機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制ppt課件

1,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,2,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō),Burnet提出免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)識(shí)別和破壞那些在臨床上不能識(shí)別的原位腫瘤當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)超過(guò)免疫監(jiān)視控制時(shí)，腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)并形成腫瘤,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,3,臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù),免疫缺陷，尤其是細(xì)胞免疫缺陷者，其腫瘤發(fā)生率明顯升高幼兒期和老年期腫瘤發(fā)生率比其它年齡組高經(jīng)抗淋巴細(xì)胞血清處理或胸腺摘除的小鼠腫瘤發(fā)生率高,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,4,局限性,免疫監(jiān)視效應(yīng)機(jī)制不僅僅有T細(xì)胞介導(dǎo)，還有其他機(jī)制。腫瘤可能并不經(jīng)常發(fā)生，如某些免疫低下人群腫瘤發(fā)生率并不高。,機(jī)體免疫系統(tǒng)所有組分，特異的和非特異的,體液和細(xì)胞免疫影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展對(duì)于多數(shù)免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答起主要作用；對(duì)于免疫原性較弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更重要的意義一般認(rèn)為，細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,細(xì)胞免疫機(jī)制：T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、DC等體液免疫機(jī)制：抗體細(xì)胞因子機(jī)制,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,1T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（1）CD4+T細(xì)胞（2）CD8+T細(xì)胞（3）TCR+T細(xì)胞,T細(xì)胞的增殖和分化,Th1Th效應(yīng)T細(xì)胞Th2CTL活化T細(xì)胞記憶T細(xì)胞多種細(xì)胞因子參與,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,9,2CD4+T細(xì)胞的增殖分化,IL-2+IL-2R,1T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（1）CD4+T細(xì)胞*CD4+Th1細(xì)胞被APC遞呈的腫瘤抗原激活，輔助M、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CTL殺傷腫瘤細(xì)胞；*CD4+CTL具有MHC-II類(lèi)分子限制的殺瘤作用；*釋放的細(xì)胞因子：IL-2、IFN-、TNF等直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞。,CD4+Th1活化輔助其他免疫細(xì)胞,1、對(duì)巨噬細(xì)胞的作用分泌細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞:IFN-、CD40L誘生并募集巨噬細(xì)胞:IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1,活化的Th1細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞,淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞聚集,2、對(duì)T細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2等CK，促進(jìn)Th1、CTL等增值，擴(kuò)大免疫效應(yīng)3、對(duì)NK細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2、INF-等，激活NK細(xì)胞4、對(duì)B細(xì)胞的作用釋放IL-4、IL-5等，促進(jìn)抗體生成5、對(duì)中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生淋巴毒素、TNF-，活化中性粒細(xì)胞,（2）CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)生物學(xué)特性：CD8+Tc細(xì)胞。殺傷靶細(xì)胞作用受MHC-I類(lèi)抗原限制。CTL對(duì)靶細(xì)胞攻擊首先需要TCR與靶細(xì)胞表面肽-MHC-I類(lèi)分子復(fù)合物結(jié)合，同時(shí)還需要共刺激信號(hào)，在這兩種信號(hào)作用下觸發(fā)了CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞效應(yīng)。,對(duì)某一個(gè)靶細(xì)胞攻擊后，CTL仍然保持完整并具有活性，能夠繼續(xù)攻擊其它靶細(xì)胞。CTL可分泌IFN-等細(xì)胞因子，增強(qiáng)其識(shí)別和殺傷靶細(xì)胞的功能。CTL具有免疫記憶功能，在相同腫瘤抗原再次刺激后，能很快分化成效應(yīng)細(xì)胞，并顯示殺傷活性。,TC的殺傷機(jī)制（1）滲透性細(xì)胞溶解活化CTL脫顆粒：釋放穿孔素(perforin)靶細(xì)胞壞死釋放顆粒酶靶細(xì)胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途徑引起靶細(xì)胞凋亡（3）其它效應(yīng)機(jī)制（IFN-，TNF/）,CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)機(jī)制：,滲透性細(xì)胞溶解：在CTL-靶細(xì)胞相互接觸的區(qū)域形成密閉的袋，CTL細(xì)胞內(nèi)的顆粒由高爾基體區(qū)向接觸區(qū)移動(dòng)并釋放顆粒內(nèi)的穿孔素和顆粒酶（granzyme），穿孔素導(dǎo)致靶細(xì)胞膜形成許多跨膜小孔，顆粒酶通過(guò)這些小孔進(jìn)入細(xì)胞，最終引起細(xì)胞腫脹、破裂。,CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡,CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道（G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線(xiàn)粒體，N=核）,細(xì)胞凋亡：即T細(xì)胞表達(dá)的Fas配體（FasL）與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的Fas受體結(jié)合，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡。,TC表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,活化的TC表達(dá)FasLAAAAAA,Fas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,TC殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程,CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴(yán)格的MHC限制性,CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞,CTL殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性,（3）TCR+T細(xì)胞主要分布于黏膜、上皮組織及外周血中分泌細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-等殺瘤或抑瘤；非MHC-I類(lèi)限制的胞毒活性。*在IL-2作用下，+T細(xì)胞可以TIL或LAK形式殺傷腫瘤細(xì)胞,源于骨髓淋巴樣祖細(xì)胞，分布在肝、脾、淋巴結(jié)和外周血，屬大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）；在腫瘤早期起作用的效應(yīng)細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線(xiàn)無(wú)特異性TCR、BCR；直接殺傷作用表面受體：殺傷細(xì)胞活化受體（KAR）殺傷細(xì)胞抑制受體（KIR）,2NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng),NK細(xì)胞抗腫瘤作用,NK殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制,釋放穿孔素和顆粒酶靶細(xì)胞溶解；通過(guò)FasFasL途徑靶細(xì)胞凋亡；ADCC,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,38,ADCC,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,39,ANKcell(NK)attachedtoatargetcell(TC),機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,40,釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)：活化的NK細(xì)胞能迅速分泌大量的細(xì)胞因子，如IFN-、IFN-、IL-2、GM-CSF等，通過(guò)這些細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的功能。NK破壞腫瘤微血管系統(tǒng)，使其它效應(yīng)細(xì)胞和因子滲入腫瘤組織，導(dǎo)致腫瘤出血壞死。,無(wú)須抗原致敏即可直接殺傷靶細(xì)胞不依賴(lài)于抗體和補(bǔ)體非MHC限制性的直接殺瘤作用NK細(xì)胞活性可被IFN、IL-2、TNF所加強(qiáng)。NK細(xì)胞對(duì)不表達(dá)MHC類(lèi)抗原的靶細(xì)胞殺傷作用更強(qiáng)，但抗瘤譜較窄。,NK細(xì)胞作用特點(diǎn),機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,42,在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)AK；NK細(xì)胞是血液和組織中非常有效的免疫監(jiān)視細(xì)胞，它能夠進(jìn)入并破壞實(shí)體組織中的瘤細(xì)胞，還可以殺傷血流中游離的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。,單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）,前單核細(xì)胞-骨髓單核細(xì)胞-外周血巨噬細(xì)胞-組織中,3單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng),骨髓,血液,組織,多能干細(xì)胞,髓樣干細(xì)胞,單核母細(xì)胞,前單核細(xì)胞,單核細(xì)胞,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞,單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,45,實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤灶中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)關(guān)系腫瘤組織周?chē)忻黠@巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)者，其擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，預(yù)后較好巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)不顯著者，腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷有選擇性，只殺傷腫瘤細(xì)胞而不殺傷正常細(xì)胞,對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷有選擇性殺傷作用與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)與腫瘤細(xì)胞增殖周期無(wú)關(guān)即使對(duì)化療、放療抵抗的腫瘤細(xì)胞仍然能被巨噬細(xì)胞所殺傷只有激活的巨噬細(xì)胞才有抗腫瘤作用,單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)特點(diǎn),機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,47,激活巨噬細(xì)胞的因子：特異性的：SMAF（specificmacrophagearmingfactor）、腫瘤抗原；非特異性：BCG、短小棒狀桿菌（CP）、內(nèi)毒素、福氏佐劑及細(xì)胞因子（包括macrophageactivatedfactor,MAF）等。,活化巨噬細(xì)胞，通過(guò)釋放溶酶體酶和氧化代謝產(chǎn)物，如NO等直接殺傷腫瘤細(xì)胞活化的巨噬細(xì)胞可釋放TNF、IL-2、IFN-、CSF等直接作用于腫瘤細(xì)胞或調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答巨噬細(xì)胞表面有Fc受體，通過(guò)ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞處理和遞呈腫瘤抗原，激活T細(xì)胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答,巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制,4樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC),DC是抗原呈遞細(xì)胞。表面具有Ig的Fc受體（FcR）和補(bǔ)體受體（C3R），并能表達(dá)較高水平的MHC-I和MHC-類(lèi)分子，以及共刺激分子B7-1和B7-2。臨床嘗試用各種形式的瘤苗體外沖擊致敏DC，以保證腫瘤抗原在體外能被有效的攝取、加工和處理，再將致敏的DC回輸，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞充分活化，以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高水平的抗腫瘤免疫反應(yīng)。,(二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機(jī)制,補(bǔ)體的溶細(xì)胞效應(yīng)：補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（com-plementdependentcytotoxicity,CDC).抗體與靶細(xì)胞上的抗原位點(diǎn)結(jié)合，抗體多屬I(mǎi)gG和IgM，激活補(bǔ)體反應(yīng)，補(bǔ)體C8和C9通過(guò)經(jīng)典途徑引起細(xì)胞溶解。這類(lèi)抗體在溶解分散狀態(tài)的懸浮腫瘤細(xì)胞或少量經(jīng)血道轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤細(xì)胞中起重要作用。如切除腫瘤后此抗體效價(jià)上升，則患者的預(yù)后較好。,(二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機(jī)制,ADCC作用：這類(lèi)抗體多屬I(mǎi)gG，腫瘤形成2周內(nèi)即可檢出。一旦抗腫瘤IgG抗體的Fab段結(jié)合于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，具有IgGFc段受體的效應(yīng)細(xì)胞，尤其是NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，隨即與覆蓋有抗體的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞溶解?？贵w的免疫調(diào)理作用：抗瘤抗體IgG與吞噬細(xì)胞的FcR結(jié)合、補(bǔ)體的C3b與吞噬細(xì)胞的C3bR結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理作用。,抗體的封閉作用：如抗腫瘤抗原P185的抗體與瘤細(xì)胞表面的PI85結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。抗體干擾黏附作用：抗體可阻斷瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子間的相互作用，阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、黏附和轉(zhuǎn)移。,(三)細(xì)胞因子的抗腫瘤作用,一、細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子（cytokine,CK）是由多種細(xì)胞，特別是活化的免疫細(xì)胞分泌的、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間相互作用、具有多種生物學(xué)功能的小分子蛋白的統(tǒng)稱(chēng)。,二、來(lái)源廣泛。主要由免疫細(xì)胞，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等也可產(chǎn)生某些腫瘤細(xì)胞,三、分類(lèi)和命名按其來(lái)源可分為淋巴因子（lymphokine）和單核因子(monokine)按其主要生物學(xué)功能分類(lèi)1.白細(xì)胞介素（interleukin,IL)2.干擾素（interferon,IFN）3.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）5.生長(zhǎng)因子（growthfactor,GF）6.趨化因子（chemokine）,細(xì)胞因子作用的主要特性,1、作用的多樣性2、作用的高效性CK通過(guò)CK受體發(fā)揮效應(yīng)，微量高效,3、作用的局部性自分泌旁分泌內(nèi)分泌4、作用的短暫性,自分泌autocrine,內(nèi)分泌endocrine,血液循環(huán),遠(yuǎn)距離作用,旁分泌paracrine,作用于比鄰細(xì)胞,細(xì)胞因子發(fā)揮作用的三種方式,作用于分泌細(xì)胞自身,肥大細(xì)胞,胸腺細(xì)胞,B,IL-4,多效性pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,5、作用的復(fù)雜性,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B細(xì)胞,IL-4,IFN-g,拮抗性antagonism,重疊性redundancy,協(xié)同性synergy,均有刺激B細(xì)胞增殖的功能,更有效地誘導(dǎo)IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換,IL-4阻斷IFN-g誘導(dǎo)類(lèi)別轉(zhuǎn)化的作用,B,B,B,網(wǎng)絡(luò)性,細(xì)胞因子的抗腫瘤作用,增強(qiáng)和促進(jìn)T細(xì)胞功能增強(qiáng)NK細(xì)胞活性增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞功能促進(jìn)B細(xì)胞功能B,白細(xì)胞介素抗腫瘤作用機(jī)制,IL-1,g-IFNIL-4IL-5IL-6,Th1,Th1,APC,Mj,呈遞抗原,抗原,活化T細(xì)胞（IL-2產(chǎn)生的前體細(xì)胞）,Th1,增殖分化并分泌抗體,抗原刺激,分化,復(fù)制,IL-2反應(yīng)細(xì)胞（TH或TC細(xì)胞）,IL-2的生物學(xué)作用,干擾素的抗腫瘤作用,IFN對(duì)多種腫瘤近期有良好療效,如毛細(xì)胞白血病、慢性髓樣白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮膚瘤、腎肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨髓瘤等。,干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制,型干擾素：包括IFN-和IFN-抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻止細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期，下調(diào)c-Myc和c-Fos等細(xì)胞癌基因的轉(zhuǎn)錄水平，以及下調(diào)某些生長(zhǎng)因子受體如表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)。抑制腫瘤病毒增殖,增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，加速NK細(xì)胞的增殖，增加NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的粘合，提高NK細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)性等。促進(jìn)巨噬細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)細(xì)胞分化，促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向Thl細(xì)胞亞群分化。增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞MHC-I類(lèi)抗原以及腫瘤細(xì)胞與免疫效應(yīng)細(xì)胞之間的細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。,型干擾素：IFN-，主要的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)：增強(qiáng)APCMHC-類(lèi)抗原表達(dá)及多種不同細(xì)胞的MHC-類(lèi)抗原表達(dá)，因而促進(jìn)Th細(xì)胞與APC以及CTL與靶細(xì)胞的識(shí)別和作用。對(duì)NK細(xì)胞的激活效應(yīng)比I型IFN更強(qiáng)。通過(guò)上調(diào)TNF受體的表達(dá)，增強(qiáng)TNF的抑癌作用。,TNF的抗腫瘤作用,TNF由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。與靶細(xì)胞膜上TNF受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。TNF在體內(nèi)、體外均能殺死某些腫瘤細(xì)胞，或抑制增殖作用。一般認(rèn)為殺傷與腫瘤分化程度和組織來(lái)源無(wú)關(guān)，但對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的敏感性有很大的差異。,TNF的抗腫瘤作用機(jī)制,離體下TNF對(duì)腫瘤具有直接溶解及抗增殖作用，在體內(nèi)可引起腫瘤壞死。TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為T(mén)NF激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂。TNF還可改變靶細(xì)胞糖代謝,使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,72,TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒