第十九章-抑郁癥的藥物治療概要.ppt

第十九章抑郁癥的藥物治療,概述,定義：各種原因引起的以抑郁為主要特征的心情或情感失調(diào)所表現(xiàn)的臨床癥狀。發(fā)病情況：是各類精神疾病中發(fā)病率最高的疾病。WHO專家預(yù)測：到2020年精神性疾病將成為導(dǎo)致死亡和殘疾的第二大原因，其中抑郁癥將成為危及人類健康的第五大疾病。,WHO調(diào)查全球2-4億人口正為抑郁癥而苦惱亞洲5000萬女性男性2-3倍全球發(fā)病率5-12%約2/3存在自殺想法或行為25-30歲及大于60歲人群中發(fā)病率最高美國和日本發(fā)病率最高，每15人中有1人受其困擾精神疾病在我國疾病總負(fù)擔(dān)中位居首位，死亡率低而致殘率高。抑郁癥藥物治療有效率70-80%,基本類型,原發(fā)性抑郁癥：發(fā)病前無其他精神疾病及臨床多種疾病的抑郁癥。藥效和腦生化改變A型：腦中去甲腎上腺素功能低下B型：腦中5-HT功能低下病史單相（病史中只有抑郁多次發(fā)作，一般連續(xù)三次）雙相（易于發(fā)作前或后出躁狂發(fā)作或躁狂抑郁混合發(fā)作的癥狀）,原發(fā)性抑郁癥與遺傳有關(guān)父母中1人抑郁癥子女患病率為25%雙親為抑郁癥子女患病率為50-70%基因圖譜研究發(fā)現(xiàn)與抑郁癥有關(guān)的基因區(qū)域已現(xiàn)識別出19個不同的基因區(qū)域與抑郁癥有關(guān)。本病常由心理社會因素所誘發(fā)。,（二）繼發(fā)性抑郁癥指先由其他精神疾病或臨床各種疾病等原發(fā)疾病，在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中又出現(xiàn)抑郁狀態(tài)或綜合癥。,根據(jù)其他病因可分為以下類別：,內(nèi)分泌疾病所致抑郁綜合癥腦下垂體疾病所致抑郁綜合癥代謝疾病所致抑郁綜合癥腦腫瘤所致抑郁綜合癥周期性間腦疾病所致抑郁綜合癥腦卒中所致抑郁綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)黑質(zhì)性病變所致抑郁綜合癥感染性疾病所致抑郁綜合癥內(nèi)臟器官疾病所致抑郁綜合癥紅斑狼瘡所致抑郁綜合癥血液病所致抑郁綜合癥營養(yǎng)物質(zhì)所致抑郁綜合癥各類藥物的應(yīng)用、依賴、中毒所致抑郁綜合癥乙醇中毒、鎮(zhèn)痛藥濫用及中毒、抗精神病藥等等均可引起藥源性抑郁癥。精神疾病所致抑郁綜合癥,抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,單胺遞質(zhì)假說1.去甲腎上腺素（NE）假說抑郁癥的形成是由于腦內(nèi)某些神經(jīng)通路中的NE缺乏造成，尤其是籃斑核向邊緣系統(tǒng)透色通路中的NE缺乏實(shí)驗支持：利血平排空腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)，故常引起抑郁左旋多巴（NE前體物質(zhì)）能對抗利血平引起的抑郁抑郁癥患者的尿和腦脊液中的NE代謝物明顯減少。尸檢發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺者皮質(zhì)中NE受體的密度明顯增加NE再攝取抑制劑可以改善很多抑郁癥病人的癥狀,2.5-HT假說該假說的核心內(nèi)容是CNS內(nèi)5-HT水平的降低是抑郁產(chǎn)生的主要原因之一。,實(shí)驗依據(jù)：自殺的抑郁癥患者的腦脊液中5-HT的代謝物抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT遞質(zhì)過少。抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT2受體密度5-HT重攝取抑制劑氟西汀治療抑郁癥有效。5-HT和NE的關(guān)系允許假說：CNS內(nèi)5-HT的水平的降低能觸發(fā)NE水平的，從而導(dǎo)致抑郁癥的產(chǎn)生,3.多巴胺學(xué)說,腦內(nèi)DA的缺乏亦與抑郁癥的形成有關(guān)抑郁癥患者的腦脊液中DA代謝產(chǎn)物,神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變引起的抑郁癥,邊緣系統(tǒng)下丘腦垂體腎上腺軸（LHPA）的功能改變與抑郁癥LHPA參與了機(jī)體對應(yīng)激的反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)可能是抑郁癥形成的原因。實(shí)驗證據(jù)：長期LHPA軸激素水平過高精神疾病未治療的抑郁癥患者的血尿中腎上腺皮質(zhì)激素水平20-40%的抑郁癥患者體內(nèi)可的松水平注射地塞米松不能抑制LHPA的分泌，表明負(fù)反饋受損。,分泌激素與抑郁癥,雌激素和孕激素與抑郁癥月經(jīng)前激素的改變可導(dǎo)致原有抑郁癥的加重孕婦產(chǎn)后可產(chǎn)生產(chǎn)后抑郁癥雌激素對CNS的5-HT，Adr和膽堿神經(jīng)元及受體產(chǎn)生多種生理作用與其他精神藥物協(xié)同作用促進(jìn)機(jī)體對藥物產(chǎn)生反應(yīng)作為某些精神藥物必須的基因調(diào)節(jié)藥物孕激素為GABA受體的弱變構(gòu)調(diào)節(jié)因子，使氯離子通道的通透性，具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。,第二信使系統(tǒng)異常與抑郁癥,G蛋白功能異常單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體多數(shù)是G蛋白偶聯(lián)受體抑郁癥G蛋白偶聯(lián)的cAMP信號傳導(dǎo)通路異常（G蛋白是由受體、G蛋白和效應(yīng)器組成的跨膜信號傳遞途徑的中介物）R-G-RR(receptor)-G(Gprotein)-cAMP(cAMPsignaltranductionpathway),磷酸肌醇（PI）信號傳導(dǎo)異常,蛋白激酶C（PKC）和磷脂酶C（PLC）是PI信號傳導(dǎo)通路的重要組成成分。,核轉(zhuǎn)錄因子的異常,核轉(zhuǎn)錄因子可被多個信號傳導(dǎo)通路激活或抑制，并最終調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。抑郁患者其含量可能成為多種抗抑郁藥的作用靶點(diǎn),神經(jīng)激態(tài)假說,大腦中的肽類神經(jīng)遞質(zhì)可能與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)P物質(zhì)是腦內(nèi)的一種神經(jīng)肽，其拮抗劑有抗抑郁的作用,免疫系統(tǒng)異常與抑郁癥,抑郁癥可同時存在免疫激活（巨噬細(xì)胞活性）和免疫抑制（自然殺傷細(xì)胞活性）現(xiàn)象三種細(xì)胞因子IL-1,IL-2和TNF-被認(rèn)為與抑郁癥的某些行為有關(guān)由此可知，抑郁癥是一種病理機(jī)制復(fù)雜的精神性疾病,抑郁癥的藥物治療,最早出現(xiàn)的抗抑郁藥為：MAOI：異丙肼三環(huán)類藥（TCA）：丙米嗪80年代后第二代TCA：阿莫沙平四環(huán)類：米安色林5-HT再攝取抑制劑：氟西汀,抗抑郁藥的作用機(jī)制：,（1）減少突觸部位NE，5-HT遞質(zhì)的氧化降解，延長遞質(zhì)作用時間。（2）減少突觸前再攝取，使突觸間隙中遞質(zhì)的作用時間延長，相對提高NE,5-HT神經(jīng)的興奮性。（3）抑制負(fù)反饋機(jī)制，增加末梢神經(jīng)遞質(zhì)的釋放量。,（一）MAOI,異丙煙肼及其類似物：苯環(huán)丙胺、苯乙肼、異卡波肼由于副作用大，現(xiàn)少用于抑郁癥，多用于恐怖癥。MAO分為MAO-A和MAO-BMAOI分為可逆性MAO-AI可逆性MAO-BI不可逆性MAO-AI不可逆性MAO-BI由于可逆性MAOI尤其是可逆性MAO-AI的研制成功，改變了MAOI治療抑郁癥中的地位。因其副作用小，已成為一線抗抑郁藥。,嗎氯貝胺MoclobemideRoche公司研制,國內(nèi)蘇州中化藥品工業(yè)有限公司生產(chǎn)的恬泰作用：抑制MAO-A-腦內(nèi)NE，5-HT,DA-大腦興奮性-抑郁癥狀解除,特點(diǎn)：不良反