治療糖尿病 須面面俱到——評析GLP-1多效性的臨床價值.doc

治療糖尿病 須面面俱到評析GLP-1多效性的臨床價值山西省人民醫(yī)院 柳潔良好地控制血糖一直是糖尿病治療的主要目標。尤其是當英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）提示，隨著糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的降低，各類心血管疾病發(fā)病率均有所下降時，人們更加重視血糖的控制。但是，降糖并非糖尿病治療的全部，因為治療糖尿病的最終目的是改善患者遠期轉(zhuǎn)歸，降低并發(fā)癥發(fā)生危險。為達到此目標，血糖之外，還有更多因素值得關注。1 血糖之外，還須關注更多血糖升高是糖尿病患者的主要表現(xiàn)之一，糖尿病的危害累及多個器官系統(tǒng)。除典型的視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、動脈粥樣硬化等糖尿病并發(fā)癥外，糖尿病患者還易合并高血壓、血脂異常、肥胖等多種心血管疾病危險因素。而且，隨著患者血壓、血脂水平和體重的增加，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險也顯著增加。體重增加雖然中國2型糖尿病患者的平均體重低于歐美2型糖尿病患者（體質(zhì)指數(shù)為24 kg/m2對30 kg/m2），但隨著人們生活水平的提高，糖尿病病程的延長，體重增加仍將成為困擾我國糖尿病患者的重要問題。超重（或肥胖）本身就是獨立的心血管疾病危險因素，而且，肥胖者更易合并存在多種心血管危險因素。根據(jù)中國人群調(diào)查資料，當男性腰圍85 cm，女性腰圍80 cm時，常合并多種心血管危險因素。另一方面，體重增加也是糖尿病治療的挑戰(zhàn)之一。一些降糖藥物存在增加體重這一副作用，隨著糖尿病患者病程的延長，藥物治療不斷加強，體重增加帶給人們的顧慮也更多。由此可見，在降糖同時，我們還須關注患者體重，重視生活方式干預，同時盡量避免治療藥物本身所引起的體重增加。高血壓國外流行病學調(diào)查資料顯示，每4例2型糖尿病患者中就有3例合并高血壓。我國糖尿病患者中高血壓患病率也高達28%40%。糖尿病患者合并高血壓時，不僅會加速微血管、大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，而且會明顯增加糖尿病患者死亡率。反之，對糖尿病患者進行有效的血壓控制，也有降低心腦血管事件發(fā)生危險的作用。正如ADVANCE（強化血糖控制與糖尿病血管轉(zhuǎn)歸）研究降糖和降壓分支聯(lián)合分析結(jié)果所示，2型糖尿病患者接受降壓治療具有疊加效應，患者發(fā)生腎臟并發(fā)癥、心血管死亡和全因死亡的危險分別降低33%、24%和18%，提示治療高血壓對改善2型糖尿病患者遠期轉(zhuǎn)歸具有重要意義。血脂異常甘油三酯（TG）水平增高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低是2型糖尿病患者常見的血脂異常。雖然通常2型糖尿病患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平不高，但有更多的LDL-C為小而密顆粒。UKPDS研究顯示，將糖尿病患者LDL-C水平降低1 mmol/L，冠心病風險可降低57%，而使HDL-C水平升高0.1 mmol/L，冠心病風險就可降低15%，說明降膽固醇治療有助于改善糖尿病患者心血管轉(zhuǎn)歸。2 多因素干預循證證據(jù)始于1993年的丹麥研究（Steno-2）作為多因素強化干預治療2型糖尿病的重要研究之一，其13.3年的隨訪結(jié)果顯示，對2型糖尿病患者進行強化多因素干預（降糖、降壓、調(diào)脂和阿司匹林治療），可顯著降低全因死亡風險（與常規(guī)組相比，下降46%），降低心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中等)發(fā)生風險（與常規(guī)組相比，下降59%）。該研究顯示了多因素干預對糖尿病患者的重要意義，也提醒著臨床醫(yī)師在治療糖尿病患者時，要關注并干預多種危險因素。3 多因素干預臨床探索GLP-1多效性帶來的希望隨著多因素干預的重要性不斷得到認識，人們也開始努力探索臨床易行的多因素干預策略，如開發(fā)包括降糖、調(diào)脂、降壓等藥物的多藥復方制劑。通過復方，一片藥物就可發(fā)揮多因素干預作用。但是，復方制劑單藥成分劑量固定，臨床調(diào)整困難，也成為了人們的顧慮之處。理想的治療是，有一種藥物在有效降糖的同時，還具備減輕體重、降壓、調(diào)脂等作用，即可在保障降糖治療的前提下，實現(xiàn)多因素干預。隨著人們對胰高血糖素樣肽1（GLP-1）作用的不斷認識（圖1），其相關治療似乎為糖尿病患者帶來了希望。GLP-1參與糖調(diào)節(jié)GLP-1是參與人體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)的腸源性激素，在營養(yǎng)物（特別是碳水化合物）的刺激下釋放入血，通過促進細胞分泌胰島素，減少細胞分泌胰高血糖素等作用降低血糖。而且，由于GLP-1的降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，因而當血糖降至正常水平后，GLP-1停止釋放，血糖將維持在正常水平，不再進一步降低?；颊甙l(fā)生2型糖尿病時，GLP-1分泌減少。GLP-1的其他作用多項研究顯示，GLP-1可以通過抑制食欲、減少胃排空等，減輕患者體重。如贊德（Zander）等的研究顯示，持續(xù)輸注GLP-1 6周，可顯著降低患者食欲，并顯著減輕患者體重。古茨維勤（Gutzwiller）等對2型糖尿病的研究也顯示，使用GLP-1可明顯減少食物攝入量。此外，臨床研究還提示，GLP-1可以發(fā)揮調(diào)脂、降壓作用，保護心血管系統(tǒng)。動物試驗還提示，GLP-1可作用于中樞，增強學習和記憶能力。GLP-1類似物利拉魯肽多效性的證據(jù)天然GLP-1在體內(nèi)代謝快，不宜用于臨床，而GLP-1類似物的半衰期長，實現(xiàn)了GLP-1的臨床應用。GLP-1類似物利拉魯肽（liraglutide）已完成了一系列期臨床研究（LEAD研究）。在其降糖效應得到證實的同時，研究者還發(fā)現(xiàn)了它也具有減輕體重、降壓、調(diào)脂等多效性。LEAD3研究顯示，與格列美脲相比，利拉魯肽治療可使患者體重顯著降低（圖2）。LEAD4研究則顯示，利拉魯肽治療可降低收縮壓（圖3）。此外，還有研究提示，利拉魯肽可使血甘油三酯水平顯著降低22（P0.0110）。圖1 利拉魯肽對人體有多種直接作用圖2 利拉魯肽治療52周，