麻醉藥理學(xué)-藥物代謝動(dòng)力學(xué)

麻醉藥理學(xué)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics），是研究機(jī)體對(duì)藥物處置過程的一門科學(xué)。包括：1.藥物的體內(nèi)過程，即吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)基本過程，主要以文字語言定性地描述藥物在體內(nèi)的變化過程；2.藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過程，主要以數(shù)學(xué)公式或圖表定量地描述血藥濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律。為制定給藥方案提供合適劑量和間隔時(shí)間，以達(dá)到有效的治療濃度。,第一節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）,指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運(yùn)動(dòng)過程，亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。,藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）,藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simplediffusion,Passivediffusion)和濾過（Filtration），轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力來自膜兩側(cè)的濃度差。,特點(diǎn)：不需載體不消耗能量轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無飽和現(xiàn)象不同藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）,非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜的過程。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥物濃度差和藥物的脂溶性成正比離子障（iontrapping)：分子狀態(tài)（非極性）、解離度小或脂溶性強(qiáng)的藥物疏水而親脂，易通過細(xì)胞膜；離子狀態(tài)（極性大）、解離形式或脂溶性小的藥物極性高，不易通過細(xì)胞膜。,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),pH對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響,絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性電解質(zhì)，在體液內(nèi)均有不同程度地解離HAH+A-BH+H+B解離度影響藥物的油水分布系數(shù)，從而影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式的轉(zhuǎn)運(yùn)解離度的大小取決于藥物的解離常數(shù)K及所處溶液的pH,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),弱酸、弱堿性藥物的解離,弱酸性藥物弱堿性藥物HAH+A-BH+H+B10pH-pKa=10pKa-pH=當(dāng)pH=pKa時(shí)，HA=A+；當(dāng)pH=pKa時(shí)，B=BH+,非離子型,BH+,B,離子型,非離子型,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),pH值對(duì)藥物解離度的影響,各藥有其固定的pKa值，當(dāng)pKa與pH的差值以數(shù)學(xué)值增減時(shí)，藥物的離子型與非離子型濃度比值以指數(shù)值相應(yīng)變化,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),例：弱酸性藥物,10pH-pKa=離子型/非離子型（定量說明）pH-pKa離子型%-30.1例：胃液pH1.5,-21阿斯匹林pKa3.5-110離子型1%050（非離子型99%）190299399.9,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),濾過（filtration）,藥物分子借助流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性通道由一側(cè)到達(dá)另一側(cè)的過程；對(duì)某些離子、水、非脂溶性小分子的穿過很重要；此方式對(duì)腎的藥物排泄，腦脊液清除某些藥物有意義，對(duì)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)并不重要。,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）,依賴于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白將藥物從細(xì)胞膜的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)的過程特點(diǎn)：選擇性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象主要方式：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）,藥物借助于載體，從濃度低的一側(cè)向濃度高一側(cè)逆濃差轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)需消耗能量。,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),特點(diǎn)：需載體，載體對(duì)藥物有選擇性需耗能有飽和現(xiàn)象（受載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力的限制）有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象主要存在于神經(jīng)、腎小管和肝的細(xì)胞膜，對(duì)少數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)有意義,易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）,藥物依賴細(xì)胞膜中的特異性載體，從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程特點(diǎn)：不消耗能量、順濃度差及電位差轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)某些藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)有重要意義如葡萄糖的吸收，吸收速度較快,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式濃度方向載體耗能飽和性競(jìng)爭(zhēng)性抑制被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)高低-主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)低高+多數(shù)藥物以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式通過細(xì)胞膜；分子量小、脂溶性高、極性小的藥物易透過細(xì)胞膜。,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),影響藥物通透細(xì)胞膜的因素,藥物通過細(xì)胞膜的速度與可利用的膜面積大小有關(guān)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式通過細(xì)胞膜時(shí)，藥物除了受其解離度和體液pH影響外，藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的速度還符合Fick定律：通透量=（C1-C2）面積通透系數(shù)/厚度血流量的改變,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程,一、吸收（absorption）,藥物自給藥部位轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)的過程。,標(biāo)志：C（mg/100ml）影響因素：理化性質(zhì)，劑型，給藥量和給藥途徑腹腔注射吸入直腸肌肉注射皮下注射口服皮膚,1.胃腸道給藥口服（peros,p.o.）,吸收部位：胃腸道,藥物的體內(nèi)過程吸收,胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07,胃腸道給藥,影響因素：1）藥物本身性質(zhì)：溶解釋放速率、劑型2）胃腸道功能狀態(tài)：pH值、吸收面積、胃腸分泌和蠕動(dòng)、局部血流和飲食，等,3）首關(guān)消除（firstpasselimination）：有些藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前首先在胃腸道、腸黏膜細(xì)胞和肝臟被滅活代謝一部分，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥量減少。,藥物的體內(nèi)過程吸收,首關(guān)消除（首過消除，首過效應(yīng)）口服有些藥物時(shí)，經(jīng)肝及腸壁轉(zhuǎn)化，進(jìn)入體循環(huán)藥量減少（如硝酸甘油）,藥物的體內(nèi)過程吸收,胃腸道給藥特點(diǎn)：,方便有效吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸道破壞、對(duì)胃刺激性大的、首關(guān)消除多的藥物，也不適用于昏迷及嬰幼兒不能口服的病人。,藥物的體內(nèi)過程吸收,2.影響消化道外給藥吸收速度的因素,局部血循環(huán)局部熱敷或按摩舒、縮血管藥物,藥物的體內(nèi)過程吸收,二、分布（distribution）,藥物自血液中隨血液循環(huán)經(jīng)過一系列生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)各組織器官中的過程?；疽?guī)律：不均勻，動(dòng)態(tài)平衡,藥物的體內(nèi)過程,藥物的體內(nèi)過程分布,1.與血漿蛋白的結(jié)合：酸性藥物多與白蛋白結(jié)合；堿性藥物多與1酸性糖蛋白結(jié)合；少數(shù)藥物與球蛋白結(jié)合。組織D+PDP結(jié)合型藥物（bounddrug）暫時(shí)失去藥理活性；血漿蛋白結(jié)合率：反映藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度,+,P,D,藥物與血漿蛋白的結(jié)合的特點(diǎn)及意義,結(jié)合型藥物的藥理活性暫時(shí)消失，暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中；蛋白結(jié)合是非特異性的，而血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象；有利于藥物繼續(xù)吸收，影響被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；但不影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。,D,D+P,DP,藥物的體內(nèi)過程分布,2.影響藥物分布的因素：藥物的理化性質(zhì)；藥物與血漿蛋白結(jié)合率；組織血流量與藥物和組織的親和力，藥物再分布（redistribution）藥物吸收后首先分布到血流量大的部位，然后再分布到與其親和力高的組織部位。,藥物的體內(nèi)過程分布,影響藥物分布的因素：7.4藥物的pKa及體液的pHHA屏障現(xiàn)象（barrier）藥物在血液與器官組織間轉(zhuǎn)運(yùn)受到的障礙:血腦屏障胎盤屏障眼屏障,7.0BH+,藥物的體內(nèi)過程分布,三、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）,游離型的藥物在體內(nèi)主要是在肝臟內(nèi)，經(jīng)過酶的作用發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變而形成一系列代謝產(chǎn)物的過程。,發(fā)生生物轉(zhuǎn)化的器官：主要是肝，其次是腸、腎、肺等組織,藥物的體內(nèi)過程,生物轉(zhuǎn)化的過程：相氧化（oxidation）、還原（reduction）、水解（hydrolysis），使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)相結(jié)合（conjugation），藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的葡萄糖醛酸、乙?；⒏拾彼岬瘸煞止矁r(jià)結(jié)合，生成易溶于水且極性高的代謝物排出體外,藥物的體內(nèi)過程生物轉(zhuǎn)化,生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果,滅活（inactivation）活化（activation）增毒、減毒,藥物的體內(nèi)過程生物轉(zhuǎn)化,I期,II期,藥物,無活性,活性或,結(jié)合,結(jié)合,排泄,生物轉(zhuǎn)化,原藥活性代謝物毒性產(chǎn)物滅活藥物有活性鏈霉素嗎啡*非那西汀對(duì)乙酰氨基酚羥基化物*地西泮去甲地西泮等*前體可的松氫化可的松*環(huán)磷酰胺醛磷酰胺*葡萄糖醛酸結(jié)合物,生物轉(zhuǎn)化的酶,專一性酶膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶肝細(xì)胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)（hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem）細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng),藥物的體內(nèi)過程生物轉(zhuǎn)化,AChE,P-450,肝藥酶的特性,專一性低：活性有限：有競(jìng)爭(zhēng)性抑制個(gè)體差異大：種類多，70余種易受藥物的誘導(dǎo)或抑制：,肝藥酶誘導(dǎo)作用（酶促）使合用的藥濃度，療效肝藥酶抑制作用（酶抑）使合用的藥濃度，中毒,藥物的體內(nèi)過程生物轉(zhuǎn)化,酶促和酶抑藥物舉例,受影響的藥物酶促苯巴比妥巴比妥類，氯丙嗪，可的松，雙香豆素，洋地黃毒苷，苯妥英鈉苯妥英鈉可的松，洋地黃毒苷，茶堿，雙香豆素酶抑氯霉素苯妥英鈉，雙香豆素西咪替丁地西泮，華法林，苯妥英鈉,藥物的體內(nèi)過程生物轉(zhuǎn)化,四、排泄（excretion）,指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。,器官：腎臟、膽囊、肺、腸道、汗腺、唾液腺和乳腺,藥物排泄的規(guī)律：大多數(shù)排泄屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)在排泄或分泌器官中藥物濃度較高，既有治療價(jià)值，同時(shí)也會(huì)造成某種程度的不良反應(yīng)各藥的排泄率不同，尤其是這些器官功能不良時(shí)均可改變排泄速率,藥物的體內(nèi)過程,機(jī)體排泄藥物的主要途徑：,1.腎臟,腎小球?yàn)V過（glomerularfiltration）,絕大多數(shù)游離型藥物和代謝物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過，進(jìn)入腎小管內(nèi)，部分在腎小管可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式被重吸收,影響因素：A.藥物的理化性質(zhì)B.尿液的pH值C.尿量,藥物的體內(nèi)過程排泄,尿液酸堿度對(duì)弱酸性（水楊酸）及弱堿性（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響,藥物的體內(nèi)過程排泄,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問題,腎小管的主動(dòng)分泌（activetubulesecretion）,兩類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（弱酸通道）有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（弱堿通道）,特點(diǎn)：遵循主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律分泌機(jī)制相同的兩類藥合用時(shí)，經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制,藥物的體內(nèi)過程排泄,2.膽汁排泄(biliaryexcretion),藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化生成的極性較強(qiáng)的水溶性代謝物由肝細(xì)胞主動(dòng)分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁，經(jīng)膽道排泄。經(jīng)膽汁排泄的藥物具有特殊化學(xué)基團(tuán)、分子量在30005000道爾頓；,藥物的體內(nèi)過程排泄,膽汁排泄,特點(diǎn)：濃聚：肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）：有些藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁，隨后排泄到小腸被水解，游離型藥物可經(jīng)腸粘膜吸收，由門靜脈重新進(jìn)入全身體循環(huán)，使藥物作用時(shí)間明顯延長。,藥物的體內(nèi)過程排泄,Liver,弱酸、弱堿性藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)特征,藥物的體內(nèi)過程,助記：“同性相吸，異性相斥”弱酸性藥在堿性尿重吸收少，排出多（作為中毒解救措施）弱酸性藥物胃內(nèi)（酸性）易吸收弱堿性藥物易從乳汁（酸性）中排出酸性或堿性強(qiáng)藥物、季銨鹽胃腸難吸收,轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律的應(yīng)用舉例,藥物的體內(nèi)過程,第三節(jié)體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程,時(shí)量關(guān)系（time-concentration）指血漿藥物濃度隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律時(shí)量曲線（time-concentrationcurve）以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖,時(shí)間,血漿藥物濃度(mg/L),口服,靜脈注射,一次給藥后藥物的時(shí)量曲線,曲線下面積（Areaundercurve，AUC）反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量,Cp,Cmax,MTC-最低中毒濃度,MEC-最低有效濃度,t,Tpeak,AUC,單位：ngh/mL,第四節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,1.生物利用度（bioavailability,F）：指不同劑型的藥物血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)份量及速度。,F=A/D100%,絕對(duì)生物利用度F=AUC（血管外給藥）/AUC（血管內(nèi)給藥）100%,相對(duì)生物利用度F=AUC（受試藥）/AUC（標(biāo)準(zhǔn)藥）100%,生物利用度的計(jì)算,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,生物利用度意義：評(píng)價(jià)藥物吸收程度；絕對(duì)生物利用度用來評(píng)價(jià)同一種藥物不同給藥途徑的吸收程度；相對(duì)生物利用度用來評(píng)價(jià)不同廠家同一制劑或同一廠家的不同批號(hào)藥品間的吸收情況是否相近或等同。,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,2.房室模型（compartmentmodel),為反映藥物分布狀況的假設(shè)空間，凡攝取或消除藥物速率相似的組織器官均可劃為同一房室。,一室模型,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,二室模型,多數(shù)藥物吸收后首先分布到血流豐富的組織器官，然后在分布到血流較少的組織器官，故可設(shè)想機(jī)體是由兩個(gè)相互貫通的中央室和周邊室組成。,藥物,吸收消除,中央室,周邊室,分布,分布曲線,消除曲線,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,一室模型和二室模型,3.半衰期（half-lifetime,t1/2）,指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。,意義：反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度藥物分類的依據(jù):超短效為t1/21h，短效為14h，中效為48h，長效為824h，超長效為24h確定給藥間隔時(shí)間預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間：通常恒速經(jīng)脈滴注或分次恒量給藥，經(jīng)過5個(gè)半衰期，消除速度與給藥速度相等即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長，此時(shí)應(yīng)依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,4.表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）,指在藥物充分均勻分布的假設(shè)前提下，按血藥濃度C推算體內(nèi)全部藥物A在理論上應(yīng)占有的體液容積。,Vd=A/C0,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,Vd的意義,推測(cè)藥物在體內(nèi)分布情況:Vd小，C0大，進(jìn)入組織少，分布窄；Vd大，C0小，進(jìn)入組織多，分布廣。極性大，Vd??；高脂溶性，Vd大；還與pka、血漿蛋白結(jié)合等有關(guān)。,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,Vd的意義,如一個(gè)70Kg體重的正常人：血漿容量約有3L,血容量5.5L,細(xì)胞外液12L，總體液容量42L。Vd=5L左右，藥物大多分布于血漿Vd=1020L，藥物分布于全身體液中Vd=40L，藥物分布于全身組織器官Vd100L，藥物集中分布到某個(gè)器官內(nèi)（蓄積）Vd數(shù)值的大小由藥物的理化性質(zhì)決定:高親脂性藥物：Vd280-1050L，遠(yuǎn)大于體液總量。親水性藥物：Vd值小，多為主要集中在血液,難以透過血管壁或有較高的血漿蛋白結(jié)合率。,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,Vd值與藥物分布范圍,Vd的意義,推測(cè)藥物排泄速度,一般來說，Vd小的藥物排泄較快，在體內(nèi)存留時(shí)間短；反之亦然。制定給藥方案：劑量與Vd成反比；給藥間隔時(shí)間與Vd成正比。,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,5.血漿清除率（plasmaclearance，CL）,指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈，即單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)。CL=kVd單位為Lh-1。,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,CL臨床意義：CL反映藥物消除，肝腎功時(shí)CL肝清除率大，首關(guān)消除多，生物利用度小,肝清除率很高，接近肝流量(CLh最高為其血流量），為“灌流限制性清除”，受肝血流量影響大肝清除率小，首關(guān)消除少，生物利用度大，但較易受肝功、酶促、酶抑影響自腎排泄多的藥物易受腎功能影響自腎排泄少的藥物易受肝功能影響,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,6.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateconcentration,Css）,藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及其概念,第五節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué),藥物的消除（elimination）指藥物進(jìn)入血液循環(huán)后進(jìn)行分布、代謝、和排泄，其血藥濃度不斷衰減的過程。,藥物消除的規(guī)律：dC/dt=-kCn,n=1，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics）n=0，零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-orderkinetics）,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-kClnCt=lnC0-kt當(dāng)Ct/C0=0.5時(shí)，有t1/2=ln0.5/k=0.693/k指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多,當(dāng)血藥濃度降低后，藥物消除速率也按比例下降，也稱恒比消除。,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-kCt=C0-k當(dāng)Ct/C0=0.5時(shí)，有t1/2=0.5C0/k指血藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除,與血藥濃度無關(guān)，也稱恒量消除。,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn),1.體內(nèi)藥物濃度較低，完全在代謝排泄的控制能力之內(nèi)，此時(shí)藥物按恒比消除2.時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為指數(shù)曲線，縱坐標(biāo)用對(duì)數(shù)時(shí)則為直線3.t1/2恒定4.一次用藥，通常停藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)t1/2，藥量消除96%以上，可以認(rèn)為藥物已經(jīng)基本消除,如K=0.5100mg502512.56.253.13,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn),1.體內(nèi)藥物濃度較高，超過了代謝排泄的能力范圍，機(jī)體只能按最大量即恒量消除2.時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為直線，縱坐標(biāo)用對(duì)數(shù)時(shí)則為曲線3.t1/2不恒定4.一次用藥，藥物在體內(nèi)基本消除的時(shí)間隨用藥量的加大而延長,如t1/2=8h，CL=100mg/8h600mg3.135006.2540012.53002520050100,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線,t,t,第六節(jié)連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,1.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用藥，超比例地升高血藥濃度，理論上無Css，易致蓄積中毒。第1次用400mg，8h后余300mg；第2次400，體內(nèi)7008h后余600mg；第3次400，體內(nèi)10008h后余900mg；第4次400，體內(nèi)13008h后余1200mg；第5次400，體內(nèi)16008h后余1500mg；第6次400，體內(nèi)19008h后余1800mg；,連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物連續(xù)給藥的時(shí)量曲線圖,Cp,MTC,蓄積中毒,t,連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,2.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)Css。第1次用100mg，一個(gè)t1/2后余50mg；第2次100，體內(nèi)150一個(gè)t1/2后余75mg；第3次100，體內(nèi)175一個(gè)t1/2后余87.5mg；第4次100，體內(nèi)187.5一個(gè)t1/2后余93.8mg；第5次100，體內(nèi)193.8一個(gè)t1/2后余96.9mg；第6次100，體內(nèi)196.9一個(gè)t1/2后余98.4mg；,按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物,連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,5t1/2,3.血藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css）,恒比消除的藥物在恒速恒量給藥過程中，經(jīng)5個(gè)t1/2，給藥速度等于消除速度，血藥濃度維持在一個(gè)基本穩(wěn)定的水平稱為Css。（恒量消除的藥物因吸收速度大于消除速度，使體內(nèi)藥物蓄積，血藥濃度會(huì)無限制的增高）,連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,Css的特點(diǎn)Css的高低取決于每次給藥的劑量。靜脈恒速滴注時(shí)量曲線平滑上升達(dá)Css；分次給藥可使Css隨吸收、分布、和消除的過程有明顯的上下波動(dòng)。曲線波動(dòng)的大小與給藥間隔時(shí)間有關(guān)。不論恒滴還是分次給藥，在達(dá)到Css后，如中途改變給藥速度或給藥量，則需再經(jīng)5個(gè)t1/2才能達(dá)到新的Css。,連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,穩(wěn)態(tài)濃度的意義：,調(diào)整給藥劑量的依據(jù),當(dāng)治療效果不滿意或發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，可通過穩(wěn)態(tài)濃度對(duì)給要?jiǎng)┝考右哉{(diào)整，其公式RA(調(diào)整)=Css(需要的)RA(現(xiàn)用的)/Css(已達(dá)到的),制定理想給藥方案的依據(jù),連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,4.負(fù)荷劑量（loadingdose,DL）,首次用藥就能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的首次劑量,靜脈滴注的DLAss=CssVd=RA/K=RA/(0.693/t1/2)=1.44t1/2RA,將第一個(gè)t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時(shí)就推注入靜脈即可達(dá)到并維持Css,連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,分次恒速給藥達(dá)到Css時(shí)，體內(nèi)是維持劑量（maintenancedose,Dm）與體內(nèi)上一次劑量殘留藥物的總和,Ass=Dm+Asse-kt,DL=Ass=Dm/(1-e-kt),當(dāng)給藥間隔時(shí)間=t1/2時(shí)，DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm,即每隔一個(gè)t1/2給藥一次，首劑加倍劑量可以使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài),分次恒速給藥的DL,連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化,c,t,首劑給負(fù)荷