直接接觸的塑料包裝材料指南(參考中文譯文)

下文是參考中文譯文下文是參考中文譯文, ,具體內(nèi)容和要求以英文原文為準具體內(nèi)容和要求以英文原文為準. . 歐洲藥品管理局 檢查 倫敦，2005 年 5 月 19 日 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04 人用藥品委員會 (CHMP) 獸用藥品委員會 (CVMP) 直接接觸的塑料包裝材料指南直接接觸的塑料包裝材料指南 質(zhì)量工作組同意的草案2003 年 10 月 CPMP/CVMP 采納發(fā)布，用于磋商2004 年 2 月 磋商結(jié)束（征求意見截止）2004 年 8 月 31 日 質(zhì)量工作組同意2005 年 2 月 CPMP/CVMP 采納2005 年 4 月/5 月 生效日期2005 年 12 月 1 日 本指南取代了原“初級包裝塑料材料指南”（歐盟藥品管理規(guī)范 3AQ10a） 發(fā)布地址 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 95 E-mail: QWP EMEA 2005 如果知會EMEA，本文件的復制和/或分發(fā)僅授權(quán)用于非商業(yè)目的 直接接觸的塑料包裝材料指南 目目 錄錄 1. 介紹.1 1.1 指南目的.1 1.2 指南范圍.1 1.3 基本原則.1 2. 上市許可申請中應提供資料的位置.2 原料藥容器密封系統(tǒng)3.2.S.6.2 藥劑學開發(fā)3.2.P.2.4.2 制劑產(chǎn)品容器密封系統(tǒng)3.2.P.7.2 3. 需提交的數(shù)據(jù).3 3.1 常規(guī)信息.3 3.2 規(guī)格標準.3 4. 萃取研究.4 5. 相互作用研究.4 5.1 遷移性研究.4 5.2 吸附作用研究.5 6. 毒理資料/文件.5 7. 術語表.5 8. 附件 I：文件陳述決策樹 .6 9. 附件 II：塑料包材文件陳述的決策樹.7 10. 附件 III：資料陳述的關聯(lián)表.8 直接接觸的塑料包裝材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 1 頁 直接接觸的塑料包裝材料指南直接接觸的塑料包裝材料指南 1. 介紹介紹 1.1 指南目的 本指南替代了歐盟藥品管理規(guī)范 3AQ10a（Rules Governing Medicinal Products 3AQ10a） 中發(fā)布的初級包裝塑料材料指南（Guideline on Plastic Primary Packaging Materials），并 解釋了提交上市許可申請的原料藥和制劑所用直接包材的塑料產(chǎn)品的信息。 本指南涉及人用藥法令 Directive 2001/83/EC 的修訂版 Directive 2003/63/EC 附件 I 第 1 部分，即模塊 3 之 、 和 節(jié)，以及獸用藥法令 Directive 2001/82/EC 附件 I 第 2 部分之 A、C、G 節(jié)中關于塑料內(nèi)包裝材料的內(nèi)容。 1.2 指南范圍 本指南覆蓋的是直接接觸的塑料包裝材料的具體要求，在此并不期望概述總體要求，即 也適用于其它類型的包裝材料或容器密封系統(tǒng)的性質(zhì)（如性能）的總體要求。 本指南僅適用于塑料內(nèi)包裝材料，即與原料藥或制劑產(chǎn)品直接接觸的包裝材料。該材料 可能是容器、密封或封簽的一部分，或者是容器密封系統(tǒng)的其他部分。彈性塑料、天然 和合成橡膠不在本指南范圍內(nèi)。 本指南的適用不應回溯至已經(jīng)由官方批準的上市產(chǎn)品的包材。然而，新的注冊申請或者 變更申請中引入新的塑料內(nèi)包裝材料，原料藥和制劑產(chǎn)品的塑料內(nèi)包裝材料必須遵照本 文件的框架要求，無論該材料是準備首次使用還是已經(jīng)被用在原料藥或制劑產(chǎn)品上。 1.3 基本原則 所要提供的塑料包裝材料的數(shù)據(jù)取決于原料藥的物理狀況（參見附件 I 的決策樹）以及 制劑藥物的劑型和應用途徑（參見附件 II 的決策樹）。應當提交的數(shù)據(jù)應根據(jù)標準格式， 即按人用藥申請人須知（Volume 2B of The Rules governing Medicinal Products in the European）中 CTD 模塊 3 之 3.2.S.6、3.2.P.2.4 及 3.2.P.7，或獸用藥申請人須知 （Volume 6B of The Rules governing Medicinal Products in the European Union）第 2 部分 之 A、C 與 G 節(jié)所描述的標準格式提供。EU-CTD 文檔與人用藥先前版本（NTA, Vol.2B, 1998 版）以及現(xiàn)行的獸用藥版本（NTA, Vol.6B，2004 版）位置關系的關聯(lián)表 在附件 III 中給出。 本指南應與下列相關指南的現(xiàn)行版本結(jié)合閱讀，即：人用藥的藥劑學開發(fā)Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96)，穩(wěn)定性試驗：新原料藥及產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗 Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/ 2736/99)CPMP/ICH/380/95 的修訂版，以及穩(wěn)定性試驗：現(xiàn)有原料藥及相關制劑產(chǎn) 品的穩(wěn)定性試驗Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02, 更正版)，以及獸用藥品的藥劑學開發(fā) Development Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products (CVMP/315/98)，新獸用原 料藥和制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and 直接接觸的塑料包裝材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 2 頁 Medicinal Products (CVMP/VICH/899/99)，以及現(xiàn)有原料藥和相關制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性試 驗Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CVMP/846/99)。 此外，共同體立法機構(gòu)的有關直接與食品接觸的塑料材料和物品的條款，特別是關于直 接與食品接觸的塑料材料和物品的委員會法令Directive 2002/72/EC，當在本指南中指示 時，都應加以考慮。 2. 上市許可申請中應提供資料的上市許可申請中應提供資料的位置位置 為便于閱讀，下面僅給出人用藥上市許可申請 CTD 格式的資料位置信息，而有關獸用 藥產(chǎn)品資料的位置信息在附件 III 中可找到。 原料藥容器密封系統(tǒng)3.2.S.6 文檔的該部分應該提供用于原料藥容器密封系統(tǒng)的塑料材料的有關資料，應包括以下內(nèi) 容： 依照 3.1 節(jié)，關于材料的類型和性質(zhì)的一般資料； 塑料材料的規(guī)格標準（見 3.2 節(jié)）； 若有必要，萃取和相互作用研究的結(jié)果（見第 4、5 節(jié)）；或/和毒理學文件，若 有必要的話（見第 6 節(jié)）； 藥劑學開發(fā)3.2.P.2.4 如果適用的話，應當提供在制劑開發(fā)過程中收集的數(shù)據(jù)，以便證明所選的塑料包裝材料 與藥品的穩(wěn)定性/完整性和兼容性、給藥方法以及任何滅菌程序之間關系的正確性。應 包括以下詳細內(nèi)容： 若必要，通過萃取和相互作用研究獲得的塑料材料與制劑的兼容性資料（見第 4、5 節(jié)）。和/或毒理學文件，若必要的話（見第 6 節(jié)）。 如果材料經(jīng)光照后的降解產(chǎn)物對容器/藥品的兼容性有顯著的影響，塑料的光穩(wěn)定性 應該進行討論。 若適用，制劑產(chǎn)品制造工藝（如滅菌條件）對塑料包裝材料的影響。 制劑產(chǎn)品容器密封系統(tǒng)3.2.P.7 模塊 3 的這部分應提供以下的資料： 容器密封系統(tǒng)的描述，指明所有塑料材料的成分； 所有選用的塑料材料成分的常規(guī)信息資料，如本指南 3.1 節(jié)所示； 每一塑料的規(guī)格標準，如 3.2 節(jié)所示； 直接接觸的塑料包裝材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 3 頁 3. 需提交的數(shù)據(jù)需提交的數(shù)據(jù) 3.1 常規(guī)信息 所有用于原料藥或制劑產(chǎn)品內(nèi)包裝的塑料材料應標明： 物料的化學名 任何所用單體的化學名 若有非固體原料藥或非固體制劑與塑料包材直接接觸，還需要提供以下相關資料。 對于用作非固體原料藥的塑料包裝材料： 如果原料藥的包裝材料沒有收載到歐洲藥典或某成員國藥典，而且供應商也不能 提供與食品包材法規(guī)相一致的證明，則應提供塑料包裝材料全部的定性成分（包 括添加劑：如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、增塑劑、潤滑劑、溶劑和/或染料）； 對于用作非固體制劑的塑料包裝材料： 若藥品是吸入、注射或眼用給藥途徑，則需要供應商名錄； 同樣的，若制劑是吸入、注射或眼用給藥途徑，用于制劑包裝的塑料既沒有收載 到歐洲藥典也沒有收載到某成員國藥典，或者，在藥典專論授權(quán)使用幾個添加劑， 制造商可以在限定的范圍內(nèi)從中選取一個或幾個的情況下，應提供塑料包裝材料 全部的定性成分。非藥典所列的包裝材料用作口服或局部（眼部除外）給藥的非 固體制劑，當供應商不能提供與食品包材法規(guī)相一致的證明時，也應提供全部的 定性成分。 3.2 規(guī)格標準 當建立直接接觸原料藥或制劑的塑料包裝材料的規(guī)格標準時，應參考合適的歐洲藥典專 論或成員國藥典專論。如果參考某專論，應當證明其符合性。 如果歐洲藥典或成員國藥典專論沒有收載該塑料物質(zhì)，應參考藥典的一般方法，建立如 以下條目所列的內(nèi)部規(guī)格標準： 物料描述 物料鑒別 性狀，比如機械或物理參數(shù) 對于用作非固體原料藥和非固體制劑的塑料包裝材料，內(nèi)部規(guī)格標準應該包括進一步的 信息，如： 主要添加劑的鑒別，特別是那些很可能遷移到產(chǎn)品中的添加劑（抗氧化劑、增塑 劑、催化劑和引發(fā)劑等）； 著色劑的鑒別； 基于萃取研究的結(jié)果，性質(zhì)和可萃取的量（參見第 4 節(jié)） 如果塑料包裝材料是用于口服或局部（眼部除外）給藥的非固體制劑，或者供應商能證 明與相關食品法規(guī)的一致性，則內(nèi)部規(guī)格標準不需要包括這部分資料。 應提供一批有代表性物料的分析報告以證明其符合內(nèi)部規(guī)格標準。 直接接觸的塑料包裝材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 4 頁 4. 萃取研究萃取研究 萃取研究的目的是測定那些可能被與物料接觸的原料藥或制劑萃取的物料添加劑。塑料 包裝材料用作口服和局部（眼部除外）給藥的非固體原料藥和非固體制劑的容器密封系 統(tǒng)，如果該物料既沒有收載到歐洲藥典也沒有收載到成員國藥典，也沒有得到用作食品 包裝的證明，則萃取研究是必要的；非藥典塑料用作吸入、注射或眼部用藥的非固體制 劑的容器密封系統(tǒng)，即使有食品包材的證明，同樣要進行以上的實驗。 該研究的典型做法是把包裝材料的一個樣本暴露于強化條件下適當?shù)娜苊襟w系中以增加 萃取率。該溶媒最好應具有和原料藥/制劑藥品相同的對被萃取物的萃取傾向。如果是 制劑產(chǎn)品，最好的溶媒是該制劑或安慰劑媒介物。被萃取物質(zhì)的特性和數(shù)量應在包裝材 料的質(zhì)量標準中列出。 5. 相互作用研究相互作用研究 為了評價所選塑料包裝材料相對于其既定使用目的的適用性，應證明原料藥或制劑產(chǎn)品 與該材料之間的兼容性?？梢赃x用塑料物質(zhì)、塑料成分或塑料容器本身進行實驗。相互 作用實驗的范圍與設計取決于原料藥的物理狀態(tài)和制劑的劑型；分別如下： 對于固體原料藥或固體制劑：相互作用風險很低，通常不需要做內(nèi)容物與容器的相互作 用實驗。用于吸入和注射的固體制劑，比如凍干產(chǎn)品 ，則可能需要做制劑成分與包裝材 料之間的相互作用試驗。 對于非固體原料藥和制劑：相互作用的風險要求針對每一原料藥和制劑作綜合的、合適 的研究。此項研究應評價容器/服藥系統(tǒng)的關鍵功能特性，并且應當保證沒有導致原料 藥或制劑質(zhì)量下降的顯著性改變發(fā)生。 相互作用實驗還應包括遷移性研究，以便監(jiān)測從塑料包材中滲透到制劑/原料藥中的物 質(zhì)，和/或吸附性研究，以便用來評價塑料包裝材料對藥品的吸附或吸收作用造成的可 能的質(zhì)量損失。 5.1 遷移性研究 在開發(fā)階段，應做原料藥/初始制劑之間的遷移性研究，以便選擇適當?shù)陌b材料，分 別用于原料藥和制劑產(chǎn)品。 在開發(fā)期，當萃取研究發(fā)現(xiàn)有一個或幾個可萃取物時（見第 4 節(jié)），遷移性研究是必需 的。在這種情況下，必須證明在代表性的預期使用條件下，遷移物不至于改變原料藥/ 制劑的藥效和穩(wěn)定性，或產(chǎn)生毒性風險。如果可能，原料藥/制劑應當至少進行一批實 驗。用實驗媒介（如食品）進行的模擬研究只能看作是初步的實驗，不能排除用原料藥 /制劑本身進行該研究的必要性。應當描述分析方法，考慮藥典規(guī)定的通用方法。非藥 典的分析方法應該進行驗證。還需要建議滲透的最大限度。 遷移性研究只有在下列情況下方可被省略，即在萃取研究結(jié)果的基礎上，所計算的出現(xiàn) 在原料藥/制劑產(chǎn)品中的單個滲透物質(zhì)的最大量所導致的水平已被證明了毒理學的安全 性。當遷移性研究被認為不必要而且也沒有開展時，應當提供相關證明。 如果塑料包裝材料是由不同塑料層組成的，根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和預期使用，應當評估外層 成分遷移進入制劑產(chǎn)品的可能性。此外應證明應用在容器/密封系統(tǒng)外表面的墨水或粘 合劑成分不會遷移進入制劑產(chǎn)品。 直接接觸的塑料包裝材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 5 頁 在那些情況下，如果沒有進行開發(fā)期的遷移性研究，在常溫和加速貯存條件下的正式穩(wěn) 定性試驗應監(jiān)控可滲透物。 5.2 吸附作用研究 由于原料藥、輔料對包裝材料的吸收作用而導致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生改變，在開發(fā)性研究中可 能需要調(diào)查包裝材料與制劑之間的相互作用。在穩(wěn)定性研究中，當觀察到制劑產(chǎn)品的穩(wěn) 定性發(fā)生變化，且這種變化可能是受制劑成分對塑料包材的吸附或吸收作用的影響時， 必須開展吸附作用研究。 用作非固體原料藥的塑料包材不必要進行吸附作用研究。 6. 毒理資料毒理資料/文件文件 用于原料藥或制劑容器密封系統(tǒng)的塑料包材，應根據(jù)它們的級別和化學結(jié)構(gòu)，提供可滲 透物和可萃取物的毒理學數(shù)據(jù)。如果塑料材料或添加劑已經(jīng)收載到歐洲藥典、成員國藥 典或者已被批準用于食品包裝，可不需要毒理學數(shù)據(jù)。對于非藥典收載的塑料材料和添 加劑，如用于吸入、注射或眼部給藥的制劑容器密封系統(tǒng)，即使是已批準用于食品包裝， 毒理學報告也是必需的。 7. 術語表術語表 兼容性 證明在容器密封材料和內(nèi)容物之間沒有嚴重的相互影響，沒有導致 產(chǎn)品療效和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生毒性風險。 容器密封系統(tǒng) 容納和保護原料藥或制劑的包裝構(gòu)件的總稱，包括內(nèi)包裝和外包裝 兩個部分，如果后者是用作對原料藥或制劑提供額外保護的話。 萃取研究 將包裝件放在適當?shù)娜軇w系中，在極端條件下，最大程度地把包 裝材料中的可萃取物提取到溶劑中的一種試驗研究。 相互作用研究 在正常貯存/使用條件下，檢測塑料包裝成分與產(chǎn)品之間的任何影響 所導致的產(chǎn)品質(zhì)量或包裝發(fā)生的不可接受變化的一種研究。 遷移性 在代表性的預期使用條件下，物質(zhì)（可滲透的）從塑料成分釋放進 入容器的內(nèi)容物。 包裝構(gòu)件 容器密封系統(tǒng)的任何部件，包括容器（如安瓿、西林瓶、大瓶）、 密封（螺旋蓋、塞）、塞子頂封、容器內(nèi)封、給藥附件與容器標簽。 塑料材料 包含一種或多種有機高分子化合物的材料，通過聚合作用、縮聚作 用或加聚作用或任何其它類似反應，從低重量的小分子制得；或者 通過天然高分子的化學變化作為基本成分而制得。彈性物質(zhì)、天然 和合成橡膠不包括在本指南范圍內(nèi)。 吸附作用某種溶質(zhì)與某種塑料包裝成分的一種物理化學現(xiàn)象的結(jié)合，與包裝 直接接觸的塑料包裝材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 6 頁 材料的性質(zhì)以及原料藥、制劑的其他可溶性物質(zhì)的化學性質(zhì)相關。 規(guī)格標準 一個檢驗項目清單，參考分析方法，對所描述的檢測項目有恰當?shù)?帶數(shù)值限度、范圍的接受標準，或其它適當?shù)臉藴省?適用性 對容器密封系統(tǒng)的保護性、安全性、兼容性和性能（功能）的評估。 8. 附件附件 I：文件陳述決策樹：文件陳述決策樹 原料藥的塑料包裝材料 固體原料藥非固體原料藥 歐洲藥典或成員國藥典收載的包材 有食品包材的證明 常規(guī)信息(3.1) 規(guī)格標準(3.2) 常規(guī)信息(3.1) 規(guī)格標準(3.2) 遷移性研究(5.1) 常規(guī)信息(3.1) 規(guī)格標準(3.2) 萃取研究(4) 遷移性研究(5.1) 毒理學文件 是否 直接接觸的塑料包裝材料指南 CPMP/Q