化療藥物的前生今世.ppt

化療藥物的前生今世 祖國醫(yī)學(xué)如何治療腫瘤 現(xiàn)存中醫(yī)文獻(xiàn)里 最早出現(xiàn) 癌 字的 是12世紀(jì)時(shí)宋代的 衛(wèi)濟(jì)寶書 和公元1264年的 仁齋直指附遺方論 而最早描述癌癥的 則是后者 書中說 癌者上高下深 巖穴之狀 顆顆累垂 毒根深藏 穿孔透里 意思是說癌象巖石狀 有毒根深藏于體內(nèi) 西方如何治療腫瘤 古希臘人對(duì)癌癥的描述最為系統(tǒng) 約在公元前400年 醫(yī)學(xué)之父希伯特拉底對(duì)多種癌癥進(jìn)行了描述 并將其命名為 carkcinos 古希臘語中的 螃蟹 螃蟹 來源于惡性腫瘤的外觀 其向四周伸出的侵襲其它組織的 腳 形狀上與螃蟹相似 古代西方治療腫瘤方法 1 祈禱 是的 你沒聽錯(cuò) 因?yàn)樽屓松〉氖巧?病 代表對(duì)人們罪過的懲罰 自然需要祈禱懺悔了 當(dāng)然這種方法顯然不靠譜 2 巫術(shù) 類似于古代中國的跳大神 就是拿著法器來回嘟囔著專業(yè)術(shù)語 有時(shí)還撒個(gè)圣水 拍拍打打 突然大吼一聲嚇你一跳 反正就是裝神弄鬼3 放血治療 這種方法在古西方史上非常著名 理論體系來自古希臘醫(yī)圣西波克拉底的四體液學(xué) 竟然還出現(xiàn)了針對(duì)不同疾病 放血部位也不同的療法 著名華盛頓總統(tǒng)就是死于放血療法 近代西方治療腫瘤 Halsted于1894年提出乳腺癌根治術(shù) 切除范圍全乳房 胸大小肌 腋窩脂肪組織 這一手術(shù)方式使乳腺癌5年存活率由10 20 提高到35 45 局部的復(fù)發(fā)率被降到了10 以下 所謂 化療 全稱是化學(xué)藥物治療 所以嚴(yán)格追索起來 那就是所有使用西藥進(jìn)行治療的手段都可以稱之為化療 使用化學(xué)類藥物進(jìn)行治療 但是狹義來說 化療發(fā)展到今天 其實(shí)早已特指針對(duì)腫瘤的化學(xué)藥物治療了 更加嚴(yán)格地 只有使用能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制其增殖的非特異性藥物的情況 才能成為 化療 這種非特異性藥物在醫(yī)學(xué)上被稱為細(xì)胞毒性藥物 目 錄 第一次世界大戰(zhàn) 1914 6 28 1918 11 11 毒氣戰(zhàn) 芥子氣有 毒劑之王 之稱 主要是使皮膚紅腫 起泡 潰爛 在正常的氣候條件下 僅0 2毫克 升的濃度就可使人受到毒害 當(dāng)芥子氣被用于戰(zhàn)爭之際 醫(yī)學(xué)研究也就開始了 研究人員發(fā)現(xiàn) 芥子氣的一大殺傷作用來自于它對(duì)生血作用的抑制 二戰(zhàn)期間 芥子氣再一次登上歷史舞臺(tái) 耶魯大學(xué) 阿爾弗雷德 吉爾曼 AlfredGilman 路易斯 古德曼 LouisGoodman 芥子氣對(duì)血液中淋巴系細(xì)胞的抑制作用最為強(qiáng)烈 這一結(jié)論也很快也被二戰(zhàn)戰(zhàn)場上的一次芥子氣泄露事件所證實(shí) 吸入毒氣的士兵們被檢出淋巴細(xì)胞顯著減少的存在 第一個(gè)化療藥物的誕生 1942年冬 第一個(gè)關(guān)于氮芥用于腫瘤患者的臨床試驗(yàn)進(jìn)入了執(zhí)行階段 大家肯定猜出來了 那個(gè)腫瘤患者其實(shí)都是淋巴瘤患者 剔除較可觀的副作用以外 氮芥的腫瘤抑制效果也被觀察到了 雖然只有幾周 但是腫塊確實(shí)縮小了 目 錄 丹娜法伯癌癥研究院 Dana FarberCancerInstitute 1948年 在兒童腫瘤研究所創(chuàng)建的第二年 頂住各方壓力 法伯決定為狀況非常不好的1個(gè)孩子使用葉酸類似物 結(jié)構(gòu)類似 但是不能產(chǎn)生活性作用 進(jìn)行治療 現(xiàn)在的藥物化學(xué)告訴我們 利用競爭性抑制這一機(jī)制 葉酸類似物可以對(duì)真正的葉酸產(chǎn)生拮抗作用 使細(xì)胞無法獲取葉酸合成DNA 必然導(dǎo)致細(xì)胞壞死 不生長 當(dāng)時(shí)法伯采用的葉酸類似物叫做氨喋呤 后來經(jīng)過改良 就是目前臨床更為熟悉的藥品甲氨蝶呤 MTX 法伯的賭博式用 藥 獲得了鼓舞人心的結(jié)果 使用了氨喋呤的患兒 神奇 地獲得了癥狀緩解 肉眼可及的腫塊甚至?xí)乜s 雖然持續(xù)的時(shí)間并不很長 而且患兒最終還是去世了 但是確確實(shí)實(shí)他出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)的跡象 著確實(shí)是一條新的治療策略 后續(xù)指向了化療藥物的另一條開拓思路 目 錄 卵巢癌靶向研究進(jìn)展解讀 卵巢癌靶向研究進(jìn)展解讀 05 GertrudeElion 1918 1999 的祖父因癌癥去世 這成為她長期不懈地從事藥物研發(fā)工作的一個(gè)原因 BurroughsWellcome藥業(yè)公司 1944年 她來到BurroughsWellcome藥業(yè)公司紐約研究院 Elion合成了上百種嘌呤相關(guān)的化合物 然后研究他們對(duì)生物及細(xì)胞的影響 并發(fā)現(xiàn)了許多有趣的現(xiàn)象 真正的突破是在1950年作出的 她發(fā)現(xiàn)一種化合物可以中止白血病細(xì)胞的形成 它在動(dòng)物身上和人身上也有效地抑制白血病 雖然服用的動(dòng)物和人都出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象并最終死亡 Hitchings對(duì)此表示了極大興趣 認(rèn)為這種化合物可以干擾生物體內(nèi)正常的嘌呤代謝 影響核苷酸即DNA的正常功能 通過這種機(jī)制可以治療腫瘤 6 巰基嘌呤 6 MP 誕生對(duì)6 MP改進(jìn)時(shí) 她們又合成了 硝基 咪唑硫嘌呤 這是一個(gè)6 MP的前體藥物 1961年 咪唑硫嘌呤與激素藥潑尼松聯(lián)合治療移植后病人 降低免疫排斥反應(yīng) 成為了世界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案 通過進(jìn)一步的研究 Elion還發(fā)現(xiàn)了別嘌呤醇這一藥物通過抗尿酸機(jī)制用來治療痛風(fēng) 1970年 Elion的團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了阿昔洛韋 1988年 Elion與Hitchings一起獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 目 錄 卵巢癌靶向研究進(jìn)展解讀 聯(lián)合化療的誕生 04 JamesFHolland博士于3月22日在家中去世 享年92歲 死于心血管疾病的并發(fā)癥 Holland開創(chuàng)了腫瘤聯(lián)合化療的先河 使腫瘤治療發(fā)生天翻地覆的改變 那時(shí)我已經(jīng)在治療一個(gè)患有急性白血病的小孩 并讓讓她得到緩解 Holland后來回憶說 如果沒有傷害 Holland在1986年告訴紐約時(shí)報(bào) 那么腫瘤也無法治療 我對(duì)這些可治療的癌癥非常感興趣 各種不同類型的化療藥出現(xiàn)以后 就有學(xué)者提出 因?yàn)椴煌愋偷幕熕幬锏淖饔脵C(jī)制不盡相同 是否可以仿效結(jié)核治療的多藥聯(lián)合手段 讓腫瘤治療達(dá)到1 1 2的效果呢 要知道當(dāng)時(shí)的這一想法是很激進(jìn)的 化療藥物的副作用魅影始終徘徊在醫(yī)院的病房里 困擾著醫(yī)生也折磨著患者 誰膽敢越界一步 當(dāng)時(shí)的觀點(diǎn) 人們認(rèn)為藥物治療癌癥已經(jīng)脫離了理智 聯(lián)合化療的想法更加瘋狂 JamesF Holland EmilFreireich EmilFrei認(rèn)為 既然甲氨蝶呤 6 巰基嘌呤 長春新堿都有不錯(cuò)的抗腫瘤作用 不如放在一起試一下 同樣是面對(duì)血液腫瘤患兒 這一回他們會(huì)得到什么的結(jié)果呢 當(dāng)然是幸運(yùn)女神再次眷顧 名為POMP 甲氨蝶呤 6 巰基嘌呤 強(qiáng)的松 長春新堿 的腫瘤聯(lián)合化療方案帶來了更長時(shí)間的疾病緩解期 這一冒風(fēng)險(xiǎn)的舉動(dòng)使得血液腫瘤從絕癥變成了一種 可治療 疾病 極大風(fēng)險(xiǎn)的一步帶來了腫瘤治療的一大步 被醫(yī)藥發(fā)展史所銘記 此外 這一聯(lián)合方案也是腫瘤歷史上第一個(gè)被臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證的方案 獲得臨床預(yù)后也不僅僅只是基于臨床主觀觀察的結(jié)果 聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ) 我們現(xiàn)在仔細(xì)考察腫瘤聯(lián)合化療方案 是什么原因讓它能夠強(qiáng)化治療的效果呢 早期化療藥物的分類是按照來源或化學(xué)結(jié)構(gòu)來分類的 這和當(dāng)年的藥物發(fā)現(xiàn)和合成過程有關(guān) 1 烷化劑 直接作用于DNA上 防止癌細(xì)胞再生 此類藥物對(duì)慢性白血病 惡性淋巴瘤 何杰金氏病 多發(fā)性骨髓瘤 肺癌 乳腺癌和卵巢癌具有療效 2 抗代謝藥 抗代謝藥干擾DNA和RNA的合成 用于治療慢性白血病 乳腺癌 卵巢癌 胃癌和結(jié)直腸癌 3 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤抗生素通過抑制酶的作用和有絲分裂或改變細(xì)胞膜來干擾DNA 4 植物類抗癌藥 植物類抗癌藥都是植物堿和天然產(chǎn)品 它們可以抑制有絲分裂或酶的作用 從而防止細(xì)胞再生必需的蛋白質(zhì)合成 5 激素 皮質(zhì)類固醇激素用于治療淋巴瘤 白血病和多發(fā)性骨髓瘤等癌癥 當(dāng)激素用于殺死癌細(xì)胞或減緩癌細(xì)胞生長時(shí) 可以把它們看成化療藥物 性激素用于減緩乳腺癌 前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌的生長 它包括雌激素 抗雌激素 黃體酮和男性激素 6 雜類 卡鉑CBP 順鉑DDP 奧沙利鉑 細(xì)胞周期 cellcycle 1953年提出細(xì)胞周期 cellcycle 概念 它構(gòu)成了細(xì)胞學(xué)說的重要組成部分 細(xì)胞由一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束 都要經(jīng)歷相同的變化階段 即G1 S G2 M 周而復(fù)始地進(jìn)行活動(dòng) 細(xì)胞的這種生長 分裂循環(huán)即稱為細(xì)胞周期 cellcyc1e 一個(gè)細(xì)胞周期包括有絲分裂期 M 和分裂間期 G1 S G2 盡管在各種細(xì)胞中各期所占時(shí)間都不盡相同 但相對(duì)而言M期最短 S期卻較長 根據(jù)不同時(shí)相細(xì)胞內(nèi)部的變化 RNA合成 DNA合成 蛋白質(zhì)合成 有絲分裂 在這些變化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上給予干擾 就可以使細(xì)胞復(fù)制中斷 宏觀上達(dá)成細(xì)胞增殖抑制的結(jié)果 一塊腫瘤 其內(nèi)部的細(xì)胞構(gòu)成始終處于不同時(shí)相中 各種化療藥物所針對(duì)的時(shí)相不同 是聯(lián)合不同化療藥物進(jìn)行治療的核心準(zhǔn)則 全方位地覆蓋不同時(shí)相的腫瘤細(xì)胞 給予無差別損傷 這就是聯(lián)合用藥的目標(biāo) 目 錄 跑偏 的實(shí)驗(yàn) 順鉑發(fā)現(xiàn)趣史 聯(lián)合化療的誕生 04 1961年 物理學(xué)家BarnettRosenberg被聘去密西根州立大學(xué)建立生物物理系 用一個(gè)物理學(xué)家的頭腦去思考生物現(xiàn)象 Rosenberg的想法有時(shí)是非常奇特的 他有一次看到細(xì)胞有絲分裂的絲狀物 就聯(lián)想到這種形狀非常像電場或磁偶極場方向圖 于是他開展了電場對(duì)細(xì)菌分裂影響的研究 以求達(dá)到消毒醫(yī)療器具和保存食品的目的 Rosenberg設(shè)計(jì)了一個(gè)簡單的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證這一想法 在培養(yǎng)室里安裝一對(duì)鉑電極 因?yàn)榘磦鹘y(tǒng)觀念 鉑被認(rèn)為是非常惰性的 采用鉑電極才能免除電極金屬的影響 突出電場的作用 對(duì)一個(gè)物理學(xué)家來說 這是一個(gè)挑不出毛病的實(shí)驗(yàn)裝置 為了預(yù)測測量的可信度和校正測量儀器 他們先用大腸桿菌檢查儀器是否正常 為什么用大腸桿菌呢 Rosenberg了解到一般的原核細(xì)胞不會(huì)在分化時(shí)表現(xiàn)絲狀分裂 所以適于做 對(duì)照 就這樣 從一個(gè)錯(cuò)誤聯(lián)想出發(fā) 提出了一個(gè)錯(cuò)誤的設(shè)想 為驗(yàn)證這一設(shè)想 設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻導(dǎo)致了重要的發(fā)現(xiàn) BarnettRosenberg在研究中發(fā)現(xiàn) 起初大腸桿菌在培養(yǎng)液中快速地繁殖 液體變得渾濁 但在開始通電兩小時(shí)后 培養(yǎng)液又變得清澈了 在顯微鏡下觀察 發(fā)現(xiàn)是大腸桿菌停止了生長和分裂 看起來他的 電場能抑制細(xì)菌 這項(xiàng)假設(shè)真的成立了 然而后續(xù)的實(shí)驗(yàn)卻令人困惑 其他金屬材料的電極都不會(huì)產(chǎn)生抑制細(xì)菌的效果 只有鉑電極能做到這一點(diǎn) 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) 從電極游離的鉑 當(dāng)與氯離子和銨連用時(shí) 對(duì)細(xì)胞生長有驚人的作用 即 他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)由鉑電極而產(chǎn)生的電解產(chǎn)物可以抑制大腸桿菌的細(xì)胞分裂 這個(gè)重要發(fā)現(xiàn) 1965年發(fā)表在著名的Nature上 INHIBITIONOFCELLDIVISIONINESCHERICHIACOLIBYELECTROLYSISPRODUCTSFROMAPLATINUMELECTRODEAuthor s ROSENBERG B VANCAMPL KRIGASTNATUREVolume 205Issue 4972Pages 698 Published 1965TimesCited 1 057PLATINUMCOMPOUNDSANEWCLASSOFPOTENTANTITUMORAGENTSAuthor s ROSENBERG B VANCAMPL TROSKOJE etal NATUREVolume 222Issue 5191Pages 385Published 1969TimesCited 1 983 在開展臨床研究6年后 美國FDA于1978年12月批準(zhǔn)順鉑治療睪丸癌 從此以后這種腫瘤患者的治愈率超過了90 此后 順鉑的應(yīng)用范圍不斷拓展 成為睪丸癌 膀胱癌 肺癌 卵巢癌 頭頸部腫瘤 胃癌以及三陰性乳腺癌和其他少見腫瘤的聯(lián)合化療的基石 順鉑的副作用 但臨床上碰到的最大問題是使用順鉑后引起的嚴(yán)重的惡心和嘔吐 這導(dǎo)致很多患者對(duì)化療產(chǎn)生極度恐懼 甚至因此拒絕化療 使順鉑的臨床應(yīng)用一度受到很大限制 直到可大大減輕順鉑引起的惡心和嘔吐的5 羥色胺 5 HT 受體亞型5 HT3受體拮抗劑昂丹司瓊出現(xiàn) 現(xiàn)已證實(shí) 5 HT3受體拮抗劑 如昂丹司瓊 聯(lián)用地塞米松的效果更好 順鉑的副作用 大劑量順鉑化療在無水 無利尿措施時(shí)腎毒性發(fā)生率為100 早期應(yīng)用也證實(shí)了這一點(diǎn) 順鉑的水化是從上世紀(jì)70年代開始的 水化可縮短順鉑血漿濃度半衰期 增加順鉑腎臟清除率 水化可不改變順鉑血藥濃度及尿液順鉑排泄量 同時(shí)降低尿中順鉑濃度 減少與腎小管細(xì)胞結(jié)合 從而減少順鉑腎臟毒性 以順鉑為代表的鉑類抗癌藥物是當(dāng)今惡性腫瘤化療的基石 實(shí)際上也是腫瘤內(nèi)科發(fā)展的基礎(chǔ)之一 據(jù)統(tǒng)計(jì) 以順鉑為主或含有順鉑的化療方案占所有化療方案的70 80 經(jīng)過將近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展 鉑類藥物的研究取得了重要進(jìn)展 隨著技術(shù)的進(jìn)步 特別是外科技術(shù)的進(jìn)步 另一種有關(guān)化療的治療策略登上了臺(tái)面 那就是輔助化療 我們知道 同樣劑量的化療藥物對(duì)于不同大小的腫塊當(dāng)然會(huì)產(chǎn)生不同的效果 腫塊越小 那么效果越好 這是一種樸素認(rèn)知 當(dāng)然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了這一結(jié)論 埃米爾 弗賴證明了手術(shù)后骨肉瘤患者如果再接受化療則能進(jìn)一步改善生存期 這一方向性研究迅速成為熱點(diǎn) 且大量針對(duì)不同瘤種的臨床研