藥物涂層球囊治療ISR最新臨床研究進(jìn)展

藥物涂層球囊治療支架內(nèi)再狹窄最新臨床研究進(jìn)展,2,冠脈支架植入量逐年提高支架內(nèi)再狹窄（ISR）問題日益嚴(yán)重,冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架已成為治療冠心病的主要方法，隨著植入量的提高，ISR問題日益嚴(yán)重支架內(nèi)再狹窄(In-StentRestenosis)是指PCI后隨訪冠脈造影顯示，靶病變(特別是支架段)血管內(nèi)徑減小501。,1.陳韻岱等.中國介入心臟病學(xué)雜志.2008，8:13-14.,2009-2013中國PCI置入量逐年上升,11%-54%,3,BMS時(shí)代導(dǎo)致再狹窄的技術(shù)因素仍然是DES時(shí)代再狹窄的主要原因之一,DES的工藝也對(duì)置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生產(chǎn)生影響,藥物洗脫支架再狹窄的發(fā)生率亦不容樂觀,1.李盈等.中國組織工程研究.2013.17(3):565-570.2.李浪.中國循環(huán)雜志.2011.26(3):166-167.3.王穎翠.青島大學(xué).2009,DES的藥物不能有效地抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,中國DES再狹窄發(fā)生率3,與BMS不同，DES再狹窄多表現(xiàn)為局限性，且尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和規(guī)范治療，治療難度更高1藥物作用機(jī)制的不同可能導(dǎo)致了對(duì)藥物的抵抗機(jī)制也有所不同基因突變可能會(huì)影響人體對(duì)上述藥物的敏感性藥物載體多為多聚體，其對(duì)血管壁造成的炎癥反應(yīng)，可能會(huì)誘導(dǎo)覆蓋處的局部血管平滑肌細(xì)胞過度分化與增殖,4,現(xiàn)有ISR的治療方案并不理想,1.董少紅等.中國介入心臟病雜志.1999,7:52-54.,重復(fù)PTCA術(shù)后的病人ISR率仍為27%,病灶I(lǐng)SR率為27%1,不能規(guī)避再次發(fā)生ISR風(fēng)險(xiǎn)，和多次植入風(fēng)險(xiǎn),危險(xiǎn)因素及禁忌癥較多，且可帶來多種風(fēng)險(xiǎn),如何有效、安全應(yīng)對(duì)ISR？臨床需要更為理想的治療方案,接受搭橋手術(shù)治療,再次植入支架,單純球囊擴(kuò)張,支架內(nèi)再狹窄治療方案,5,SeQuentPlease新普立TM紫杉醇藥物涂層球囊支架內(nèi)再狹窄患者的首選治療方案,新普立TMSeQuentPlease紫杉醇藥物涂層球囊在傳統(tǒng)PTCA導(dǎo)管的遠(yuǎn)端球囊上，均勻涂有紫杉醇和造影劑（碘普羅胺）的混合基質(zhì)。,獨(dú)具PACCOCATH專利涂層技術(shù),輸送系統(tǒng)SeQuentPTCA球囊,藥物球囊SeQuentPlease,藥物紫杉醇,基質(zhì)碘普羅胺,具有紫杉醇Paclitaxel藥物活性成分,基質(zhì)涂層的藥物活性成分多年來運(yùn)用于冠狀動(dòng)脈介入治療通過穩(wěn)定染色體依附的微管，抑制平滑肌細(xì)胞增殖,局部給藥的安全性和有效性新普立TM載藥量是3g/mm球囊表面僅需30秒短時(shí)間接觸，足以抑制細(xì)胞增殖約總劑量16%的紫杉醇進(jìn)入血管壁,新普立TMSeQuentPlease基質(zhì)涂層使藥物均勻分布,DES支架的藥物在血管壁呈非均一分布。約85%的血管壁未被支架覆蓋，導(dǎo)致藥物在組織中的濃度偏低,快速起效：藥物均勻進(jìn)入血管壁，30秒快速起效,HwangCW,etal.,Circulation,104:600-605,2001SchellerB,etal.,Circulation;110:810-814,2004SchellerB,etal,Heart;93:539-541,2007,介入后再狹窄的級(jí)聯(lián)反應(yīng)隨時(shí)間發(fā)展,介入治療后大約1天內(nèi)血栓形成大約1周內(nèi)出現(xiàn)炎性反應(yīng)1周時(shí)達(dá)到最大增生作用大約1個(gè)月時(shí)發(fā)生遷移和增殖6個(gè)月內(nèi)基質(zhì)形成,增生,細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生,長(zhǎng)效抑制：治療后4周內(nèi)持續(xù)抑制血管內(nèi)膜增生,ModifiedfromNikoletal.,Atherosclerotis1996;123:17-31.,新普立TM單次藥物釋放即可抗平滑肌細(xì)胞增殖超過14天，治療后4周內(nèi)均可抑制血管內(nèi)膜增生,單次藥物釋放24小時(shí)后血管組織細(xì)胞紫杉醇濃度即達(dá)底線水平，無組織細(xì)胞毒性,安全性佳：PACCOCATH技術(shù)無組織細(xì)胞毒性,%新生內(nèi)膜面積抑制百分比,g紫杉醇/mm球囊表面積,即使同一病變部位多個(gè)新普立TM疊加，也不會(huì)過度抑制新生內(nèi)膜，無需擔(dān)心藥物過量,安全性佳：一次使用多個(gè)，無需擔(dān)心藥物過量,(CremersB,ClinResCardiol2009online),普通球囊,新普立TMPACCOCATH基質(zhì)涂層藥物球囊,新普立TM比較普通球囊效果更佳,新普立TM比較普通球囊，可使藥物更均勻釋放，擴(kuò)大血管接觸面積，療效更佳,VS,Schelleretal,Circulation2004;110:810.Specketal,Radiology2006;240:411,新普立TM比較藥物洗脫支架更具有治療優(yōu)勢(shì),14,純紫杉醇PurePaclitaxel,紫杉醇+親水間隔物Paclitaxel+HydrophilicSpacer,采用Paccocath技術(shù)未采用Paccocath技術(shù),強(qiáng)（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較小的血管接觸面低生物利用度,平衡的（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較大的血管接觸面高生物利用度,新普立TMPACCOCATH專利涂層技術(shù)更高生物利用度,VS.,15,快速起效：30秒接觸即可抑制細(xì)胞增生長(zhǎng)效抑制：?jiǎn)未吾尫?周內(nèi)均可抑制血管內(nèi)膜增生安全性佳：無細(xì)胞毒性且濃度恒定，無需擔(dān)心藥物過量更多獲益：降低再狹窄和血栓風(fēng)險(xiǎn)，減少再次介入治療減少藥物副作用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)性能佳、操作簡(jiǎn)便、手術(shù)時(shí)間短，避免多層支架置入帶來的風(fēng)險(xiǎn),新普立TM獨(dú)有PACCOCATH專利涂層技術(shù),新普立TM治療裸支架內(nèi)再狹窄BMS-ISR,16,17,BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.,PACCOCATH-ISR:人類首個(gè)DCB治療ISR的臨床研究,新普立TM技術(shù)有效治療裸金屬支架內(nèi)再狹窄,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為2組，分接受PACCOCATH技術(shù)和裸球囊治療。研究終點(diǎn)：以晚期管腔丟失為主要終點(diǎn)，以界定再狹窄率和主要心臟不良事件為次要終點(diǎn)。研究結(jié)果：證實(shí)了藥物球囊與裸球囊相比，可以顯著降低晚期管腔丟失。與對(duì)照組的0.76mm相比，新普立技術(shù)治療后支架內(nèi)晚期管腔丟失僅為0.09mm.節(jié)段內(nèi)為0.03mm，而對(duì)照組為0.74mm。,NewEngland,DCB治療ISR的奠基性研究2006年發(fā)表于TheNewEnglandJournalofMedicine,18,PACCOCATHISRI新普立技術(shù)治療BMS-ISR，顯著降低晚期管腔丟失,BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.,晚期管腔丟失,mm,P=0.003,P=0.002,n=26,n=26,隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為2組，分別接受新普立技術(shù)和裸球囊治療。主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失次要終點(diǎn)：再狹窄率和主要心臟不良事件。,2006inNewEnglandJournalofMedicine（355:2113-2124）;BrunoSchelleretal.2008inClinicalResearchinCardiology（97:733-781）;BrunoSchelleretal.2012inJACCVOL.5,NO.3,BrunoSchelleretal,PACCOCATHISRI119(23):2986-94,PEPCADII：治療BMS-ISR新普立無事件率高于藥物支架,MartinUnverdorbenetal.Circulation.2009.119:2986-2994.,風(fēng)險(xiǎn)人群新普立70706765646362藥物洗脫支架60585653474746,21,22,PACCOCATHISR和PEPCADII研究結(jié)果改寫了2010年ESC指南,鑒于以上兩個(gè)研究,2010年ESC推薦使用藥物球囊治療裸支架再狹窄，并指出此建議僅適用于經(jīng)研究證實(shí)具有確定療效/安全性的特定器械,ESC/EACTSTaskForceonMyocardialRevascularizationEuropeanJournalofCardio-thoracicSurgery38(2010)S1S52,23,新普立TM治療藥物支架內(nèi)再狹窄DES-ISR,24,ISAR-DESIRE3：治療DES-ISR新普立TM療效與藥物支架相當(dāng)，安全性更佳,ISAR-DESIRE3對(duì)于藥物支架造成的再狹窄，新普立TM與藥物支架組療效相當(dāng)，但新普立TM安全性更佳,Byrneetal.PublishedonlineDecember1,2012,隨機(jī)、開放、三組平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入藥物洗脫支架置入后再狹窄至少50%的患者，分別接受新普立,PES或BA治療。主要終點(diǎn)：隨訪8個(gè)月時(shí)血管造影直徑狹窄百分比。,25,HaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012,PEPCADDES：治療復(fù)雜DES-ISR新普立TM比裸球囊，更顯著降低晚期管腔丟失,主要終點(diǎn)-6個(gè)月時(shí)晚期管腔丟失,新普立,裸球囊,26,HaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012,*主要心臟不良事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血運(yùn)重建,12個(gè)月時(shí)臨床結(jié)果,PEPCADDES：治療復(fù)雜DES-ISR新普立TM比裸球囊，安全性更佳,36個(gè)月時(shí)臨床結(jié)果,27,ISAR-DESIRE3和PEPCADDES研究結(jié)果進(jìn)一步改寫了2014年ESC指南,鑒于上述多個(gè)關(guān)于新普立的研究結(jié)果,2014年ESC指南推薦使用DCB治療BMS和DES支架內(nèi)再狹窄，且證據(jù)級(jí)別提升為IA,PEPCADChinaISR研究紫杉醇涂層球囊（新普立TM）對(duì)比紫杉醇洗脫支架治療藥物支架再狹窄的一項(xiàng)前瞻性，多中心，隨機(jī)對(duì)照研究12個(gè)月和24個(gè)月臨床結(jié)果,XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.,納入220例藥物洗脫支架再狹窄患者分別接受紫杉醇涂層球囊（新普立TM）血管成形術(shù)或藥物支架植入術(shù)主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失次要終點(diǎn)：MACE,Run-LinGao,MDForthePEPCADChinaISRInvestigatorsFuWaiHospital,NationalCentreforCardiovascularDiseasesofChina,ClinicalTIdentifier:NCT01622075,PEPCADChinaISR主要研究中心及入選例數(shù),XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.,入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn),XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.,研究流程圖,9個(gè)月造影隨訪結(jié)果顯示：新普立TM有效性不低于藥物支架,mm,-0.10,-0.05,0,0.30,0.15,0.20,0.25,-0.15,0.05,0.10,主要非劣效終點(diǎn)成立,非劣效區(qū)間,差值:-0.06mm雙邊95%置信區(qū)間:0.10mm,非劣效P值0.0005,Upperone-sided95%CI,XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.,33,12到24個(gè)月臨床治療結(jié)果(ATS)顯示比較對(duì)照組，新普立TM可顯著降低死亡率,BoXu，CHC2014,34,24個(gè)月DES組5例患者死亡分析提示：使用新普立TM治療ISR更加安全,BoXu，CHC2014,結(jié)論,此研究達(dá)到了非劣效研究設(shè)計(jì)結(jié)果,證實(shí)了新普立的安全性和有效性新普立可以避免又一次植入支架,是治療DES-ISR的更優(yōu)選擇,入選患者病變及類型分布,目前最大規(guī)模的藥物涂層球囊臨床應(yīng)用相關(guān)研究共納入來自全球八個(gè)國家的2095名患者包括支架內(nèi)再狹窄,小血管,ACS,糖尿病患者,STEMI等群體,新普立TM全球登記研究,SeQuentPleaseWorldWideRegistry（WWR）一項(xiàng)紫杉醇藥物涂層球囊的大規(guī)模注冊(cè)研究,WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.,36,所有患者結(jié)果(平均隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月),WWR:真實(shí)世界證實(shí)新普立TM安全有效,MACE=心源性死亡,靶血管心肌梗死,缺血驅(qū)動(dòng)的TLR,37,WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.,p命名壓,球囊/血管直徑比率0.8-1.0或比血管小0.5mm特別是在支架擴(kuò)張不完全的情況下可以使用：非順應(yīng)性球囊，切割球囊，其它血管成像技術(shù)（IVUS,OCT），功能測(cè)試（FFR）,DES,藥物涂層球囊支架內(nèi)再狹窄治療流程（2013德國共識(shí)小組的更新建議）,使用“DCBonly”策略可以達(dá)成最佳的結(jié)果必須使用傳統(tǒng)球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張（病變準(zhǔn)備）,44,新普立TM藥物涂層球囊治療ISR使用注意事項(xiàng),1、必須進(jìn)行充分預(yù)擴(kuò)張（球囊與血管參考直徑比率為0.8-1.0），依據(jù)預(yù)擴(kuò)張?zhí)幉∽兦闆r決定采用藥物球囊術(shù)式或其他術(shù)式（藥物支架，裸支架，可降解支架）2、不要用手觸摸新普立TM藥物球囊部位，不能用生理鹽水或其他液體浸泡3、選擇新普立T