開始補(bǔ)充麥角骨化醇 應(yīng)用活性VitD3時(shí)特別注意不能盲目 避免過量引起低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病和促發(fā)高鈣血癥 加重轉(zhuǎn)移性鈣化 4 透析方案調(diào)整 1 透析液中鈣成份要因人而異 有高鈣血癥者用低鈣透析液有益 2 采用每日短時(shí)透析 即每周6天 每天2小時(shí)透析 及每日夜間透析 即每周6天 每次8小時(shí) 可降低血磷 3 應(yīng)用透析性能較好聚丙烯透析膜 還能清除未能很好降解的PTH產(chǎn)物 CAPD 腹膜透析 也是治療高磷血癥的好方法 4 透析療法不僅可以使血中尿素氮 肌酐降低 還可糾正血中鈣磷變化 透析液中適宜的鈣濃度 可以提高血鈣 抑制甲旁亢 不含磷透析液只能短期應(yīng)用 否則可產(chǎn)生軟骨病和精神失常 5 一般常規(guī)HD主要清除尿素氮 肌酐等小分子水溶性毒物 不能清除中分子 大分子以及蛋白結(jié)合毒素等 PTH的分子量為9000 并且在血中的濃度偏低 濃度梯度較小 通過擴(kuò)散的清除效果差 所以HD的清除效果差 而HP 血液灌流 的主要成分是活性炭 可通過大孔樹脂吸附PTH 并且有很大的表面積 故而吸附作用十分強(qiáng)大 對PTH有很強(qiáng)的吸附作用 二者的聯(lián)合可以清除大部分的尿毒癥毒素 而且操作簡單 只要在透析器前串聯(lián)上一個(gè)灌流器即可 每月接受一次就可以 5 手術(shù)治療 甲狀旁腺切除術(shù) PTX 1 手術(shù)指征 K DOQI規(guī)定嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者持續(xù)性血iPTH 800pg mL 伴高鈣和 或 高磷血癥 且對藥物包括活性VitD沖擊治療抵抗者 2 甲狀旁腺超聲 ECT MRI檢查證明甲狀旁腺增大者 3 PTX方式推薦用甲狀旁腺全切加自體移植術(shù) 其優(yōu)點(diǎn)是復(fù)發(fā)率較次全切除明顯低 5 比25 4 一般血iPTH可在術(shù)后24小時(shí)迅速下降至100pg mL 骨痛 皮膚瘙癢明顯改善 長期隨訪貧血 心功能 血脂均有明顯好轉(zhuǎn) 最長已達(dá)7年以上 效果良好 5 術(shù)后血鈣的檢測 血離子鈣 0 9mmol L或總鈣 1 8mmo L時(shí) 開始以1 2mg kg h元素鈣的速率靜脈補(bǔ)葡萄糖酸鈣 使離子鈣維持在1 2 1 4mmo L 當(dāng)血鈣穩(wěn)定時(shí)應(yīng)逐漸減少葡萄糖酸鈣用量 同時(shí)給予碳酸鈣1 2g 次 3次 天及鈣三醇0 25 2 0 g d 維持離子鈣在正常范圍 如術(shù)前使用磷結(jié)合劑 需按血磷水平停藥或減量 少數(shù)磷過低時(shí) 甚至需補(bǔ)充磷制劑 術(shù)后行無肝素血液透析1 2周 6 手術(shù)并發(fā)癥不多見 主要有 喉返神經(jīng)損傷 手術(shù)切除不完全 近期內(nèi)復(fù)發(fā) 全切后移植片成活不滿意 造成低PTH 這些在有經(jīng)驗(yàn)單位多數(shù)可避免 1 2局部注射 用無水酒精或鈣三醇作局部注射到腫大的甲狀旁腺部位 可使腺體機(jī)化或抑制PTH的產(chǎn)生 對于腺體輕度腫大者 有一定療效 但復(fù)發(fā)率較高 腺體