神經(jīng)、內(nèi)分泌與免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡ppt課件

1 第六 七講神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡 2 傳統(tǒng)觀點 機體的免疫系統(tǒng)和神經(jīng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)是自主行使功能的獨立系統(tǒng) 新的認識 免疫系統(tǒng)與神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的聯(lián)系十分緊密 三個系統(tǒng)之間相互影響 共同組成神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡 一 引言 3 蓋倫 Galen 129 199 的氣質(zhì)學說 四種氣質(zhì)類型多血質(zhì) 充滿活力和動力 膽汁質(zhì) 容易激怒 抑郁質(zhì) 通常表現(xiàn)為憂郁和悲哀 黏液質(zhì) 人遲緩或者懶惰 Galen曾注意到 憂郁的婦女較樂觀的女生易罹患癌癥 1 情緒與疾病關(guān)系 4 人的情緒變化 喜 怒 思 憂 悲 恐 驚情緒變化與健康的關(guān)系 中醫(yī)的描述 喜傷心怒傷肝憂 悲 傷肺恐 驚 傷腎思傷脾統(tǒng)計學結(jié)果 人類疾病有2 3與心理刺激生活境遇有關(guān) 其中心身疾病占1 3 5 1896年 美國醫(yī)生麥肯錫 Mackenzie 的報道 某患者對玫瑰花粉過敏 接觸到玫瑰花粉時會產(chǎn)生過敏性哮喘 但是當該患者見到人造的假玫瑰花時也產(chǎn)生哮喘 1924年 俄國學者Metalnikov 梅契尼柯夫 證明 經(jīng)典式條件反射可改變免疫反應 說明免疫系統(tǒng)亦接受神經(jīng)系統(tǒng)高級中樞的有力影響 木薯蛋白和滅活的炭疽桿菌腹腔注射為非條件刺激 以抓搔或熱金屬片刺激皮膚為條件刺激 檢測抗體滴度 RobertAder 羅伯特 愛德爾 的假設 經(jīng)典條件反射作用可以改變免疫應答 成功地建立了條件性免疫抑制的動物模型 條件刺激糖精水注射配對非條件刺激環(huán)注射免疫抑制藥物磷酰胺 死亡率增加他們的發(fā)現(xiàn)得到反復證實 從而開啟了一個新的研究領(lǐng)域的大門 心理神經(jīng)免疫學 Psychoneuriommunology 2 行為對免疫功能的影響 6 西方醫(yī)學的許多早期觀察均說明應激性刺激可導致疾病或促進發(fā)病 直至1919年 Ishigami的工作才為以上的經(jīng)驗積累提供了直接的實驗證據(jù) 1919年 Ishigami對慢性結(jié)核病人進行流行病學調(diào)查 免疫學檢測結(jié)果證實情感挫折可明顯削弱機體對結(jié)核桿菌的吞噬能力 并提出情緒性應激可導致免疫抑制的觀點 他的發(fā)現(xiàn)為情緒可以影響機體免疫功能的觀點提供了直接的實驗證據(jù) 3 應激對免疫系統(tǒng)功能的影響 7 1936年 Selye分析了一系列傷害性刺激對機體的影響 發(fā)現(xiàn)諸如缺氧 冷凍 感染 失血 中毒和情緒緊張等均可引起腎上腺皮質(zhì)肥大 胸腺萎縮 外周血中淋巴細胞減少等變化 他將這群征候稱為 應激 stress 并確定這些變化是由腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多所致 由此證明了內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響 以后 不斷有報道描述神經(jīng)精神因素及內(nèi)分泌因素對免疫功能 免疫性疾病和腫瘤的影響 8 9 10 嚴重的心理應激會使免疫功能的異常達到明顯的水平 鰥夫常常在女方去世后6個月內(nèi)相繼去世男女喪偶者在喪偶兩周后免疫能力沒有下降 但是6周以后免疫細胞的反應性下降了一般的應激也會危害人的免疫系統(tǒng) 應付能力差的大學生的殺傷細胞活性較低 11 12 13 VernonRiley的旋轉(zhuǎn)應激實驗 實驗方法 患乳腺癌的小白鼠被放在旋轉(zhuǎn)臺的頂部 以四種速度進行旋轉(zhuǎn) 每分鐘轉(zhuǎn)速分別為16 33 45或78 這樣就會使動物產(chǎn)生程度不同的旋轉(zhuǎn)應激 結(jié)果 每分鐘轉(zhuǎn)16轉(zhuǎn)的小白鼠所患癌癥的惡性程度比起每分鐘轉(zhuǎn)33轉(zhuǎn)的要小些 而每分鐘轉(zhuǎn)33轉(zhuǎn)者其乳癌的惡性程度比45轉(zhuǎn)者又小些 每分鐘78轉(zhuǎn)的小白鼠腫瘤生長得最快 結(jié)論 起消極作用的生活事件 不管情況嚴重與否 都會使機體的免疫能力受到抑制 14 在20世紀20年代末期 Scherrer發(fā)現(xiàn)硬骨魚的下丘腦具有內(nèi)分泌細胞的特征 隨后對多種動物的研究也得到了相似的結(jié)果 50年代 Harris和Green基于神經(jīng)解剖 神經(jīng)生理學的研究成果 提出了 下丘腦可能分泌某些激素樣物質(zhì) 參與并調(diào)控垂體激素的合成與分泌功能 的假設 70 80年代 相繼從下丘腦組織中分離 純化出了促甲狀腺激素釋放激素 TRH 促性腺激素釋放激素 GnRH 生長激素釋放激素 GHRH 生長抑素 SS 和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 CRH 等肽類激素 證實神經(jīng) 內(nèi)分泌兩個系統(tǒng) 在功能上實質(zhì)上是一個相互依存的整體 4 應激和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)系 15 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對應激的反應 神經(jīng)內(nèi)分泌反應 藍斑 去甲腎上腺素能神經(jīng)元軸 LC NE 興奮 兒茶酚胺分泌 下丘腦 垂體 腎上腺皮質(zhì)軸 HPA 強烈興奮 糖皮質(zhì)激素分泌 其它內(nèi)分泌激素的變化 16 看似獨立存在的神經(jīng) 內(nèi)分泌和免疫三大系統(tǒng) 實際上是一個有著廣泛的內(nèi)在聯(lián)系的有機整體 它們組成神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫網(wǎng)絡 共同調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境的平衡與穩(wěn)定 其中某一環(huán)節(jié)的疾病 必然會影響到另外兩個環(huán)節(jié)功能的正常發(fā)揮 具體例子 環(huán)境改變 焦慮 均可引起閉經(jīng) 精神緊張可致腎上腺皮質(zhì)激素的分泌量明顯增加 糖皮質(zhì)激素對治療大多數(shù)自身免疫病有效 說明糖皮質(zhì)激素和性激素與免疫系統(tǒng)存在著直接或間接的聯(lián)系 某些中樞神經(jīng)核團或區(qū)域參與對機體免疫功能的調(diào)節(jié) 如可改變外周血中單核細胞吞噬能力及循環(huán)血中抗體深度等 機體接受抗原刺激后 腦內(nèi)某些區(qū)域神經(jīng)元放電發(fā)生改變 17 1979年 Wybrain證明了人的T淋巴細胞上存在阿片肽受體 阿片肽可以通過特異性受體調(diào)節(jié)淋巴細胞的功能 這直接證明了神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)存在功能聯(lián)系 5 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡概念的形成和確立 18 進入八十年代后 由于技術(shù)方法的進步和新的學說和理論的問世 對神經(jīng) 內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)三者之間的關(guān)系的探討進入一個新的階段 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學漸趨成形 圍繞神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)間交互影響 還有眾多名詞術(shù)語從不同的角度加以反映 如 神經(jīng)免疫學 neuroimmunology 心理神經(jīng)免疫學 psychoneuroimmunology 行為免疫學 behavioralimmunology 免疫精神病學 immunopsychiatry 神經(jīng)免疫發(fā)生 neuroimmunogene sis 神經(jīng)免疫調(diào)節(jié) neuroimmunomodulation 19 Blalock提出了 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學 的概念 因為精神心理活動是神經(jīng)系統(tǒng)的主要高級功能 精神疾患的發(fā)生有其深刻的神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ) 并且以上各個術(shù)語的共同基礎(chǔ)是神經(jīng) 免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的交互作用 即為 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡 neuroimmunoendocrinenetwork NET 20 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過其廣泛的外周神經(jīng)突觸及其分泌的神經(jīng)信息物質(zhì)共同調(diào)控著免疫系統(tǒng)的功能 免疫系統(tǒng)則通過免疫細胞產(chǎn)生的多種細胞因子和激素樣物質(zhì) 免疫信息物質(zhì) 反饋作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的細胞表面都有相關(guān)受體接受對方傳來的各種信息 這種雙向的復雜作用使兩個系統(tǒng)內(nèi)或系統(tǒng)之間得以相互交通和調(diào)節(jié) 共同維持著機體的穩(wěn)態(tài) 此概念的提出是當代生命科學研究的重大進展 神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡的概念 21 22 二 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的特性和共性 神經(jīng) 免疫及內(nèi)分泌三大系統(tǒng)廣泛分布于體內(nèi) 共同調(diào)節(jié)機體其余各系統(tǒng)的活動 參與機體防御及生長和發(fā)育調(diào)控 1 三大系統(tǒng)與種系發(fā)生和個體發(fā)育三大系統(tǒng)的種系進化可能是不同步的 神經(jīng)系統(tǒng)的個體形成似晚于免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng) 三者之間在組織胚胎發(fā)生學上的相互依存 相互影響 23 2 三大系統(tǒng)的分布 作用途徑和范圍 1 三大系統(tǒng)在體內(nèi)均系廣泛分布 但神經(jīng)系統(tǒng)有以突觸為中介的結(jié)構(gòu)連續(xù)性 并可借其分支支配各種組織和器官 包括內(nèi)分泌組織和細胞 免疫組織亦如此 甚至小腸壁集合淋巴小結(jié)也發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)末梢分布 所以 廣義上講 內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)可視為反射弧的傳出環(huán)節(jié) 2 神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞主要由神經(jīng)纖維上的動作電位及突觸來實現(xiàn) 而內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的信息傳遞多是由體液運輸完成的 后者還依賴于免疫細胞的循環(huán)而行使其細胞和體液免疫功能 又稱為 流動的腦 3 理化 生物及心理因素均可通過直接或間接的方式影響此三大系統(tǒng)的功能狀態(tài) 但它們的適宜刺激卻明顯不同 如角膜刺激僅能直接作用于神經(jīng)系統(tǒng) 24 3 三大系統(tǒng)的某些共性 1 信息分子和細胞表面標志 可共享信息分子及其受體 大多神經(jīng)肽 激素及免疫因子可分別在神經(jīng) 免疫及內(nèi)分泌組織內(nèi)合成或釋放 神經(jīng) 免疫和內(nèi)分泌細胞的標志分子也呈重疊分布 2 信息儲存和記憶 神經(jīng)系統(tǒng)借助感官可存儲和記憶外界信息 免疫系統(tǒng)則在抗原識別等方面表現(xiàn)出記憶功能 3 周期性變化 神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動都具有周期性變化 在免疫系統(tǒng) 在人類 T細胞 B細胞等均具有周期性波動 即晝降夜升 并與血漿中皮質(zhì)醇水平呈反變趨勢 25 4 正負反饋調(diào)節(jié)性機制 神經(jīng) 免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)各自內(nèi)部均存在正負反饋性調(diào)節(jié)機制 由此各系統(tǒng)的功能活動更趨協(xié)調(diào) 準確而精細 在病理條件下 某些反饋機制可引起機體較嚴重的損傷 如超敏反應等 5 與性別和衰老的關(guān)系 性別差異主要是遺傳因素和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的性腺軸系造成的 從而對神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的影響 人及各種實驗動物的免疫機能均有明顯的性別差異 包括體液免疫和細胞免疫的諸方面 如血漿中Ig水平 細胞免疫的各種參數(shù) 對自身免疫性疾病 感染性疾病及腫瘤發(fā)生的易感性等 26 27 三 神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)間的相互作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過兩條主要的渠道來控制全身的代謝及功能活動 自主神經(jīng)渠道 快速反應通道 下丘腦 腦干 骶部脊髓 交感和副交感神經(jīng) 全身各器官2 神經(jīng)內(nèi)分泌渠道 慢而持久的通道 下丘腦 垂體前 后葉 內(nèi)分泌腺及相關(guān)器官 28 下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌的高級整合中樞 對維持內(nèi)環(huán)境的恒定有重要作用 下丘腦 hypothalamus 至少分泌9種肽類激素 這些肽類激素由下丘腦的神經(jīng)細胞合成 通過下丘腦 垂體之間相聯(lián)接的垂體門脈系統(tǒng)的血流進入到垂體前葉 從而調(diào)節(jié)垂體前葉激素的合成與分泌 下丘腦作為神經(jīng)系統(tǒng)的一個組成部分 其內(nèi)分泌功能又受到神經(jīng)系統(tǒng)其他部位功能活動狀態(tài)的影響 內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成 共同維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡與穩(wěn)定 調(diào)節(jié)機體的生長發(fā)育和各種代謝活動 一 下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌的高級整合中樞 29 視交叉視束灰結(jié)節(jié) 乳頭體漏斗垂體 下丘腦的位置 結(jié)構(gòu)及聯(lián)系保證了它對全身內(nèi)分泌器官的直接和間接控制 位置 背側(cè)丘腦下方 外形 30 下丘腦的分區(qū)及主要核團 視前區(qū) 視前核視上區(qū) 視上核室旁核下丘腦前核結(jié)節(jié)區(qū) 漏斗核腹內(nèi)側(cè)核背內(nèi)側(cè)核乳頭體區(qū) 乳頭體核下丘腦后核 自前至后分為 31 下丘腦功能 神經(jīng)內(nèi)分泌中心 下丘腦基底部的 促垂體區(qū) 能合成和分泌至少九種具有活性的多肽 經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)運送至腺垂體 調(diào)節(jié)腺垂體功能 構(gòu)成了下丘腦 腺垂體功能系統(tǒng) hypothalamo adenohypophysissystem 皮質(zhì)下自主神經(jīng)活動高級中樞 對機體體溫 攝食 生殖 水鹽平衡和內(nèi)分泌活動等進行廣泛的調(diào)節(jié) 直接通過血液接受有關(guān)信息 如體溫 血液成份的變化等 下丘腦與邊緣系統(tǒng)有密切聯(lián)系 參與情緒行為的調(diào)節(jié) 調(diào)節(jié)機體晝夜節(jié)律的功能 32 下丘腦 垂體門脈系統(tǒng) 視上核 視旁核 視旁垂體束 漏斗核 結(jié)節(jié)垂體束 視上垂體束 神經(jīng)垂體 垂體前葉 主要是由下丘腦的神經(jīng)元產(chǎn)生激素 沿軸突送至垂體后葉 神經(jīng)垂體 或送至正中隆起 后者再通過其垂體門靜脈hypophysialportalveins送至垂體前葉 腺垂體 此外 還可能有胺能 氨基酸能或其它肽能神經(jīng)至神經(jīng)垂體 33 2 室旁核室旁垂體束 垂體后葉 神經(jīng)垂體 分泌加壓素 催產(chǎn)素等 3 漏斗核結(jié)節(jié)垂體束 正中隆起的毛細血管將神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì) 促激素或抑制激素 垂體前葉 腺垂體 1 視上核 視上垂體束 垂體后葉 神經(jīng)垂體 34 35 由內(nèi)分泌器官及內(nèi)分泌組織組成 1 內(nèi)分泌器官 內(nèi)分泌腺 endocrinegland 是人體內(nèi)一些無輸出導管的腺體 包括甲狀腺 甲狀旁腺 腎上腺 垂體 包括腺垂體和神經(jīng)垂體 是神經(jīng)系統(tǒng)以外的另一重要調(diào)節(jié)系統(tǒng) 對機體的新陳代謝 生長發(fā)育 生殖活動等進行調(diào)節(jié) 2 內(nèi)分泌組織 以細胞團為單位分散存在于人體的器官或組織內(nèi) 如消化道 呼吸道 神經(jīng)組織 胰島 睪丸間質(zhì)細胞 卵巢內(nèi)的卵泡和黃體等 二 內(nèi)分泌系統(tǒng) endocrinesystem 36 人體主要的內(nèi)分泌腺 垂體甲狀腺甲狀旁腺腎上腺胰島松果體胸腺性腺 37 3 彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) diffuseneuroendocrinesystem DNES 能合成和分泌胺 而且細胞是通過攝取胺前體 氨基酸 經(jīng)脫羧后產(chǎn)生胺的 統(tǒng)稱為攝取胺前體脫羧細胞 amineprecursoruptakeanddecarboxylationcell APUD 有分泌功能的神經(jīng)元 如下丘腦的室旁核和室上核的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞 和APUD統(tǒng)稱為彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 38 彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成和特點 組成 中樞部分 下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細胞 腺垂體細胞 松果體細胞周圍部分 胃腸道內(nèi)分泌細胞 胰島細胞 甲狀腺濾泡旁細胞 甲狀旁腺主細胞 腎上腺髓質(zhì)細胞 心房肌 血管內(nèi)皮等特點 嗜鉻性或嗜銀性分泌顆粒通過攝取胺前體 氨基酸 經(jīng)脫羧后產(chǎn)生胺能合成和分泌神經(jīng)肽類 39 垂體hypophysis 最重要的內(nèi)分泌腺 位置 位于蝶鞍的垂體窩內(nèi)橢圓形 分部 腺垂體 前葉 遠側(cè)部結(jié)節(jié)部中間部神經(jīng)垂體 后葉 神經(jīng)部漏斗 垂體 40 垂體前葉 遠側(cè)部 結(jié)節(jié)部分泌 生長激素 促甲狀腺激素促腎上腺皮質(zhì)激素促性腺激素 垂體后葉 中間部 神經(jīng)部神經(jīng)垂體 貯存和釋放 加壓素 抗利尿素 催產(chǎn)素 41 垂體門脈系統(tǒng) hypophysioportalsystem 42 激素的作用方式 43 生殖和性分化 青春發(fā)育 生精 排卵 生長發(fā)育和限制 維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定 調(diào)節(jié)體液的量和組成成分 保持機體內(nèi)環(huán)境理化因素的動態(tài)平衡 如水 電解質(zhì)和酸堿平衡等 能量的生成 利用和貯存 調(diào)節(jié)機體的新陳代謝 包括對消化道及消化腺活動的調(diào)節(jié) 應激 增強機體對有害刺激和環(huán)境條件急劇變化的抵抗和適應能力 內(nèi)分泌激素的生理作用 44 幾乎所有下丘腦激素的分泌都受神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 腺垂體 內(nèi)分泌腺和散在的內(nèi)分泌細胞也不同程度地接受神經(jīng)系統(tǒng)的支配 大腦皮質(zhì)與內(nèi)分泌細胞間的聯(lián)系方式有兩種 通過下丘腦植物神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)周圍內(nèi)分泌腺及組織 通過下丘腦這一皮質(zhì)下中樞 直接對內(nèi)分泌腺的分泌進行調(diào)節(jié) 下丘腦肽能神經(jīng)細胞分泌下丘腦釋放及抑制激素 又受中樞神經(jīng)的各種神經(jīng)遞質(zhì)及其靶激素反饋調(diào)節(jié) 三 神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 45 有兩種類型 負反饋作用 反饋信息的效果最終是抑制受控腺體的分泌 通過負反饋調(diào)節(jié) 內(nèi)分泌腺的激素分泌水平能保持在適當范圍 不致過高過低 正反饋作用 反饋信息的效果最終是加強受控腺體的分泌 當血中靶腺激素濃度增高時 能興奮而不是抑制相應促激素的分泌 反饋性調(diào)節(jié) 46 甲狀腺接受自主神經(jīng)的支配 交感神經(jīng)興奮可引起甲狀腺激素釋放 而副交感神經(jīng)則起抑制作用 腎上腺髓質(zhì)受交感節(jié)前纖維支配 腎近球小體分泌腎素的顆粒細胞受交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配 許多分泌胃腸激素的細胞 如分泌胃泌素的G細胞 分泌胰島素和胰高血糖素的胰島B細胞和A細胞 都接受迷走和交感神經(jīng)的雙重支配 1 下丘腦 植物神經(jīng)中樞 內(nèi)分泌軸調(diào)節(jié) 47 下丘腦激素經(jīng)垂體門脈系統(tǒng) 輸送到與下丘腦鄰近的垂體前葉 分別調(diào)節(jié)促甲狀腺激素 促腎上腺皮質(zhì)激素 促性腺激素 生長激素 催乳素等蛋白質(zhì)和肽類激素的生成和釋放 因此又稱下丘腦促垂體釋放激素 因子 或抑制激素 因子 下丘腦 垂體 外周內(nèi)分泌腺軸系的激素分泌是層層控制 相互制約 組合成一個嚴密的反饋系統(tǒng) 以此調(diào)節(jié)動物的生長和發(fā)育 性成熟和繁殖 以及新陳代謝等生命過程 三大主要分支系統(tǒng) 下丘腦 垂體 甲狀腺軸 下丘腦 垂體 腎上腺軸 下丘腦 垂體 性腺軸 2 下丘腦 垂體 靶腺軸的調(diào)節(jié) 48 下丘腦 垂體 靶腺軸 49 下丘腦調(diào)節(jié)性多肽 50 下丘腦 垂體 腎上腺軸 HPA或HTPA軸 51 下丘腦 垂體 甲狀腺軸 52 下丘腦 垂體 卵巢軸 53 下丘腦 垂體 睪丸軸 54 除了神經(jīng)系統(tǒng)以外 內(nèi)分泌系統(tǒng)還接受其它因素的調(diào)節(jié) 靶腺激素間的相互調(diào)節(jié) 如胰島中胰島素 胰升糖素及生長抑素分泌間的彼此調(diào)節(jié) 代謝物質(zhì)的反饋調(diào)節(jié) 代謝產(chǎn)物如血糖濃度調(diào)節(jié)胰島素 胰升糖素 兒茶酚胺及生長激素的分泌 血鈣水平的變化影響甲狀旁腺激素 PTH 及降鈣素 CT 分泌 細胞外液容量及滲透壓調(diào)節(jié)抗利尿激素 ADH 醛固酮及腎素的分泌等 自然界對激素分泌的影響 如晝夜改變對激素分泌節(jié)律的影響 體溫對甲狀腺軸激素分泌的作用 光照改變松果體褪黑素的分泌 睡眠期與GH分泌的關(guān)系 應激動員ACTH等激素的分泌等 55 免疫細胞上存在著激素 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體 這些激素 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽與特異的受體相結(jié)合后 能起到調(diào)節(jié)免疫反應水平的作用 到目前為止 發(fā)現(xiàn)各種免疫細胞上存在著三十多種不同激素受體激素 神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌信息分子可借經(jīng)典內(nèi)分泌 旁分泌和自分泌途徑 影響或調(diào)節(jié)免疫應答 并能與某些免疫病理過程 四 內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 56 一 免疫系統(tǒng)ImmuneSystem 57 免疫系統(tǒng)組成 58 淋巴器官lymphoidorgan 59 1 糖皮質(zhì)激素 GC 二 類固醇激素對免疫功能的調(diào)節(jié)作用 腎上腺皮質(zhì)激素是最早發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)功能的一種激素 在內(nèi)分泌系統(tǒng)所分泌的激素中 對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生最重要影響的是腎上腺皮質(zhì)所分泌的糖皮質(zhì)激素 皮質(zhì)醇 它幾乎對所有免疫細胞都有抑制作用 目前發(fā)現(xiàn) GC對免疫功能的調(diào)控不僅僅是抑制性的 在某些實驗條件下 較低劑量的GC可增強淋巴細胞的增殖反應 60 2 性類固醇激素 性類固醇激素對自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展有重要的意義 兩性之間的免疫反應存在著明顯的性別差異 1 女性的免疫反應比男性更活躍 胸腺發(fā)育更成熟 免疫球蛋白水平更高 對初級和次級免疫反應都較男性強烈 且不易誘發(fā)免疫耐受以及對腫瘤和同種移植物的排斥反應也較男性更為激烈等等 2 在所有的自身免疫病患者中 女性占絕大多數(shù) 所以普遍認為雌激素能加強免疫應答 而雄性激素則抑制免疫應答 3 淋巴細胞的功能隨月經(jīng)周期而發(fā)生變化 在月經(jīng)周期的前半期 T淋巴細胞的功能較弱 61 性激素作用于免疫系統(tǒng)的三種方式是 1 改變T B細胞表型和細胞功能 2 影響免疫球蛋白 Ig 水平及Ig合成動力學 3 影響細胞因子的合成 進而增強或削弱免疫應答 性激素發(fā)揮作用的共同分子機制為 游離性激素經(jīng)被動擴散進入靶細胞 與特異性受體結(jié)合形成復合物 經(jīng)過一系列變化 受體分子激活 而后與特異DNA片段呈高親和力結(jié)合 該片段作為轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄相應的核糖核酸 mRNA 進而翻譯為活性蛋白質(zhì) 產(chǎn)生生物效應 免疫器官中雄性激素受體的存在尚有爭議 但已證實人胸腺細胞 T淋巴細胞和滑膜內(nèi)巨噬細胞有雌激素受體 62 睪酮等雄性激素一般對免疫功能有抑制性作用 睪酮可減少人淚腺中IgA的產(chǎn)生 雄激素所獨有 雄性激素對免疫功能的調(diào)節(jié)存在劑量 效應的異質(zhì)性 高劑量 促進B淋巴細胞產(chǎn)生抗體低劑量 T淋巴細胞轉(zhuǎn)化和巨噬細胞功能明顯變化切除睪丸 T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率明顯提高 B淋巴細胞抗體生成和巨噬細胞的吞噬功能不變 雌激素可提高體液免疫力而減低細胞免疫機能 對體液免疫 促進子宮分泌IgG 增加子宮內(nèi)膜上皮細胞的IgA含量 對細胞免疫 降低胸腺重量 減少胸腺中淋巴細胞數(shù)目 但可增加脾臟的重量及脾細胞數(shù) 63 二 甲狀腺激素 甲狀腺激素對體液免疫和細胞免疫均有促進作用 甲狀腺對免疫機能有正性調(diào)控作用 遺傳性免疫缺損的Snell Bagg小鼠給予生長激素 GH 及T4治療后可重建其免疫功能 T3可能增加幼齡小鼠胸腺上皮細胞數(shù)目 并增大髓質(zhì)體積 長期給予T4可提高外周血淋巴細胞數(shù)量 特別是T細胞數(shù)目 在小鼠及人 甲狀腺激素均促進淋巴細胞對絲裂原的增殖反應 并有明顯的劑量依賴關(guān)系 64 三 蛋白質(zhì)及肽類激素 生長激素 GH GH是一種垂體前葉激素 幾乎對所有的免疫細胞都具有促進分化和加強功能的作用 2 催乳素 PRL 對免疫功能有正調(diào)節(jié)作用 PRL能提高乳腺中分泌IgA的細胞數(shù)目 促進淋巴細胞游走進入乳腺 3 促腎上腺皮質(zhì)釋放激素 ACTH 為39肽 可影響多種免疫細胞 ACTH發(fā)揮效應的途徑 1 刺激GC的分泌而間接引起免疫抑制 2 借助其在免疫細胞膜上的特異受體而直接影響免疫功能 ACTH純制劑引起胸腺萎縮及脾萎縮 伴有淋巴細胞數(shù)目減少 而去腎上腺后此效應仍然存在 4 卵泡刺激素 FSH 及黃體生成素 LH 可能參與胸腺細胞的發(fā)育和功能 65 神經(jīng)內(nèi)分泌激素對免疫功能的影響 66 神經(jīng)系統(tǒng)可通過多種途徑調(diào)節(jié)免疫反應 包括 改變下丘腦 垂體功能狀態(tài) 通過植物神經(jīng)系統(tǒng)對脾臟 肝臟 腸道淋巴結(jié)和淋巴樣器官進行支配 神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺進入血循環(huán)中 感覺神經(jīng)元分泌生長抑素和P物質(zhì)等肽類 引起中樞性發(fā)熱 以及通過調(diào)節(jié)進食和各種活動來改變免疫反應 另外 大腦可能分泌免疫調(diào)節(jié)因子直接進入到血液中發(fā)揮生理作用 五 神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)控 67 一 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或接受刺激的免疫反應效應 早期有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響免疫的工作主要采用于核團及束路損毀技術(shù) 如電解損毀 手術(shù)切割或化學損毀等方法 左側(cè)大腦半球?qū)γ庖呦到y(tǒng)起刺激的作用 相反 右側(cè)則沒有作用 甚至還起到一定的抑制作用 左利手比右利手的人更容易發(fā)生自身免疫病 在切除或保留腦垂體的情況下 刺激或破壞下丘腦的不同區(qū)域 發(fā)現(xiàn)在一定的程度上 下丘腦并不需要通過依賴于垂體激素分泌量的改變 就可直接對免疫系統(tǒng)發(fā)生影響 海馬區(qū) 杏仁區(qū)和松果體 均具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)的作用 68 二 外周神經(jīng)損毀的效應 脾神經(jīng)切除后 小鼠對SRBC刺激的抗體反應增強新生及成年動物整體給予6 羥多巴選擇性破壞外周交感神經(jīng)后 T細胞非依賴性抗原刺激引起的免疫應答增強 切除免疫動物單側(cè)的第二頸交感神經(jīng)節(jié)能加強同側(cè)引流區(qū)淋巴結(jié)的蝕斑形成細胞 PFC 數(shù)目 用 甲基酪氨酸抑制腎上腺髓質(zhì)激素的合成則可進一步加強此反應 說明交感神經(jīng)去甲腎上腺素能系統(tǒng)對免疫的緊張性抑制效應 外周交感神經(jīng)的免疫調(diào)節(jié)作用亦存在種屬差異 例如小鼠對交感神經(jīng)損毀所引起免疫變化較大鼠更明顯 69 三 免疫組織及器官上的神經(jīng)支配 無論一級還是二級淋巴器官均接受自主神經(jīng)的支配 支配中樞和外周淋巴器官的神經(jīng)含有眾多肽能神經(jīng)纖維 這些神經(jīng)纖維能與腦啡肽 神經(jīng)肽Y P物質(zhì) 血管活性腸肽 膽囊收縮素 神經(jīng)素和降鈣素基因相關(guān)肽等物質(zhì)的抗體發(fā)生特異性反應 免疫細胞上存在有上述物質(zhì)的受體 上述物質(zhì)與相應的受體相結(jié)合后 能表現(xiàn)出各自不同的免疫調(diào)節(jié)效應 神經(jīng)纖維對淋巴組織和器官的影響至少涉及以下幾方面 血流調(diào)控 淋巴細胞的分化 發(fā)育 成熟 移行和再循環(huán) 細胞因子或其它免疫因子的生成和分泌 免疫應答的強弱及維持的時間等 70 四 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與免疫系統(tǒng) 一些神經(jīng) 精神性疾病 如抑郁癥 精神分裂癥和老年性癡呆癥 Alzheimer sdisease 都存在著一定程度的細胞和 或體液免疫反應的異常 目前認為 至少有一部分神經(jīng) 精神性疾病是由于自身免疫紊亂所致 2 包括1型糖尿病 胰島素依賴性糖尿病 IDDM 和SLE在內(nèi)的一些自身免疫病患者 更容易發(fā)生抑郁癥等神經(jīng) 精神性疾患 3 在SLE病人中 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可見免疫復合物的沉積 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在抗淋巴細胞抗體 同時能與大腦組織某些種類的抗原發(fā)生交叉免疫反應 某些抗體直接與神經(jīng)遞質(zhì)以及這些神經(jīng)遞質(zhì)的受體發(fā)生反應 71 五 神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的調(diào)節(jié) 經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)受體 1 腎上腺素受體 2 多巴胺受體 3 ACh受體 4 5羥色胺受體 5 HT 5 組織胺受體神經(jīng)肽及肽類激素受體 1 ACTH受體 2 GH受體 3 PRL受體 4 阿片肽受體和非阿片肽受體 5 SP受體 1 免疫細胞表面的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽類受體 72 2 經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)對免疫調(diào)節(jié)作用 1 去甲腎上腺素 NA 中樞NA有促進免疫的作用 NA還可影響B(tài)淋巴細胞功能 顯示在NA的作用下體液免疫功能的增強 還可作用于腦血管內(nèi)皮細胞 促進MHCI及類 類分子表達 但降低人星形膠質(zhì)細胞瘤MHC 類分子的表達 2 乙酰膽堿 Ach 中樞Ach具有抑制體液免疫應答的效應 據(jù)認為 中樞Ach的免疫抑制效應是通過M型膽堿能受體實現(xiàn)的 中樞NA促進機體體液免疫應答 而Ach則抑制體液免疫應答 NA抑制T細胞增殖 Ach則增強T細胞增殖 73 3 5 羥色胺 5 HT 外周5 HT可抑制免疫反應 而且這種抑制作用是與存在于淋巴細胞上的5 HT受體有關(guān) 目前認為5 HT是交感神經(jīng)影響淋巴細胞活動的中介物質(zhì) 即交感神經(jīng)一方面通過釋放遞質(zhì)作用于淋巴細胞表面的受體 另一方面可通過改變血液中5 HT含量從而影響淋巴細胞的活動 4 多巴胺 DA 和組胺 histamine 新紋狀體的DA系統(tǒng)有增強免疫功能的作用 組胺可通過H2受體抑制TH4活性淋巴細胞產(chǎn)生IL 2 使IFN 分泌減少 74 內(nèi)源性阿片肽 endogeneousopioidpeptide EOP 可提高外周血中T細胞數(shù)量 促進抗體生成 促進IFN IL 2的產(chǎn)生 增強NK細胞的殺傷力 增強巨噬細胞的吞噬能力 P物質(zhì) 促進巨噬細胞的趨化性 游走性和吞噬能力 增加抗體的分泌 提高T淋巴細胞的數(shù)量 生長抑制素 為14肽 能夠抑制生長激素 胰島素等多種激素的釋放 也可以調(diào)節(jié)巨噬細胞的活性 3 神經(jīng)肽對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用 75 六 免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學中另一重要領(lǐng)域是免疫對神經(jīng)內(nèi)分泌機能的影響 目前這方面的研究進展較快 突出反映在 1 免疫應答的發(fā)生和發(fā)展可影響中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)功能活動及經(jīng)典激素的分泌 2 神經(jīng)內(nèi)分泌組織及細胞有多種免疫因子的受體表達 3 免疫因子如白細胞介素可在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中穩(wěn)定合成或誘發(fā)產(chǎn)生 4 免疫因子借助受體發(fā)揮其對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的廣泛影響 76 一 神經(jīng)肽及激素的作用 免疫細胞可直接分泌神經(jīng)內(nèi)分泌肽激素 通稱之為免疫反應性激素 immunereactivehormone 免疫細胞生成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素往往是在病毒感染或毒素刺激下產(chǎn)生和釋放出來 現(xiàn)在可以將免疫系統(tǒng)看作是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一個組成部分 免疫細胞所產(chǎn)生的肽類激素物質(zhì)與其所受到的免疫刺激的類型有關(guān) 生理意義 產(chǎn)生旁分泌甚或自分泌調(diào)節(jié)作用 當機體遭受不明外來物 如細菌 病毒 腫瘤細胞等 的侵襲時 建立起免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互聯(lián)系 以便更準確有效地抵抗疾病的發(fā)生 77 免疫細胞所產(chǎn)生的各種神經(jīng)肽和激素 78 二 細胞因子對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 免疫細胞被激活后可以產(chǎn)生多種細胞因子 對其自身的活動進行調(diào)節(jié) 它們還可作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 從而影響全身各系統(tǒng)的功能活動 細胞因子對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響往往是多因素和多途徑的 但有時也是 殊途同歸 多種細胞因子對星形細胞有致有絲分裂作用 提示細胞因子可能參與系統(tǒng)的發(fā)育 分泌和修補作用 各種細胞因子及胸腺素也影響或調(diào)控垂體前葉激素的分泌 細胞因子對神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)具有復雜性和多樣性的特點 對下丘腦 垂體和靶腺體在不同水平上均有調(diào)節(jié)作用 可有正負兩種效應 多數(shù)細胞因子對于丘腦 垂體 甲狀腺軸和下丘腦 垂體 性腺軸起強有力的抑制作用 79 1 細胞因子對神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)作用 對腦電和行為的影響 主要是對睡眠時相及不同腦區(qū)放電行為的影響 致熱作用 腦室或靜脈注射IL 1或IFN等可引起發(fā)熱反應 在體外研究中發(fā)現(xiàn) 這些因子可刺激下丘腦薄片釋放PGE2 揭示了致熱作用通過神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)的可能性 具中樞鎮(zhèn)痛作用 彌散性調(diào)制系統(tǒng) 80 2 細胞因子對下丘腦 垂體軸的調(diào)節(jié)作用 81 3 細胞因子對細胞活動的影響 對神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的作用具神經(jīng)營養(yǎng)作用 體外可促進細胞軸突生長 分化及c fos基因的表達 但不能維持已分化細胞在體外的長期存活 IL 2可支持大鼠胚胎海馬神經(jīng)元的存活 并促進軸突生長 膠質(zhì)細胞也能對多種細胞因子其反應 對神經(jīng)遞質(zhì)的影響大鼠海馬區(qū)存在高密度的IL 2 Ach及其相應受體 外源IL 2能明顯降低K 誘發(fā)的Ach釋放 此作用具區(qū)域依賴性 此外 外源IL 2還能產(chǎn)生強烈的LTP抑制作用 對神經(jīng)肽的產(chǎn)生的影響IL 1 IL 2可促進阿片肽 黑素細胞刺激素及ACTH的共同前體POMC的表達 IL 1可增強CRF 去甲腎上腺素誘導的 內(nèi)啡肽的分泌 82 83 各種生物活性物質(zhì)對神經(jīng) 免疫 內(nèi)分泌三大系統(tǒng)的作用不是獨立進行的 整體條件下基本是以較完整的環(huán)路為單位 構(gòu)成復雜的網(wǎng)絡 這些環(huán)路的工