機體的抗腫瘤免疫學機制ppt課件

1,機體的抗腫瘤免疫學機制,機體的抗腫瘤免疫學機制,2,機體的抗腫瘤免疫學機制,免疫監(jiān)視學說,Burnet提出免疫監(jiān)視學說識別和破壞那些在臨床上不能識別的原位腫瘤當腫瘤生長超過免疫監(jiān)視控制時，腫瘤細胞繼續(xù)生長并形成腫瘤,機體的抗腫瘤免疫學機制,3,臨床實驗證據,免疫缺陷，尤其是細胞免疫缺陷者，其腫瘤發(fā)生率明顯升高幼兒期和老年期腫瘤發(fā)生率比其它年齡組高經抗淋巴細胞血清處理或胸腺摘除的小鼠腫瘤發(fā)生率高,機體的抗腫瘤免疫學機制,4,局限性,免疫監(jiān)視效應機制不僅僅有T細胞介導，還有其他機制。腫瘤可能并不經常發(fā)生，如某些免疫低下人群腫瘤發(fā)生率并不高。,機體免疫系統(tǒng)所有組分，特異的和非特異的,體液和細胞免疫影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展對于多數免疫原性較強的腫瘤，特異性免疫應答起主要作用；對于免疫原性較弱的腫瘤，非特異性免疫應答可能具有更重要的意義一般認為，細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式,機體的抗腫瘤免疫學機制,細胞免疫機制：T細胞、NK細胞、巨噬細胞、T細胞、DC等體液免疫機制：抗體細胞因子機制,機體的抗腫瘤免疫學機制,1T細胞介導的抗腫瘤作用（1）CD4+T細胞（2）CD8+T細胞（3）TCR+T細胞,T細胞的增殖和分化,Th1Th效應T細胞Th2CTL活化T細胞記憶T細胞多種細胞因子參與,機體的抗腫瘤免疫學機制,9,2CD4+T細胞的增殖分化,IL-2+IL-2R,1T細胞介導的抗腫瘤作用（1）CD4+T細胞*CD4+Th1細胞被APC遞呈的腫瘤抗原激活，輔助M、B細胞、NK細胞、CTL殺傷腫瘤細胞；*CD4+CTL具有MHC-II類分子限制的殺瘤作用；*釋放的細胞因子：IL-2、IFN-、TNF等直接或間接殺傷腫瘤細胞。,CD4+Th1活化輔助其他免疫細胞,1、對巨噬細胞的作用分泌細胞因子激活巨噬細胞:IFN-、CD40L誘生并募集巨噬細胞:IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1,活化的Th1細胞激活巨噬細胞,淋巴細胞和單核/巨噬細胞聚集,2、對T細胞的作用產生IL-2等CK，促進Th1、CTL等增值，擴大免疫效應3、對NK細胞的作用產生IL-2、INF-等，激活NK細胞4、對B細胞的作用釋放IL-4、IL-5等，促進抗體生成5、對中性粒細胞的作用產生淋巴毒素、TNF-，活化中性粒細胞,（2）CD8+T細胞(細胞毒性T淋巴細胞)生物學特性：CD8+Tc細胞。殺傷靶細胞作用受MHC-I類抗原限制。CTL對靶細胞攻擊首先需要TCR與靶細胞表面肽-MHC-I類分子復合物結合，同時還需要共刺激信號，在這兩種信號作用下觸發(fā)了CTL細胞殺傷靶細胞效應。,對某一個靶細胞攻擊后，CTL仍然保持完整并具有活性，能夠繼續(xù)攻擊其它靶細胞。CTL可分泌IFN-等細胞因子，增強其識別和殺傷靶細胞的功能。CTL具有免疫記憶功能，在相同腫瘤抗原再次刺激后，能很快分化成效應細胞，并顯示殺傷活性。,TC的殺傷機制（1）滲透性細胞溶解活化CTL脫顆粒：釋放穿孔素(perforin)靶細胞壞死釋放顆粒酶靶細胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途徑引起靶細胞凋亡（3）其它效應機制（IFN-，TNF/）,CTL的細胞毒效應機制：,滲透性細胞溶解：在CTL-靶細胞相互接觸的區(qū)域形成密閉的袋，CTL細胞內的顆粒由高爾基體區(qū)向接觸區(qū)移動并釋放顆粒內的穿孔素和顆粒酶（granzyme），穿孔素導致靶細胞膜形成許多跨膜小孔，顆粒酶通過這些小孔進入細胞，最終引起細胞腫脹、破裂。,CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導靶細胞壞死/凋亡,CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道（G=T細胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）,細胞凋亡：即T細胞表達的Fas配體（FasL）與腫瘤細胞表達的Fas受體結合，啟動腫瘤細胞凋亡。,TC表達FasL誘導靶細胞凋亡,活化的TC表達FasLAAAAAA,Fas-FasL相互作用誘導靶細胞凋亡,TC殺傷靶細胞的過程,CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴格的MHC限制性,CTL連續(xù)殺傷靶細胞,CTL殺傷特點：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性,（3）TCR+T細胞主要分布于黏膜、上皮組織及外周血中分泌細胞因子IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-等殺瘤或抑瘤；非MHC-I類限制的胞毒活性。*在IL-2作用下，+T細胞可以TIL或LAK形式殺傷腫瘤細胞,源于骨髓淋巴樣祖細胞，分布在肝、脾、淋巴結和外周血，屬大顆粒淋巴細胞（LGL）；在腫瘤早期起作用的效應細胞，是機體抗腫瘤的第一道防線無特異性TCR、BCR；直接殺傷作用表面受體：殺傷細胞活化受體（KAR）殺傷細胞抑制受體（KIR）,2NK細胞介導的抗腫瘤效應,NK細胞抗腫瘤作用,NK殺傷靶細胞的機制,釋放穿孔素和顆粒酶靶細胞溶解；通過FasFasL途徑靶細胞凋亡；ADCC,機體的抗腫瘤免疫學機制,38,ADCC,機體的抗腫瘤免疫學機制,39,ANKcell(NK)attachedtoatargetcell(TC),機體的抗腫瘤免疫學機制,40,釋放細胞毒性物質：活化的NK細胞能迅速分泌大量的細胞因子，如IFN-、IFN-、IL-2、GM-CSF等，通過這些細胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用，同時調節(jié)吞噬細胞的功能。NK破壞腫瘤微血管系統(tǒng)，使其它效應細胞和因子滲入腫瘤組織，導致腫瘤出血壞死。,無須抗原致敏即可直接殺傷靶細胞不依賴于抗體和補體非MHC限制性的直接殺瘤作用NK細胞活性可被IFN、IL-2、TNF所加強。NK細胞對不表達MHC類抗原的靶細胞殺傷作用更強，但抗瘤譜較窄。,NK細胞作用特點,機體的抗腫瘤免疫學機制,42,在IL-2作用下轉化為LAK；NK細胞是血液和組織中非常有效的免疫監(jiān)視細胞，它能夠進入并破壞實體組織中的瘤細胞，還可以殺傷血流中游離的腫瘤細胞，抑制腫瘤轉移。,單核-吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）,前單核細胞-骨髓單核細胞-外周血巨噬細胞-組織中,3單核巨噬細胞介導的抗腫瘤效應,骨髓,血液,組織,多能干細胞,髓樣干細胞,單核母細胞,前單核細胞,單核細胞,單核細胞,巨噬細胞結締組織：組織細胞肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否細胞脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經組織：小膠質細胞骨：破骨細胞關節(jié)：滑膜A型細胞,單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布,機體的抗腫瘤免疫學機制,45,實驗證實，腫瘤灶中浸潤的巨噬細胞與腫瘤的轉移呈負相關關系腫瘤組織周圍有明顯巨噬細胞浸潤者，其擴散轉移的發(fā)生率較低，預后較好巨噬細胞浸潤不顯著者，腫瘤擴散轉移率高，預后較差巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷有選擇性，只殺傷腫瘤細胞而不殺傷正常細胞,對腫瘤細胞的殺傷有選擇性殺傷作用與腫瘤抗原結構無關與腫瘤細胞增殖周期無關即使對化療、放療抵抗的腫瘤細胞仍然能被巨噬細胞所殺傷只有激活的巨噬細胞才有抗腫瘤作用,單核巨噬細胞介導的抗腫瘤效應特點,機體的抗腫瘤免疫學機制,47,激活巨噬細胞的因子：特異性的：SMAF（specificmacrophagearmingfactor）、腫瘤抗原；非特異性：BCG、短小棒狀桿菌（CP）、內毒素、福氏佐劑及細胞因子（包括macrophageactivatedfactor,MAF）等。,活化巨噬細胞，通過釋放溶酶體酶和氧化代謝產物，如NO等直接殺傷腫瘤細胞活化的巨噬細胞可釋放TNF、IL-2、IFN-、CSF等直接作用于腫瘤細胞或調節(jié)抗腫瘤免疫應答巨噬細胞表面有Fc受體，通過ADCC作用殺傷腫瘤細胞處理和遞呈腫瘤抗原，激活T細胞以產生特異性抗腫瘤免疫應答,巨噬細胞介導的抗腫瘤效應機制,4樹突狀細胞(dendriticcell,DC),DC是抗原呈遞細胞。表面具有Ig的Fc受體（FcR）和補體受體（C3R），并能表達較高水平的MHC-I和MHC-類分子，以及共刺激分子B7-1和B7-2。臨床嘗試用各種形式的瘤苗體外沖擊致敏DC，以保證腫瘤抗原在體外能被有效的攝取、加工和處理，再將致敏的DC回輸，促進機體內T細胞充分活化，以誘導機體產生高水平的抗腫瘤免疫反應。,(二)機體抗腫瘤的體液免疫學機制,補體的溶細胞效應：補體依賴的細胞毒作用（com-plementdependentcytotoxicity,CDC).抗體與靶細胞上的抗原位點結合，抗體多屬IgG和IgM，激活補體反應，補體C8和C9通過經典途徑引起細胞溶解。這類抗體在溶解分散狀態(tài)的懸浮腫瘤細胞或少量經血道轉移的實體瘤細胞中起重要作用。如切除腫瘤后此抗體效價上升，則患者的預后較好。,(二)機體抗腫瘤的體液免疫學機制,ADCC作用：這類抗體多屬IgG，腫瘤形成2周內即可檢出。一旦抗腫瘤IgG抗體的Fab段結合于腫瘤細胞的細胞膜，具有IgGFc段受體的效應細胞，尤其是NK細胞和巨噬細胞，隨即與覆蓋有抗體的腫瘤細胞結合，導致細胞溶解。抗體的免疫調理作用：抗瘤抗體IgG與吞噬細胞的FcR結合、補體的C3b與吞噬細胞的C3bR結合，發(fā)揮調理作用。,抗體的封閉作用：如抗腫瘤抗原P185的抗體與瘤細胞表面的PI85結合，抑制腫瘤細胞增殖?？贵w干擾黏附作用：抗體可阻斷瘤細胞與血管內皮細胞表面黏附分子間的相互作用，阻止腫瘤細胞生長、黏附和轉移。,(三)細胞因子的抗腫瘤作用,一、細胞因子概念細胞因子（cytokine,CK）是由多種細胞，特別是活化的免疫細胞分泌的、介導細胞與細胞之間相互作用、具有多種生物學功能的小分子蛋白的統(tǒng)稱。,二、來源廣泛。主要由免疫細胞，尤其是激活的淋巴細胞和單核-巨噬細胞產生基質細胞如血管內皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等也可產生某些腫瘤細胞,三、分類和命名按其來源可分為淋巴因子（lymphokine）和單核因子(monokine)按其主要生物學功能分類1.白細胞介素（interleukin,IL)2.干擾素（interferon,IFN）3.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）5.生長因子（growthfactor,GF）6.趨化因子（chemokine）,細胞因子作用的主要特性,1、作用的多樣性2、作用的高效性CK通過CK受體發(fā)揮效應，微量高效,3、作用的局部性自分泌旁分泌內分泌4、作用的短暫性,自分泌autocrine,內分泌endocrine,血液循環(huán),遠距離作用,旁分泌paracrine,作用于比鄰細胞,細胞因子發(fā)揮作用的三種方式,作用于分泌細胞自身,肥大細胞,胸腺細胞,B,IL-4,多效性pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,5、作用的復雜性,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B細胞,IL-4,IFN-g,拮抗性antagonism,重疊性redundancy,協同性synergy,均有刺激B細胞增殖的功能,更有效地誘導IgE類別轉換,IL-4阻斷IFN-g誘導類別轉化的作用,B,B,B,網絡性,細胞因子的抗腫瘤作用,增強和促進T細胞功能增強NK細胞活性增強單核吞噬細胞功能促進B細胞功能B,白細胞介素抗腫瘤作用機制,IL-1,g-IFNIL-4IL-5IL-6,Th1,Th1,APC,Mj,呈遞抗原,抗原,活化T細胞（IL-2產生的前體細胞）,Th1,增殖分化并分泌抗體,抗原刺激,分化,復制,IL-2反應細胞（TH或TC細胞）,IL-2的生物學作用,干擾素的抗腫瘤作用,IFN對多種腫瘤近期有良好療效,如毛細胞白血病、慢性髓樣白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮膚瘤、腎肉瘤、神經膠質瘤和骨髓瘤等。,干擾素的抗腫瘤作用機制,型干擾素：包括IFN-和IFN-抑制腫瘤細胞增殖，阻止細胞由G0期進入G1期，下調c-Myc和c-Fos等細胞癌基因的轉錄水平，以及下調某些生長因子受體如表皮生長因子受體的表達。抑制腫瘤病毒增殖,增強NK細胞的細胞毒活性，加速NK細胞的增殖，增加NK細胞與靶細胞的粘合，提高NK細胞對IL-2的反應性等。促進巨噬細胞的功能調節(jié)細胞分化，促進幼稚T細胞向Thl細胞亞群分化。增強腫瘤細胞MHC-I類抗原以及腫瘤細胞與免疫效應細胞之間的細胞粘附分子的表達。,型干擾素：IFN-，主要的免疫調節(jié)效應：增強APCMHC-類抗原表達及多種不同細胞的MHC-類抗原表達，因而促進Th細胞與APC以及CTL與靶細胞的識別和作用。對NK細胞的激活效應比I型IFN更強。通過上調TNF受體的表達，增強TNF的抑癌作用。,TNF的抗腫瘤作用,TNF由巨噬細胞和淋巴細胞產生。與靶細胞膜上TNF受體結合后發(fā)揮生物學效應。TNF在體內、體外均能殺死某些腫瘤細胞，或抑制增殖作用。一般認為殺傷與腫瘤分化程度和組織來源無關，但對不同腫瘤細胞株的敏感性有很大的差異。,TNF的抗腫瘤作用機制,離體下TNF對腫瘤具有直接溶解及抗增殖作用，在體內可引起腫瘤壞死。TNF與相應受體結合后向細胞內移，被靶細胞溶酶體攝取導致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細胞溶解。也有認為TNF激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂。TNF還可改變靶細胞糖代謝,使細胞內pH降低，導致細胞死亡。,機體的抗腫瘤免疫學機制,72,TNF作用于血管內皮細胞，對毛細血管內皮細胞有直接的細胞毒