抗惡性腫瘤藥物ppt課件

第47章抗惡性腫瘤藥物 AntineoplasticAgents 使用教材 楊寶峰主編 藥理學(xué) 六版 人衛(wèi)版 內(nèi)容提要一 抗惡性腫瘤藥二 影響免疫功能的藥物 學(xué)習(xí)目標(biāo) 1 熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)及其臨床意義 2 掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化機(jī)制及共同的不良反應(yīng) 3 了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制 4 熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)證及用藥原則 5 了解影響免疫功能的藥物 概述 腫瘤的發(fā)病情況目前治療措施 化療 放射 手術(shù) 中醫(yī) 免疫療法 基因治療 腫瘤疫苗 抗體 藥理學(xué)基礎(chǔ) 一 抗腫瘤藥作用機(jī)制 一 抗腫瘤作用的細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn) 與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開(kāi)啟或激活 而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制 從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制的無(wú)限增殖狀態(tài) 1 增殖細(xì)胞群 治療靶向增長(zhǎng)迅速的腫瘤 其GF較大 對(duì)藥物敏感 2 非增殖細(xì)胞群 腫瘤細(xì)胞的組成 包括靜止期細(xì)胞 無(wú)增殖力細(xì)胞 已分化細(xì)胞 和死亡細(xì)胞三部分 其中靜止期細(xì)胞對(duì)藥物不敏感 是腫瘤復(fù)發(fā)的根源 GF growthfraction 生長(zhǎng)比率 增殖細(xì)胞群在全細(xì)胞群中的比率 增殖周期中的細(xì)胞分期 1 DNA合成前期 G1期 DNA的合成準(zhǔn)備時(shí)期2 DNA合成期 S期 DNA復(fù)制的時(shí)期3 DNA合成后期 G2期 為有絲分裂作準(zhǔn)備4 絲狀分裂期 M期 細(xì)胞一分為二 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 二 抗腫瘤作用的生化機(jī)制 1 干擾核酸的生物合成 通過(guò)阻止DNA合成 抑制細(xì)胞分裂增殖 而使腫瘤細(xì)胞死亡 2 直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能 通過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性 影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能 3 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物 藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程 阻止mRNA的形成 4 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成 干擾核蛋白體功能 影響氨基酸供應(yīng) 藥物可通過(guò)補(bǔ)充或拮抗 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡 從而抑制某些激素依賴性腫瘤 5 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡 二 抗腫瘤藥的分類 周期非特異性藥物對(duì)增殖周期各期 選擇特異性不強(qiáng) 其量效曲線呈指數(shù)直線型 如烷化劑 抗生素 鉑類等 周期特異性藥物能夠特異性的作用于增殖周期中某一時(shí)相的腫瘤細(xì)胞 量效曲線呈漸進(jìn)線型 如作用于S期的抗代謝藥物和作用于M期的長(zhǎng)春堿等 根據(jù)作用周期或時(shí)相分 其它 1 影響核酸合成 抗代謝藥 抗腫瘤藥的分類 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制 2 直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能 3 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成 如多柔比星 放線菌素D等 4 影響蛋白質(zhì)合成與功能 如長(zhǎng)春堿類 紫杉醇類 三尖杉生物堿類 L 門(mén)冬酰胺酶等 5 影響體內(nèi)激素平衡 如糖皮質(zhì)激素 雌激素 雄激素 選擇性雌激素受體拮抗藥 他莫昔芬 6 其它 抗腫瘤藥的分類 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分 烷化劑 氮芥 環(huán)磷酰胺抗代謝藥 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 羥基脲 阿糖胞苷抗腫瘤抗生素 阿霉素 絲裂霉素抗腫瘤植物成分藥 長(zhǎng)春新堿 喜樹(shù)堿激素類藥 地塞米松 他莫昔芬其它藥物 順鉑 門(mén)冬酰胺酶 干擾素 全身性腫瘤如 造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病 多發(fā)性骨髓瘤 惡性淋巴瘤2 某些化療效果好的實(shí)體瘤 皮膚癌 絨癌 惡性葡萄胎 睪丸癌 小細(xì)胞肺癌 3 作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療4 晚期 廣泛轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法 三 抗腫瘤藥的適應(yīng)征 耐藥性 毒性反應(yīng)大 四 化療的存在的問(wèn)題 天然耐藥性 naturalresistance 對(duì)藥物一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象 如處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感 獲得性耐藥性 acquiredresistance 有的腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來(lái)敏感的藥物 治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象 五 耐藥性及耐藥機(jī)制 多藥耐藥性 multidrugresistance MDR 多向耐藥性 pleiotropicdrugresistance 是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后 產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同 作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性 耐藥機(jī)制 1 改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制使藥物不能通過(guò)正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位 2 產(chǎn)生特殊的膜蛋白如 糖蛋白 加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外 3 改變代謝途徑使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化 失去抗代謝作用 4 產(chǎn)生耐藥基因其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA 使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡 一 近期毒性之一共有的毒性反應(yīng)骨髓毒性 白細(xì)胞 血小板減少特殊 激素 博來(lái)霉素 門(mén)冬酰氨酶胃腸毒性 惡心 嘔吐 尤其是烷化劑 抗代謝藥多見(jiàn) 毛囊毒性 皮膚及毛發(fā)損害 脫發(fā) 六 抗腫瘤藥的不良反應(yīng) 二 近期毒性之二特有的毒性反應(yīng)腎毒性及膀胱毒性環(huán)磷酰胺 出血性膀胱炎 肺毒性 博來(lái)霉素 環(huán)磷酰胺心肌毒性 阿霉素 柔紅霉素 順鉑神經(jīng)毒性 長(zhǎng)春新堿耳毒性 順鉑免疫抑制 肝毒性 三 遠(yuǎn)期毒性不育 致突變 致畸致癌 第二原發(fā)性腫瘤 七 抗惡性腫瘤藥的用藥原則 臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 設(shè)計(jì)出聯(lián)合用藥方案 以提高療效 延緩耐藥性的產(chǎn)生 減弱藥物毒性等 一般原則如下 1 根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤 其G0期細(xì)胞較多 一般先用周期非特異性藥物 殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞 使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期 繼用周期特異性藥物殺死之 相反 對(duì)生長(zhǎng)比率高的腫瘤如急性白血病 則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物 以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞 待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí) 可重復(fù)上述療程 2 從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效 如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用 3 從藥物的毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓 而潑尼松 長(zhǎng)春新堿 博來(lái)霉素的骨髓抑制作用較少 可合用以降低毒性并提高療效 4 從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶 塞替派 環(huán)磷酰胺 絲裂霉素等 鱗癌可用博來(lái)霉素 甲氨蝶呤等 肉瘤可用環(huán)磷酰胺 順鉑 多柔比星等 這類藥物又稱抗代謝藥 它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸 嘌呤 嘧啶等相似 因此 能特異性地干擾核酸代謝 阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖 主要作用于S期 屬周期特異性藥物 一 干擾核酸生物合成的藥物 常用抗腫瘤藥 共性 主要干擾DNA合成 也能抑制RNA合成 從而抑制蛋白質(zhì)合成 瘤細(xì)胞可通過(guò)改變代謝途徑 對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性 選擇性不高 多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制 胃腸道黏膜損害 肝損害等 目前較常用的藥物有 1 二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤 MTX 2 阻止嘧啶類核苷酸形成的藥5 氟尿嘧啶 5 FU 3 嘌呤核苷酸互變抑制藥6 巰基嘌呤 6 MP 4 核苷酸還原酶抑制藥羥基脲 HU 5 DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷 Ara C 二 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 1 烷化劑 特點(diǎn) 化學(xué)性質(zhì)高度活潑 具有一或兩個(gè)烷基 抗瘤譜廣 選擇性高 作用機(jī)制 與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán) 氨基 羧基 羥基 磷酸基 起烷化反應(yīng) 交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼 DNA結(jié)構(gòu)和功能損害 細(xì)胞死亡 2 破壞DNA的鉑類配合物 3 破壞DNA的抗生素類 4 拓樸異構(gòu)酶 I或II 抑制藥 三 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物 四 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 五 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 影響免疫功能的藥物 免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識(shí)別 破壞和清除異物 以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 當(dāng)免疫功能異常時(shí) 可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng) 包括變態(tài)反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng) 自身免疫性疾病 免疫缺陷病和免疫增殖病等 免疫應(yīng)答反應(yīng)分 感應(yīng)期是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識(shí)別抗原階段 增殖分化期是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段 效應(yīng)期致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸 可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng) 影響免疫功能的藥物 1 免疫抑制藥 immunosuppressivedrugs 2 免疫增強(qiáng) immunopotentiatingdrugs 一 免疫抑制藥 共同特點(diǎn) 缺乏選擇性和特異性 對(duì)正常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用 對(duì)初次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng) 對(duì)再次則弱 藥物作用與給藥時(shí)間 抗原刺激時(shí)間間隔和先后順序密切相關(guān) 多數(shù)有非特異性抗炎作用 1 器官移植 防止排斥反應(yīng) 有良好的治療效果 2 自身免疫性疾病 只能緩解癥狀 不能根治 免疫抑制藥的臨床適應(yīng)證及評(píng)價(jià) 感染致癌致畸及不育 免疫抑制藥的