免疫學(xué) 第8章 T細(xì)胞發(fā)育、活化、分化與效應(yīng)機(jī)制

.,第八章T細(xì)胞的發(fā)育、活化、分化與效應(yīng)機(jī)制TCellDevelopment,Activation,DifferentiationandEffectorMechanisms,.,第八章T細(xì)胞的發(fā)育、活化、分化與效應(yīng)機(jī)制,T細(xì)胞的發(fā)育T細(xì)胞的活化T細(xì)胞的分化細(xì)胞介導(dǎo)免疫的效應(yīng)機(jī)制,.,第一節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育,.,淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟,.,淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟的階段,干細(xì)胞,Pro-淋巴細(xì)胞,Pre-淋巴細(xì)胞,未成熟淋巴細(xì)胞,成熟淋巴細(xì)胞,分化的效應(yīng)淋巴細(xì)胞,.,淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟的檢查點（checkpoint）,淋巴細(xì)胞發(fā)育中將經(jīng)歷增殖、前受體表達(dá)、再增殖、抗原受體表達(dá)、正負(fù)選擇的過程三個關(guān)鍵的檢查點：1）是否表達(dá)前抗原受體；2）是否表達(dá)抗原受體；3）表達(dá)的抗原受體對抗原識別的強(qiáng)弱（正選擇與負(fù)選擇）,.,淋巴細(xì)胞成熟期間的正選擇與負(fù)選擇,在一級淋巴器官中，未成熟淋巴細(xì)胞經(jīng)歷正選擇與負(fù)選擇正選擇：與自抗原低親和性/弱識別的細(xì)胞將成熟負(fù)選擇：與自抗原高親和性/強(qiáng)識別的細(xì)胞將凋亡（清除）,.,T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟,在懷孕期（小鼠約11天；人8-9周），祖T細(xì)胞遷移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。在胸腺中，發(fā)育的T細(xì)胞稱為胸腺細(xì)胞（thymocytes）。在胸腺中，T細(xì)胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多種膜分子的表達(dá)。,.,小鼠中T細(xì)胞的發(fā)育,Tcellprecursors:不表達(dá)T細(xì)胞分子標(biāo)記，未發(fā)生TCR基因重排，未表達(dá)重排相關(guān)蛋白（如RAG）DN（doublenegative）細(xì)胞：慢速增殖，TCR鏈基因重排，CD4-CD8-DP（doublepositive）細(xì)胞：快速增殖，當(dāng)快速增殖結(jié)束TCR鏈基因重排，CD4+CD8+SP（singlepositive）細(xì)胞：CD4+或CD8+,.,DN1-4,DN2:TCR鏈合成DN3：Pre-TCR,.,前T細(xì)胞受體（Pre-TCR）的結(jié)構(gòu)與活性,Pre-TCR結(jié)構(gòu)：Pre-TCR=鏈+pre-T鏈（糖蛋白）+CD3Pre-TCR活性：1）刺激細(xì)胞進(jìn)一步增殖；2）抑制TCR鏈基因進(jìn)一步重排（等位基因排斥）；3）允許細(xì)胞發(fā)生TCR鏈基因重排；4）誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)育進(jìn)入DP階段。,.,胸腺中T細(xì)胞發(fā)育的選擇過程,正選擇（positiveselection）：僅僅那些TCR能識別自-MHC分子的T細(xì)胞能夠生存（導(dǎo)致MHC限制）。負(fù)選擇（negativeselection）:清除那些與自MHC或自MHC-肽反應(yīng)過強(qiáng)的T細(xì)胞（導(dǎo)致自耐受）。兩個過程都是產(chǎn)生成熟T細(xì)胞所必需的，即成熟的T細(xì)胞是自-MHC限制（self-MHCrestriction）和自耐受（self-tolerance）的。,.,第二節(jié)T細(xì)胞的活化,.,T細(xì)胞的抗原活化過程：體液和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的中心事件,TCR-CD復(fù)合物與抗原肽-MHC復(fù)合物的相互作用（TCRengagement）起始T細(xì)胞活化。T細(xì)胞活化會激發(fā)一系列的生物學(xué)事件，從而誘導(dǎo)靜止的T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，開始增殖并分化為記憶(memory)T細(xì)胞和效應(yīng)(effector)T細(xì)胞。,1）新生T細(xì)胞循環(huán)通過淋巴結(jié)并發(fā)現(xiàn)抗原,2）淋巴結(jié)中的新生T細(xì)胞活化，發(fā)展為效應(yīng)細(xì)胞,3）在感染部位效應(yīng)T細(xì)胞活化，鏟除微生物,.,T細(xì)胞免疫反應(yīng)的5個階段（2個場所）和2種主要效應(yīng)功能,抗原識別,活化,克隆擴(kuò)增,分化,發(fā)揮效應(yīng)功能,巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等細(xì)胞的活化,殺傷感染細(xì)胞；巨噬細(xì)胞活化,淋巴器官,外周組織,TH細(xì)胞,TC細(xì)胞,.,T細(xì)胞表面分子（受體）和APC表面分子（配體）相互作用,抗原識別信號轉(zhuǎn)導(dǎo)粘附,.,T細(xì)胞活化需要APC表面輔助刺激信號（CostimulatorySignal）配體與其表面對應(yīng)輔助刺激信號受體的相互作用,T細(xì)胞APC細(xì)胞對免疫應(yīng)答的影響CD28B7（CD80/86）+LFA-1ICAM-1+CD2LFA-3+CTLA-4B7-作用：使T細(xì)胞與APC之間更穩(wěn)定地結(jié)合，并為T細(xì)胞的活化提供第二信號,.,輔助刺激信號分子被最優(yōu)化的T細(xì)胞活化所需要,正輔助刺激信號受體：CD28負(fù)輔助刺激信號受體：CTLA4,.,CD28的T細(xì)胞刺激機(jī)制,“靜息”的APCs缺乏輔助刺激信號配體,“活化”的APCs擁有升高的輔助刺激信號配體表達(dá)和細(xì)胞因子的分泌,.,CD40的T細(xì)胞刺激機(jī)制,.,新生T細(xì)胞活化的第三信號：細(xì)胞因子信號,新生T細(xì)胞活化所需的三種信號TCR信號輔助刺激信號細(xì)胞因子信號,.,IL-2與IL-2R,由于IL-2在T細(xì)胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究屬于I類細(xì)胞因子受體，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花樣和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花樣。IL-2R三種形式展現(xiàn)與IL-2的不同親和力,.,IL-2在T細(xì)胞增殖中的調(diào)控作用,.,三種專屬APCs在抗原遞呈和誘導(dǎo)T細(xì)胞活化中的差異,.,三種專屬APCs在抗原遞呈和誘導(dǎo)T細(xì)胞活化中的差異,抗原攝入,抗原遞呈,反應(yīng),樹突狀細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞,新生T細(xì)胞的活化：克隆擴(kuò)增和分化成效應(yīng)T細(xì)胞,效應(yīng)T細(xì)胞的活化：巨噬細(xì)胞的活化（細(xì)胞介導(dǎo)的免疫）,效應(yīng)T細(xì)胞的活化：B細(xì)胞的活化與抗體的產(chǎn)生（體液免疫）,.,第三節(jié)T細(xì)胞的分化與死亡,.,T細(xì)胞的分化：細(xì)胞因子和APC輔助刺激信號分子,IL-2刺激了活化的T細(xì)胞分化成效應(yīng)和記憶的T細(xì)胞，也維持了Treg細(xì)胞的功能（即TH細(xì)胞亞型的分化）,.,T細(xì)胞的活化與分化：擴(kuò)增與濃縮,.,TH細(xì)胞的亞型分化,APC或其它細(xì)胞分泌極化細(xì)胞因子（Polarizingcytokines）極化細(xì)胞因子作用于TH細(xì)胞調(diào)控特異亞型基因表達(dá)，引起亞型分化分化的亞型分泌特異的效應(yīng)細(xì)胞因子（Effectorcytokines）,行事其特異效應(yīng)功能,.,TH細(xì)胞的亞型,.,TH細(xì)胞在TC細(xì)胞分化中的作用,TH細(xì)胞分泌細(xì)胞因子刺激效應(yīng)的Tc細(xì)胞（CTL）分化,TH細(xì)胞提升APC的能力以刺激CTL分化,.,自誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路活化T細(xì)胞誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞b）線粒體死亡通路APC誘導(dǎo)T細(xì)胞,DeathSignal!,T細(xì)胞的死亡：濃縮的實現(xiàn),.,第四節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)免疫的效應(yīng)機(jī)制,.,細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),細(xì)胞因子的分泌,吞噬細(xì)胞，其囊泡內(nèi)擁有消化的微生物,感染細(xì)胞，其胞質(zhì)內(nèi)擁有微生物,巨噬細(xì)胞的活化，以殺死消化的微生物,炎性，殺死微生物,殺死感染的細(xì)胞,.,TH1細(xì)胞的功能,經(jīng)典