珍藏版免疫學(xué)原理課件

第一章免疫學(xué)緒論,一、免疫與免疫學(xué),免疫：機(jī)體識(shí)別“自己”,排除“異己（非己）”過程中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的總和。是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性防御功能。免疫學(xué)：研究機(jī)體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的學(xué)科。,二、免疫學(xué)基本概念,（一）血液循環(huán)系統(tǒng),淋巴系統(tǒng)：淋巴管道：毛細(xì)淋巴管、淋巴管、淋巴干和淋巴導(dǎo)管。淋巴：在淋巴管道內(nèi)流動(dòng)的無色透明液體。,1、免疫器官,免疫器官,中樞免疫器官,胸腺,骨髓,外周免疫器官,淋巴結(jié),脾臟,黏膜免疫系統(tǒng),（三）免疫系統(tǒng)的組成與結(jié)構(gòu)免疫器官免疫細(xì)胞免疫分子,免疫細(xì)胞的組成,免疫活性細(xì)胞能夠接受抗原刺激、產(chǎn)生特異性的活化、增殖、分化并形成效應(yīng)產(chǎn)物的淋巴細(xì)胞。包括:T、B淋巴細(xì)胞。其他免疫細(xì)胞NK細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞(M)樹突狀細(xì)胞(DC)粒細(xì)胞（嗜中性、嗜酸性、嗜堿性）肥大細(xì)胞造血干細(xì)胞,2、免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞：參加免疫應(yīng)答或與總免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞。,3、免疫分子以結(jié)構(gòu)和類別區(qū)分：細(xì)胞因子、趨化因子及其受體補(bǔ)體及其調(diào)節(jié)分子分化抗原（CD分子）黏附分子TCR（T細(xì)胞受體），BCR（B細(xì)胞受體）和抗體分子MHC基因產(chǎn)物MHC：主要組織相容性抗原系統(tǒng),膜型分子,分泌型分子,依據(jù)存在的部位分：,免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子,（二）免疫系統(tǒng)的三大功能,（三）免疫功能的類型1非特異性免疫（nonspecificimmunity）定義：種群在進(jìn)化過程中形成的防御功能，可遺傳，不針對(duì)特定抗原又稱天然免疫、固有免疫。特點(diǎn):（1）出生時(shí)已具備（早）（2）可穩(wěn)定遺傳給后代（3）作用廣泛：無特異性（4）個(gè)體差異不大（5）無記憶性；作用快。,主要機(jī)制物理屏障皮膚粘膜/血腦/血胎屏障；化學(xué)屏障皮膚與粘膜局部分泌抑菌和殺菌物質(zhì)；生物學(xué)屏障非特異性效應(yīng)細(xì)胞：中粒、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等非特異性效應(yīng)分子：補(bǔ)體、溶菌酶、細(xì)胞因子等,2特異性免疫（specificimmunity）定義：個(gè)體接觸特定抗原而產(chǎn)生，僅針對(duì)該特定抗原而發(fā)生反應(yīng)。,特點(diǎn)：（1）出生后受抗原刺激產(chǎn)生（2）具有特異性（針對(duì)性）（3）一般不能遺傳（4）個(gè)體差異大（5）具有記憶性（6）耐受性,組成與功能：體液免疫：細(xì)胞免疫：,B細(xì)胞,漿細(xì)胞,抗體Ab,APC,T細(xì)胞,致敏T細(xì)胞、淋巴因子,抗原Ag,抗原Ag,3特異性免疫應(yīng)答特點(diǎn)特異性*特定的免疫細(xì)胞克隆僅能識(shí)別特定抗原*應(yīng)答過程中形成的效應(yīng)細(xì)胞和抗體僅與誘導(dǎo)其產(chǎn)生的抗原發(fā)生特異性反應(yīng)。,記憶性淋巴細(xì)胞初次接觸特定抗原產(chǎn)生應(yīng)答形成特異性記憶細(xì)胞再次接觸相同抗原刺激記憶細(xì)胞迅速被激活，產(chǎn)生強(qiáng)的再次應(yīng)答,耐受性自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞接受抗原刺激對(duì)特定抗原產(chǎn)生特異性不應(yīng)答自身免疫耐受,三、免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史,（一）免疫學(xué)發(fā)展經(jīng)歷的階段1經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期1719世紀(jì)中國(guó)人用人痘苗預(yù)防天花18世紀(jì)末英國(guó)醫(yī)生Jenner接種牛痘苗預(yù)防天花,2經(jīng)典免疫學(xué)時(shí)期19世紀(jì)中葉-20世紀(jì)中葉免疫學(xué)與微生物學(xué)互相促進(jìn)、共同發(fā)展。（1）多種病原菌被發(fā)現(xiàn)（2）“病原菌致病”概念的提出,（3）疫苗的發(fā)明LouisPasteur：從1881年后，研制出雞霍亂桿菌菌苗、炭疽菌苗、狂犬病毒減毒疫苗，獲得成功。,（4）細(xì)胞吞噬作用的發(fā)現(xiàn)1883年發(fā)現(xiàn)了吞噬細(xì)胞的吞噬作用。提出了“細(xì)胞免疫”學(xué)說。,（5）體液免疫的發(fā)現(xiàn)1890年發(fā)現(xiàn)動(dòng)物血清能中和外毒素。PaulEhrlich為首的學(xué)者提出了抗體形成和體液免疫學(xué)說,（6）補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)Pfeiffer（1894）觀察到免疫溶菌現(xiàn)象，Bordet（1895）發(fā)現(xiàn)如將新鮮免疫血清60加熱30min則喪失溶菌能力。證實(shí)了補(bǔ)體的存在。,3近代和現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期自20世紀(jì)中葉至今（1）克隆選擇學(xué)說；Burnet（1957年）*機(jī)體存在隨機(jī)形成的多樣性免疫細(xì)胞克隆，每一克隆的細(xì)胞表達(dá)同一特異性受體；抗原進(jìn)入體內(nèi)選擇表達(dá)特異性受體的免疫細(xì)胞與之反應(yīng)特異性細(xì)胞克隆擴(kuò)增產(chǎn)生大量后代細(xì)胞合成大量具有相同特異性的抗體,抗原從中選擇有特定受體的細(xì)胞擴(kuò)增,選擇的細(xì)胞分泌抗體與抗原結(jié)合。,帶有各種BCR的B細(xì)胞克隆,（2）免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說：機(jī)體內(nèi)預(yù)存著一個(gè)相互制約的獨(dú)特網(wǎng)絡(luò)，由帶有各種抗原受體的全部細(xì)胞克隆組成每一個(gè)細(xì)胞克隆的數(shù)量未超過針對(duì)該克隆表面抗原受體產(chǎn)生抗體的閾值也不能以該克隆作為自身抗原而被免疫系統(tǒng)識(shí)別，因而不會(huì)被清除?？乖霈F(xiàn)后，將相應(yīng)克隆挑選出來使之?dāng)U增，數(shù)量一旦超越閾值，即誘導(dǎo)獨(dú)特型抗體產(chǎn)生。,預(yù)存大量細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞克隆均少于閾值,抗原誘導(dǎo)某細(xì)胞克隆擴(kuò)增，超越閾值,這一網(wǎng)絡(luò)可實(shí)施正向調(diào)節(jié)（誘導(dǎo)抗原特異性克隆擴(kuò)增）也可進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)（誘導(dǎo)抗獨(dú)特型抗體）。,（3）從器官、細(xì)胞和分子水平探討免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能。,（二）免疫學(xué)進(jìn)展概述1免疫化學(xué)研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)抗體、抗原、補(bǔ)體；,2細(xì)胞免疫學(xué)進(jìn)展,（1）免疫細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞（T/B細(xì)胞）的免疫功能；*免疫細(xì)胞來源于骨髓多能造血干細(xì)胞。（2）T細(xì)胞的研究進(jìn)展*T細(xì)胞亞類及其功能；TCR的發(fā)現(xiàn)及其多樣性。（3）細(xì)胞免疫與體液免疫應(yīng)答（4）免疫耐受現(xiàn)象及其機(jī)制（5）抗體生成理論：側(cè)鏈學(xué)說、模板學(xué)說、自然選擇學(xué)說。,3分子免疫學(xué)研究進(jìn)展（1）抗體多樣性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（2）細(xì)胞因子的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究（3）T細(xì)胞的特異性識(shí)別、激活和效應(yīng)機(jī)制T細(xì)胞識(shí)別抗原的MHC限制性（80年代）；T細(xì)胞活化需要雙信號(hào)（90年代）；T/B細(xì)胞激活和效應(yīng)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；CTL的效應(yīng)機(jī)制。（4）抗原提呈的機(jī)制,4應(yīng)用免疫學(xué)進(jìn)展（1）疫苗的發(fā)明、應(yīng)用及推廣*病原菌被發(fā)現(xiàn)及細(xì)菌分離培養(yǎng)方法的建立；*制備炭疽菌苗和狂犬病疫苗；*多種烈性傳染病被有效控制或被消滅。,（2）免疫學(xué)技術(shù)的建立和發(fā)展*血清學(xué)技術(shù)和免疫標(biāo)記技術(shù)；*細(xì)胞融合技術(shù)，制備單克隆抗體；*T細(xì)胞克隆技術(shù)；*分子生物學(xué)技術(shù)。（3）免疫生物治療,四、免疫學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的地位,（一）免疫學(xué)與生物學(xué)1免疫學(xué)促進(jìn)了生命科學(xué)發(fā)展*深化對(duì)生命過程基本特性的認(rèn)識(shí)*揭示機(jī)體生理功能遺傳控制的機(jī)制*拓寬分子生物學(xué)的研究領(lǐng)域*免疫學(xué)技術(shù)促進(jìn)了生命科學(xué)研究2.促進(jìn)生物技術(shù)及生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展3.現(xiàn)代生物學(xué)也促進(jìn)免疫學(xué)的發(fā)展,（二）免疫學(xué)與醫(yī)學(xué)1免疫學(xué)理論對(duì)臨床醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)作用。器官移植腫瘤自身免疫病傳染病,2免疫學(xué)技術(shù)和制劑在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用（1）免疫學(xué)預(yù)防Jerner發(fā)明牛痘苗研制成功防治一系列傳染性疾病的疫苗20世紀(jì)80年代人類宣布消滅天花不久將消滅脊髓灰質(zhì)炎及麻疹有待戰(zhàn)勝的AIDS、瘋牛病、SARS,（）免疫學(xué)診斷*抗原-抗體反應(yīng)具有高度特異性*免疫學(xué)技術(shù)成為主要的臨床檢驗(yàn)技術(shù)。（3）免疫學(xué)治療,重點(diǎn)：免疫學(xué)基本概念免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史難點(diǎn)：1.特異性免疫應(yīng)答及其特點(diǎn),第一節(jié)基本組成,1、免疫器官中樞免疫器官：胸腺，骨髓外周免疫器官：脾、淋巴結(jié)、黏膜免疫系統(tǒng)2、免疫細(xì)胞3、免疫分子,第二章免疫系統(tǒng),細(xì)胞種類的鑒定依據(jù)：不同免疫細(xì)胞及同類細(xì)胞的不同分化階段可表達(dá)不同的種類和數(shù)量的表面膜蛋白或分化抗原(CD)。分化抗原是鑒定免疫細(xì)胞種類及分化狀態(tài)的標(biāo)志。,第二節(jié)免疫細(xì)胞,免疫細(xì)胞:泛指所有參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞。TC、BC又稱免疫活性細(xì)胞。,免疫細(xì)胞均由骨髓多能干細(xì)胞發(fā)育而來。,多能干細(xì)胞,1、T細(xì)胞的分化成熟,在胸腺中完成。分三個(gè)時(shí)期：1）雙陰性期：T細(xì)胞不表達(dá)CD4分子和CD8分子2）雙陽(yáng)性期：T細(xì)胞先表達(dá)前TCR（鏈和鏈前體），并誘導(dǎo)CD8和CD4分子。3）單陽(yáng)性期：分化為帶CD4或CD8分子的T細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)TCR及CD3，隨血流進(jìn)入外周免疫器官或外周血。,一、T細(xì)胞,干細(xì)胞,雙陰性T細(xì)胞,外周,雙陽(yáng)性T細(xì)胞,識(shí)別MHC類分子,識(shí)別MHC類分子,不識(shí)別MHC分子,非自身反應(yīng)性,自身反應(yīng)性,陽(yáng)性選擇雙陽(yáng)性T細(xì)胞在胸腺與各類細(xì)胞（DC、M等）的MHC互作，能結(jié)合且具低親和力的T細(xì)胞克隆被選擇，可分化成T細(xì)胞。與MHC分子作用分化成CD8TC與MHC分子作用分化成CD4TC。陽(yáng)性選擇的意義：使成就的T細(xì)胞具有識(shí)別、結(jié)合MHC的能力，在識(shí)別抗原時(shí)顯示MHC約束性。,陰性選擇：陽(yáng)性選擇的T細(xì)胞的TCR與MHC-自身抗原肽顯示高親和力的被清除，只有顯示低或中等親和力的及無識(shí)別能力的被留下。意義：清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，不與自身抗原反應(yīng),2、T細(xì)胞受體,1)TCR：種類：TCR1（鏈組成，5-10%）TCR2（鏈組成，90-95%）。和鏈均有三個(gè)超變區(qū)，兩個(gè)與MHC的結(jié)合槽作用，一個(gè)與抗原肽作用。TCR與CD3形成復(fù)合體，借助CD3傳遞信號(hào)。,ITAM,ITAM,TCR,細(xì)胞膜,脂筏,2）TCR基因TCR的、鏈均由二個(gè)基因編碼，即可變區(qū)（V區(qū)）基因和恒定區(qū)（C區(qū)）基因，V區(qū)基因必須經(jīng)基因重排才轉(zhuǎn)錄、表達(dá)。,胚系基因未分化的T細(xì)胞中，TCR基因由多個(gè)分隔的基因片段組成。,D1,V1,V由V、J片段組成,L,L,L,V(n=50),J(n=70),C,5,3,V由V、D、J片段組成,V1,L,L,V(n=57),J1,C1,J2,C2,enh,enh,基因重排分化時(shí)V區(qū)基因由分隔的無轉(zhuǎn)錄活性的基因片段在特異性重酶的作用下連接成一個(gè)完整的有轉(zhuǎn)錄功能的活性基因的過程。分化的T細(xì)胞基因重排只能進(jìn)行一次，表達(dá)一種TCR，具有抗原特異性。不能重排,TCR不表達(dá)，細(xì)胞被清除,V1,V基因重排,L,L,L,V(n=50),J(n=70),C,5,3,enh,LVJC,AAAA,5,3,D1,V基因重排,V1,L,L,V(n=57),J1,C1,J2,C2,enh,D2,LVDJC,5,AAAA,3,3）TCR多樣性的原因胚系基因片段的連接組合多樣性。連接不精確性：連接處可變異。重排時(shí)可隨機(jī)插入一段核苷酸片段。、鏈組合多樣性。,3、T細(xì)胞亞群1）T細(xì)胞：已劃入固有免疫T細(xì)胞2）CD4T細(xì)胞，CD8T細(xì)胞：帶CD4或CD8分子3）輔助性T細(xì)胞（Th）：CD4T細(xì)胞，分Th1和Th2細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子。4）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）：為CD8T細(xì)胞，主要效應(yīng)細(xì)胞，可特異性殺傷靶細(xì)胞。,1、B細(xì)胞的分化成熟及選擇1）B細(xì)胞的發(fā)育在骨髓內(nèi)：骨髓干細(xì)胞前BC未成熟BC成熟BC進(jìn)入外周免疫器官，壽命7-10天，不斷更新抗原刺激后活化、增殖、分化成漿細(xì)胞，分泌抗體。2）陰性選擇與自身抗原作用的B細(xì)胞凋亡。3）陽(yáng)性選擇抗原選擇與其親和力高的BCR細(xì)胞擴(kuò)增。,可產(chǎn)生抗體，體液免疫?？勺鳛锳PC，有MHCII分子，可產(chǎn)生細(xì)胞因子,二、B淋巴細(xì)胞,2、B細(xì)胞受體,1）、BCR分子：mIgM和mIgD兩類每個(gè)分子由兩條重鏈（H），兩條輕鏈（L）組成H鏈：可變區(qū)（V）、恒定區(qū)（C）、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)L鏈：只有可變區(qū)（V）和恒定區(qū)（C）基因表達(dá)也需重排才可。,H鏈胞質(zhì)區(qū),H鏈可變區(qū),H鏈恒定區(qū)（C）,H鏈跨膜區(qū),L鏈可變區(qū),L鏈恒定區(qū)（C）,L鏈可變區(qū),L鏈恒定區(qū)（C）,細(xì)胞膜,Ig/Ig分子TCR總是與Ig/Ig形成復(fù)合體，Ig和Ig各有一個(gè)ITAM，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,BCRIg、,Ig,Ig,Ig,Ig,SmIg,CD79,CD79,ITAM,ITAM,2)、BC其它受體,細(xì)胞因子受體補(bǔ)體受體Fc受體絲裂原受體,3、B細(xì)胞功能,形成抗體產(chǎn)生細(xì)胞提呈抗原參與免疫調(diào)節(jié),3、B細(xì)胞亞群及其功能,B1細(xì)胞(CD5+)屬于固有免疫細(xì)胞，主要識(shí)別非蛋白抗原B2細(xì)胞(CD5-)行使體液免疫功能，產(chǎn)生高親和力抗體，參于抗原提呈和免疫調(diào)節(jié),B1B2膜分子類型SmIgM+SmIgD+CD5+CD23+產(chǎn)生抗體類型IgM、IgG3?+IgG1+IgG2+/+/+T細(xì)胞依賴+發(fā)生親和力成熟+,三、其他免疫細(xì)胞,1、單核-巨噬細(xì)胞血液中：?jiǎn)魏思?xì)胞組織中：巨噬細(xì)胞有吞噬能力在適應(yīng)性免疫和固有免疫中均發(fā)揮重要作用。,起源：骨髓干細(xì)胞膜分子：MHCI、II類分子、Fc受體、補(bǔ)體受體、多種CD生物學(xué)作用：吞噬、殺傷作用抗原提呈作用合成、分泌多種免疫分子,起源：骨髓干細(xì)胞膜分子：MHCI、II類分子、CD1、CD40、CD80、CD86生物學(xué)作用：加工、提呈抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、成熟促進(jìn)T細(xì)胞活化,2、樹突狀細(xì)胞,3、自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞,起源：骨髓干細(xì)胞膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158生物學(xué)作用及機(jī)制：自然殺傷過程：無需抗原，可自發(fā)殺傷靶細(xì)胞（腫瘤、病毒感染細(xì)胞、真菌等）,4、粒細(xì)胞與肥大細(xì)胞,起源：骨髓干細(xì)胞類型：粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞：粘膜型、組織型作用：吞噬、殺傷介導(dǎo)炎癥反應(yīng),肥大細(xì)胞的類型與特征,特征粘膜肥大細(xì)胞結(jié)締組織肥大細(xì)胞組織分布肺、腸道粘膜皮膚、腸道粘膜下層T細(xì)胞依賴+顆粒超微結(jié)構(gòu)旋渦型格柵/網(wǎng)格型Fc受體+胞漿內(nèi)IgE+蛋白酶類胰乳蛋白酶類胰乳蛋白酶類胰凝乳蛋白酶組織胺+LTC4/PGD225：11：40主要蛋白多糖硫酸軟骨素肝素,本章小結(jié),1、免疫細(xì)胞與免疫活性細(xì)胞的概念2、T淋巴細(xì)胞的起源、分化發(fā)育、胸腺選擇、TCR/CD3、亞群與功能3、T細(xì)胞TCR多樣性的機(jī)制4、CD4T和CD8T細(xì)胞作用特點(diǎn)比較,1、你會(huì)怎樣描述T、B淋巴細(xì)胞？2、T、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育過程.,第三章免疫器官的結(jié)構(gòu)和功能,一、中樞免疫器官,（一）胸腺（thymus）,心臟和大血管之上雙葉狀分化T細(xì)胞,1胸腺解剖結(jié)構(gòu)*皮質(zhì)*髓質(zhì),3胸腺微環(huán)境由TSC、細(xì)胞外基質(zhì)及局部活性物質(zhì)組成這些成分通過分泌胸腺激素和細(xì)胞因子、或者與T細(xì)胞相互接觸的方式，參與T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育分化過程。,2胸腺的細(xì)胞組成*胸腺基質(zhì)細(xì)胞（TSC）：以上皮細(xì)胞為主，還有M、DC等；*胸腺細(xì)胞（T細(xì)胞）：骨髓產(chǎn)生的前T細(xì)胞經(jīng)血循環(huán)進(jìn)入胸腺。,4胸腺的功能（1）T細(xì)胞分化、成熟的場(chǎng)所（2）免疫調(diào)節(jié)功能（3）屏障作用,（二）骨髓1各類免疫細(xì)胞的發(fā)源地；2B、細(xì)胞分化、成熟的場(chǎng)所；3再次體液免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所。,（三）腔上囊又稱法氏囊是鳥類B細(xì)胞發(fā)育成熟的中樞免疫器官。,、淋巴結(jié)（1）結(jié)構(gòu)皮質(zhì)髓質(zhì),二、外周淋巴器官,（2）功能成熟T、B細(xì)胞定居的場(chǎng)所；T、B細(xì)胞接受抗原刺激并產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)過濾淋巴液,B、免疫應(yīng)答機(jī)體的免疫系統(tǒng)在接觸抗原后，抗原特異性淋巴細(xì)胞(即指其抗原受體能特異性地識(shí)別該抗原)因抗原激發(fā)而活化、增殖、分化，表現(xiàn)出一定效應(yīng)功能的過程。,分成三個(gè)階段。第一階段：感應(yīng)階段即免疫活性細(xì)胞完成對(duì)抗原的識(shí)別。BCR能直接與相應(yīng)抗原決定基接觸。TCR不能直接識(shí)別抗原，只能識(shí)別經(jīng)APC加工、處理后的抗原肽。,第二階段：增殖、分化階段。T、B細(xì)胞受抗原刺激后，增殖、分化，形成效應(yīng)細(xì)胞與記憶細(xì)胞。效應(yīng)細(xì)胞：合成、釋放生物活性物質(zhì)，激活的B可合成抗體、T效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。,第三階段：效應(yīng)階段即效應(yīng)細(xì)胞、效應(yīng)分子與相應(yīng)抗原發(fā)生相互作用的階段。如抗體與抗原結(jié)合，達(dá)到中和毒素、促進(jìn)吞噬等作用。,細(xì)胞免疫：T細(xì)胞發(fā)生的免疫應(yīng)答，以產(chǎn)生特異性激活的效應(yīng)T細(xì)胞和多種細(xì)胞因子為特點(diǎn)。體液免疫：B胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，能產(chǎn)生特異性抗體，并將之分泌到體液。,C、淋巴細(xì)胞再循環(huán),周圍淋巴器官和淋巴組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞可經(jīng)淋巴管進(jìn)入血流循環(huán)于全身。也可再回到淋巴器官或淋巴組織內(nèi)，此過程稱為淋巴細(xì)胞再循環(huán)。淋巴細(xì)胞再循環(huán)使淋巴細(xì)胞從一個(gè)淋巴器官到另一個(gè)淋巴器官，從一處淋巴組織至另一處淋巴組織。,作用：有利于識(shí)別抗原促進(jìn)細(xì)胞間的協(xié)作使具相關(guān)細(xì)胞共同進(jìn)行免疫應(yīng)答使全身的淋巴細(xì)胞成為一個(gè)有機(jī)動(dòng)性的統(tǒng)一體,效應(yīng)性T細(xì)胞、幼漿細(xì)胞、K細(xì)胞和NK細(xì)胞不循環(huán)記憶性T細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞最為活躍。,D、濾過淋巴液,淋巴液內(nèi)的異物或細(xì)菌，進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi),流速緩慢，可被巨噬細(xì)胞吞噬、清除。清除率與機(jī)體的免疫狀態(tài)及病原微生物的種類有關(guān)對(duì)細(xì)菌的清除率為99。對(duì)病毒和癌細(xì)胞較差。,外周淋巴器官中的高內(nèi)皮小靜脈(HEV)內(nèi)的淋巴細(xì)胞可進(jìn)入淋巴。淋巴液通過左側(cè)鎖骨下靜脈回入血循環(huán)。上述途徑為淋巴循環(huán)的主要途徑。,、脾臟,（1）結(jié)構(gòu)白髓、紅髓和邊緣區(qū)。白髓：包括動(dòng)脈周圍淋巴鞘和淋巴濾泡；紅髓位于白髓周圍，包括髓索和髓竇。,*動(dòng)脈周圍淋巴鞘為T細(xì)胞居住區(qū)；鞘內(nèi)的淋巴濾泡為B細(xì)胞居留區(qū)；*髓索主要為B細(xì)胞居留區(qū)；*邊緣區(qū)是血液及淋巴細(xì)胞進(jìn)出的重要通道。,（2）功能T、B細(xì)胞定居場(chǎng)所；產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所濾過血液參與淋巴細(xì)胞再循環(huán),3粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）是指呼吸道、腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的無被膜淋巴組織，以及器官化淋巴組織（扁挑體、闌尾等）。,人體粘膜表面積約400M2約50%淋巴組織存在于粘膜系統(tǒng)局部特異性免疫應(yīng)答的主要部位。,（1）組成*鼻相關(guān)淋巴組織（NALT）*腸相關(guān)淋巴組織（GALT）*支氣管相關(guān)淋巴組織（BALT）,(2)功能*參與局部免疫應(yīng)答*分泌分泌型IgA*參與口服抗原介導(dǎo)的免疫耐受,本章重點(diǎn)：1.胸腺的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成及功能2.淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)與功能,一、概念具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體類似的球蛋白。,Ig的存在形式分泌型（secretedIg,sIg）：存在血清和組織液中，即抗體(antibody,Ab)。膜型（membraneIg,mIg）：存在于B細(xì)胞膜上，即為BCR。,第四章免疫球蛋白,Ig的理化性質(zhì)屬球蛋白具有異質(zhì)性。,二、Ig的結(jié)構(gòu)(IgG為例)（一）基本結(jié)構(gòu)*由2條相同的重鏈和2條相同的輕鏈通過二硫鍵連接而成的四肽鏈分子。,重鏈與輕鏈）重鏈（heavychain,H鏈）約450-550氨基酸分為5種：、。組成相應(yīng)的五類Ig：IgG、IgM、IgA、IgD、IgE。,型型,）輕鏈（lightchain,L鏈）約210個(gè)氨基酸分為和兩種據(jù)此Ig分為和兩型；,V區(qū)可分為超變區(qū)和骨架區(qū)。超變區(qū)（HVR）又稱為互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）：在VL和VH中，某些特定位置的氨基酸殘基的排列順序高度可變，稱為HVR。VL和VH各有3個(gè)CDR。骨架區(qū)（FR）：V區(qū)中非HVR部位的氨基酸組成和排列相對(duì)保守。VH和VL各有4個(gè)FR。,hypervariableregion,HVR,complementarity-determiningregion,CDR,2可變區(qū)和恒定區(qū)（1）、可變區(qū)（V區(qū)）位于Ig的N端、輕鏈1/2和重鏈1/4或1/5處；氨基酸序列隨Ig針對(duì)的抗原而變化是抗體與抗原特異性結(jié)合的部位。,恒定區(qū)（C區(qū)）位于Ig的C端、輕鏈1/2和重鏈3/4或4/5處。其氨基酸的組成或排列順序不隨Ig針對(duì)的抗原特異性的改變而改變。是Ig介導(dǎo)多種生物學(xué)功能的部位。,3鉸鏈區(qū)位于CH1和CH2之間含豐富的脯氨酸，易伸展彎曲，可轉(zhuǎn)動(dòng)。有利于IgV區(qū)與抗原互補(bǔ)結(jié)合；有利于暴露補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)；對(duì)蛋白酶敏感。IgM和IgE無鉸鏈區(qū)。,4其它成分J鏈：由漿細(xì)胞合成，能將單體Ig分子連接為多聚體（如IgM和sIgA）。分泌片：由黏膜上皮細(xì)胞合成，以非共價(jià)形式結(jié)合在IgA二聚體上，使其成為sIgA。,（三）Ig的水解片段1木瓜蛋白酶水解片段IgG在木瓜蛋白酶作用下，水解為2個(gè)Fab段（抗原結(jié)合段）和1個(gè)Fc段（可結(jié)晶段）,2胃蛋白酶（pepsin）水解片段IgG在胃蛋白酶作用下水解為1個(gè)F(ab)2和一些無活性pFc片段,（四）免疫球蛋白的功能區(qū)Ig的多肽鏈可折疊成若干個(gè)由鏈內(nèi)二硫鍵連接的球形結(jié)構(gòu)。每個(gè)球形結(jié)構(gòu)約由110個(gè)氨基酸組成，發(fā)揮一定的生理功能，故稱為功能區(qū)。,*VH和VL：與抗原表位特異性結(jié)合的部位。*CL和CH1：某些同種異型遺傳標(biāo)記。*IgG的CH2、IgM的CH3：補(bǔ)體C1q結(jié)合點(diǎn),激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。*IgG的CH3、IgM和IgE的CH4：結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)的FcR，介導(dǎo)不同生物學(xué)效應(yīng),三、抗體的異質(zhì)性Ig有高度異質(zhì)性，彼此間結(jié)構(gòu)不同。這些差異能夠在異種動(dòng)物、同種異體或在自身體內(nèi)激發(fā)特異性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生特異性抗體（抗抗體）。,根據(jù)Ig結(jié)構(gòu)差異（抗原表位）存在的部位以及在異種、同種異體或自體中產(chǎn)生免疫的差別，可將Ig的抗原表位分為同種型、同種異型和獨(dú)特型抗原表位。,同種型表位：指同一種屬所有個(gè)體的Ig分子共有的抗原表位，位于Ig輕鏈和重鏈的C區(qū)。同種型表位能夠刺激異種免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答。,同種異型表位：同一種屬不同個(gè)體間Ig分子所具有的不同的抗原表位能夠刺激同種異體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答。,獨(dú)特型表位：指每個(gè)Ig分子所特有的抗原表位，主要存在于V區(qū)。能夠刺激自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答,三、Ig的功能,（一）V區(qū)的功能特異性結(jié)合抗原表位。抗體結(jié)合抗原中和毒素、阻斷病毒感染。BCR結(jié)合抗原B細(xì)胞識(shí)別抗原。,（二）C區(qū)的功能C區(qū)介導(dǎo)抗體的各種生物學(xué)效應(yīng)1激活補(bǔ)體*IgM、IgG1-3與抗原結(jié)合成復(fù)合物，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。*凝聚的IgA或IgG4可激活補(bǔ)體旁路途徑。,2FC區(qū)與細(xì)胞表面FcR結(jié)合（1）調(diào)理作用IgFc段與吞噬細(xì)胞表面FcR結(jié)合，促進(jìn)吞噬被抗體結(jié)合的細(xì)菌等顆粒性抗原。,（2）抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）IgG與靶細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合，效應(yīng)細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）表面FcR與靶細(xì)胞表面IgG的Fc段結(jié)合，殺傷靶細(xì)胞。,（3）介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)IgEFc段與肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞表面FcR結(jié)合，促進(jìn)靶細(xì)胞合成、釋放生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致I型超敏反應(yīng)。,3穿過胎盤和粘膜IgG可通過胎盤；sIgA可穿過呼吸道和消化道粘膜，均與其Fc段相關(guān)。,三、五類Ig的特性和功能(一)IgG1血清中主要抗體；易擴(kuò)散；半壽期長(zhǎng)；2出生后3個(gè)月開始合成，3-5歲接近成人水平；3唯一能通過胎盤的Ig,4激活補(bǔ)體5調(diào)理作用、ADCC作用6多數(shù)抗菌、抗病毒、抗毒素抗體均屬IgG類；7參與型、型超敏反應(yīng)和某些自身免疫病。,（二）IgM1五聚體，分子量最大，稱巨球蛋白。2個(gè)體發(fā)育中最先出現(xiàn)，胚胎晚期即能產(chǎn)生。3抗原初次刺激機(jī)體時(shí)，體內(nèi)最先產(chǎn)生的Ig。,4有強(qiáng)大激活補(bǔ)體能力，在機(jī)體早期免疫防御中具有重要作用；5天然血型抗體是IgM；6未成熟B細(xì)胞僅表達(dá)mIgM，記憶B細(xì)胞mIgM消失；7參與型、型超敏反應(yīng)及某些自身免疫病。,（三）IgA1分為單體的血清型和二聚體的分泌型IgA；2分泌型IgA：由粘膜相關(guān)淋巴組織產(chǎn)生，是機(jī)體粘膜局部抗感染免疫的重要因素。3初乳中的SIgA可對(duì)嬰幼兒發(fā)揮自然被動(dòng)免疫作用。,（四）IgD1血清中含量低，功能尚不清楚2mIgD可作為B細(xì)胞分化成熟標(biāo)記。,（五）IgE1血清中含量最低；2主要由粘膜固有層的漿細(xì)胞產(chǎn)生；3可介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)。,四、人工制備抗體（一）多克隆抗體（polyclonalantibody）在含多種抗原表位的抗原物質(zhì)刺激下，體內(nèi)多個(gè)B細(xì)胞克隆被激活并產(chǎn)生針對(duì)不同表位的多種抗體，其混合物即為多克隆抗體。優(yōu)點(diǎn)：來源廣泛，制備容易缺點(diǎn)：特異性不高，易發(fā)生交叉反應(yīng)。,（二）單克隆抗體（monoclonalantibody）由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一（屬同一類、亞類、型別）、單一特異性（僅針對(duì)特定抗原表位）的抗體。通常采用小鼠B細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞形成的雜交瘤技術(shù)來制備McAb的優(yōu)點(diǎn)：特異性高，效價(jià)高，可大量生產(chǎn)。,本章重點(diǎn)：1.免疫球蛋白的概念2.免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)3.免疫球蛋白的生物學(xué)特性本章重點(diǎn)：1.抗體的異質(zhì)性,一、概述19世紀(jì)末，在發(fā)現(xiàn)體液免疫后不久，Bordet即證明，新鮮血清中存在不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用。因其是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件，故被稱為補(bǔ)體。,第五章補(bǔ)體系統(tǒng),概念30余種血清、組織液和細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)組成、有精密調(diào)控機(jī)制,其活化過程為一系列絲氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)酶解反應(yīng)。,1補(bǔ)體的固有成分*經(jīng)典途徑：C1C9*旁路途徑：B因子、D因子、備解素（P因子）；*MBL途徑：MBL、MBL相關(guān)絲氨酸（MASP）；*末端通路：。,（一）補(bǔ)體系統(tǒng)的組成與命名,2調(diào)節(jié)蛋白：C1抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白、DAF等。3.補(bǔ)體活化的裂解片段C3a、C3b(a為小片段；b為大片段)4補(bǔ)體受體：CR1CR5、C3aR等。5.有酶活性的復(fù)合物C3bBb6.失活的成分iC3b/C3bi,（二）補(bǔ)體的理化性質(zhì)（1）.均為糖蛋白，易失活。對(duì)溫度、酸、堿、紫外線、震蕩、蛋白酶、乙醇等敏感。常用滅活條件為5630分鐘。（2）血清中含量相對(duì)穩(wěn)定；各組分含量不一（C3最高，D因子最低）；分子量大小不一（C1q最大，D因子最?。＃?）不同種屬動(dòng)物血清補(bǔ)體含量不同。（4）由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脾細(xì)胞等合成。,二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活在活化物質(zhì)作用下,補(bǔ)體系統(tǒng)各成分發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)而表現(xiàn)出生物學(xué)活性的過程。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)：在激活物質(zhì)作用下，各補(bǔ)體成分按一定順序，以連鎖的酶促反應(yīng)方式活化，并表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性的過程。,1、經(jīng)典激活途徑,參與成分：C1(C1q、C1r、C1s)、C4、C2、C3、C5-C9、Ca2+、Mg2主要激活物質(zhì)：特異性抗體(IgG或IgM)與相應(yīng)抗原結(jié)合所形成的免疫復(fù)合物(IC)激活過程:識(shí)別階段、活化階段、膜攻擊階段,補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)按其起始順序的不同，分為3條途徑，即：經(jīng)典途徑：后期產(chǎn)生效應(yīng)旁路途徑：初期MBL途徑：初期,C1結(jié)構(gòu)：,（1）識(shí)別階段,即C1識(shí)別IC活化形成C1酯酶。,C1活化的條件：（1）Ca存在（2）C1q與兩個(gè)或兩個(gè)以上補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合（3）C1q對(duì)Ig的親和力不同:IgMIgG3IgG1IgG2,2+,C1s作用于后續(xù)成分，形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b）和C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2b3b）。,（2）活化階段,（3）膜攻擊階段,C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5系列的連接反應(yīng)形成C5b6789膜攻擊復(fù)合物（MAC）損傷靶細(xì)胞膜細(xì)胞崩解,識(shí)別階段C1酯酶形成,活化階段C3及C5轉(zhuǎn)化酶形成,攻膜階段MAC形成,2、旁路途徑（alternativepathway）,替代激活途徑不經(jīng)C1、C4、C2，由C3、B、D因子參與的激活過程。激活物質(zhì)：細(xì)菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖等。,旁路途徑的特點(diǎn):識(shí)別自己與非己；效應(yīng)的放大機(jī)制；參與早期非特異抗感染。,C5,C5b,MAC,C6,C7,C8,C9,MBL是一種鈣依賴結(jié)合蛋白，在結(jié)構(gòu)上與C1q相似MBL首先與細(xì)菌的甘露糖殘基結(jié)合，然后與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP）。MASP具有與活化的C1相似的生物學(xué)活性，之后的反應(yīng)過程與經(jīng)典途徑相似。,主要激活物：病原體甘露糖殘基主要參與成分:甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、絲氨酸蛋白酶(SP)、C4、C2、C3、C5-9、Ca2+、Mg2,3、MBL激活途徑,C5,C5b,C5a,C6,C7,C8,C9,MAC,經(jīng)典途徑,IC,C1,C1,C4+C2,C4b2b,C4b2b3b,MBL,+,病原體甘露糖殘基,絲氨酸蛋白酶,MASP,MBL途徑,旁路途徑,C3,C3b,C3bBb,B因子,D因子,C3bnBb,C3,C3b,C5,C5b,MAC,C6C7C8C9,河南工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院生物技術(shù)系,四、補(bǔ)體活化的調(diào)控（一）補(bǔ)體的自身調(diào)控補(bǔ)體激活產(chǎn)生的中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，限制級(jí)聯(lián)反應(yīng)。（二）補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的作用,五、補(bǔ)體的生物學(xué)功能（一）細(xì)胞毒溶菌、溶解病毒作用（二）調(diào)理作用：促進(jìn)吞噬。（三）免疫黏附作用（四）炎癥介質(zhì)作用（五）中和及溶解病毒,重點(diǎn)：1.補(bǔ)體系統(tǒng)的組成2.補(bǔ)體系統(tǒng)的激活途徑3.補(bǔ)體的生物學(xué)功能及意義難點(diǎn)：1.補(bǔ)體系統(tǒng)的激活途徑,一、概念由多種細(xì)胞，特別是活化的免疫細(xì)胞分泌的、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間相互作用、具有多種生物學(xué)功能的小分子多肽物質(zhì)。二、來源主要由免疫細(xì)胞，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。,第六章細(xì)胞因子,三、分類和命名,（一）按其來源分：淋巴因子（lymphokine）單核因子(monokine)（二）按其主要生物學(xué)功能分類白細(xì)胞介素（interleukin,IL）來源于白細(xì)胞，參與白細(xì)胞之間的信息交流，已發(fā)現(xiàn)IL-1IL-28。,2.干擾素（interferon,IFN）可干擾病毒復(fù)制的CK，分為、。IFN-/（I型）主要由白細(xì)胞、纖維細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生。IFN-（II型）主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生。,3腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）對(duì)腫瘤具有胞毒活性的因子，包括TNF-和TNF-。4集落刺激因子（clonystimulatingfactor,CSF）刺激不同造血干細(xì)胞增殖、分化，使之在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。包括GM/G/M-CSF、EPO、SCF和TPO。,5生長(zhǎng)因子（growthfactor,GF）可刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，包括TGF-、EGF、VEGF、FGF、NGF、PDGF等。,6趨化性細(xì)胞因子（chemokine）對(duì)血細(xì)胞具有趨化、激活作用的因子。根據(jù)其氨基端含1個(gè)或2個(gè)Cys以及排列方式，可分為：（1）亞家族（C-X-C）：如IL-8，對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化和激活作用；（2）亞家族（C-C）：如MCP-1，可趨化單核細(xì)胞；（3）亞家族（C）：如淋巴細(xì)胞趨化蛋白，對(duì)淋巴細(xì)胞有趨化作用。,四、細(xì)胞因子受體（cytokinereceptor,CKR）,CK必須通過與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用；CKR與CK高親和力結(jié)合微量CK可產(chǎn)生顯效；某些CKR自膜脫落形成可溶性CKR，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗CK作用；CKR公有亞基：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位常為多種細(xì)胞的公有鏈，使細(xì)胞因子的效應(yīng)具有重疊性。,五、細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn),（一）高效性:CK與CKR高親和力結(jié)合，使CK的生物學(xué)作用具有高效性。（二）局限性：CK常以自分泌和旁分泌形式發(fā)揮效應(yīng)，主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身或其旁鄰細(xì)胞。,（三）CK作用的短暫性：CK接受刺激后即刻轉(zhuǎn)錄、翻譯、分泌到細(xì)胞外，且半衰期十分短暫。（四）CK作用的復(fù)雜性多樣性：交叉性：雙向性：網(wǎng)絡(luò)性：抑制性調(diào)節(jié):,六、細(xì)胞因子的生物學(xué)作用,（一）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育（二）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)多種淋巴細(xì)胞激活、生長(zhǎng)、分化和發(fā)揮效應(yīng)；IFN-、IL-1、IL-2、IL-4/TGF-的正負(fù)調(diào)節(jié)作用,（三）介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng)IFN-/、IL-12、IL-15具有抗病毒效應(yīng)；TNF、IL-1、IL-6和趨化性CK均屬促炎癥細(xì)胞因子，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，有利于抑制并清除細(xì)菌。,（四）決定免疫應(yīng)答類型Th1細(xì)胞分泌的IL-2、IFN-r、TNF-等細(xì)胞因子，主要參與細(xì)胞免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。,（五）其他TNF誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。SCF刺激造血干細(xì)胞增殖分化；GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞增殖、分化；EPO刺激紅細(xì)胞增殖；TPO刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。,七、細(xì)胞因子與臨床,（一）細(xì)胞因子對(duì)疾病發(fā)生的雙重性1致病作用（腫瘤、自身免疫病、致炎等）；2治療作用（感染性疾病、腫瘤、抗排斥反應(yīng)、造血功能障礙）；,（二）細(xì)胞因子臨床應(yīng)用的雙重性1治療作用2毒副作用（半壽期短、治療劑量、作用無專一性）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng),重點(diǎn)：1.細(xì)胞因子的概念2.細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn)3.細(xì)胞因子的生物學(xué)作用難點(diǎn)：細(xì)胞因子的生物學(xué)作用,一、白細(xì)胞分化抗原,白細(xì)胞表面標(biāo)志(surfacemarker)：指鑲嵌在胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中的膜蛋白。包括表面抗原、表面受體及其他分子。是白細(xì)胞間或白細(xì)胞與基質(zhì)間相互識(shí)別的物質(zhì)基礎(chǔ)。,第七章白細(xì)胞分化抗原和粘附分子,白細(xì)胞分化抗原指白細(xì)胞(及血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等)正常分化成熟為不同譜系、不同階段以及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志，多為跨膜糖蛋白。分化群(clusterofdifferentiation,CD)將不同來源單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原稱為CD。,（一）參與T細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子1.CD3*形成TCR-CD3傳導(dǎo)TCR特異性識(shí)別抗原的信號(hào)。2CD4和CD8*區(qū)分T細(xì)胞亞類的重要表面標(biāo)志TCR-CD3識(shí)別抗原的輔助受體。,3CD2*其配體為CD58，二者結(jié)合參與促進(jìn)T細(xì)胞識(shí)別抗原，并產(chǎn)生T細(xì)胞活化信號(hào)。4CD28、CTLA4*與B7-1和B7-2結(jié)合提供T細(xì)胞活化的重要協(xié)同刺激信號(hào)。5CD40L*與CD40結(jié)合參與B細(xì)胞應(yīng)答的重要協(xié)同刺激分子。,3CD21*即補(bǔ)體受體2或EBV受體，參與B細(xì)胞免疫記憶。4CD80/CD86（即B7-1/B7-2）*與CD28/CTLA-4結(jié)合，傳遞T細(xì)胞活化協(xié)同刺激信號(hào)。5CD40*與CD40L結(jié)合，參與B細(xì)胞活化和生發(fā)中心形成。,（二）參與B細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子1CD79a（Ig）/CD79b(Ig)*與BCR結(jié)合，傳遞BCR特異性識(shí)別抗原的信號(hào)。2CD19*與CD21、CD81結(jié)合成復(fù)合物，參與促進(jìn)B細(xì)胞激活。,1CD64（FcRI）*表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞及DC；為高親和力FcR；介導(dǎo)ADCC和調(diào)理吞噬；2CD32（FcRII）*分布廣泛；為低親和力FcR；介導(dǎo)吞噬作用和氧化性爆發(fā)。,（三）參與免疫效應(yīng)的CD分子,3CD16*包括跨膜型和GPI連接型，為低親和力FcR；主要結(jié)合IgG1、IgG3；可介導(dǎo)ADCC和調(diào)理吞噬。4CD89*為中親和力FcR；可介導(dǎo)ADCC和調(diào)理吞噬。,5FcRI*是高親和力IgR，分布于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞；介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)。6CD23（IgRII）*表達(dá)于B和Mon；是低親和力IgR；調(diào)節(jié)IgE合成。,二、粘附分子(adhesionmolecule,AM),指介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子，多為糖蛋白，分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，以配體-受體形式發(fā)揮作用。可溶性粘附分子,(一)粘附分子的種類1.整合素家族(integrinfamily)*功能:主要介導(dǎo)細(xì)胞與ECM粘附，以及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附；*結(jié)構(gòu)與分類:為和鏈組成的二聚體,按亞單位的不同分8類。,3.選擇素家族(selectinfamily)*包括L-、P-、E-選擇素，配體是寡糖基團(tuán)（具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結(jié)構(gòu)的分子）。*功能:主要介導(dǎo)血液流動(dòng)狀態(tài)下白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的局部粘附,在rolling過程中起作用。4.鈣粘蛋白家族(Cadherin)*在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的選擇性聚集中發(fā)揮重要作用;配體是同源分子。5.其他粘附分子,2.免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily,IgSF)*IgSF概念：具有與IgV或C區(qū)相似的折疊結(jié)構(gòu)，且氨基酸組成有一定同源性的一組分子，包括粘附分子、MHC、抗原識(shí)別受體、IgFc受體、白細(xì)胞分化抗原等。*IgSF功能特點(diǎn)：參與細(xì)胞間相互識(shí)別和相互作用。,(二)粘附分子的功能1作為輔助受體和協(xié)同刺激分子，參與免疫細(xì)胞識(shí)別與激活；2參與炎癥過程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附炎癥中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞滲出；,3淋巴細(xì)胞的歸巢*T細(xì)胞前體向胸腺歸巢(CD44)；*淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官歸巢；*淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢。,重點(diǎn)：1.白細(xì)胞分化抗原及分化群的基本概念2.參與T細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子3.參與B細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子4.粘附分子的概念難點(diǎn)：1.參與T細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子2.參與B細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子,一、基本概念,*組織相容性抗原/移植抗原：引起排斥反應(yīng)的抗原，代表個(gè)體特異性的抗原。*主要組織相容性抗原：引起快而強(qiáng)排斥反應(yīng)的組織相容性抗原。*主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。,第八章主要組織相容性抗原,小鼠的MHC：H-2復(fù)合體,位于小鼠的第17對(duì)染色體由類、類、類基因組成類和類基因參與免疫應(yīng)答類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)分子,河南工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院生物技術(shù)系,概念區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體-基因MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,*人類MHCHLA復(fù)合體編碼HLA抗原;*小鼠MHCH-2復(fù)合體編碼H-2抗原;,二、人類HLA復(fù)合體,HLA復(fù)合體：第六號(hào)染色體,100余個(gè)基因座位，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三群。1HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因：包括HLA-A、-B、-C，其編碼的抗原參與遞呈內(nèi)源性抗原。*非經(jīng)典I類基因:包括HLA-E、-G、-F,其生物學(xué)功能尚不清楚。,2HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:包括HLA-DP、-DQ、-DR，其編碼的抗原參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO，其編碼的抗原參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3.HLA-類基因*編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因,三、MHC分子的分布、結(jié)構(gòu)與功能,（一）MHC-I類分子1分子結(jié)構(gòu)由重鏈和輕鏈2m組成,鏈為跨膜結(jié)構(gòu)，其胞外段有1、2、3結(jié)構(gòu)域。2分布：各種有核細(xì)胞及血小板表面。,抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft),由1和2組成結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)螺旋和8個(gè)片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納811個(gè)氨基酸殘基的抗原肽有多態(tài)性,河南工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院生物技術(shù)系,(1)肽結(jié)合區(qū)（1、2）:可與抗原多肽結(jié)合,有多態(tài)性。(2)Ig樣區(qū)：即3，與TC表面CD8分子結(jié)合(3)跨膜區(qū)：固定于膜上；(4)胞漿區(qū)：胞內(nèi)信號(hào)傳遞；(5)m：維持空間構(gòu)型穩(wěn)定。,（二）MHC-II類分子1分子結(jié)構(gòu)*由HLA基因編碼的鏈和鏈組成，胞外段分為1、2、1、2結(jié)構(gòu)域。,(1)肽結(jié)合區(qū):1、1組成，與抗原多肽結(jié)合,有多態(tài)性(2)Ig樣區(qū):2、2組成，可與Th細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合(3)跨膜區(qū)：固定于膜上；(4)胞漿區(qū)：參與胞內(nèi)信號(hào)傳遞。,2組織分布*專職APC（如DC、單核/巨噬細(xì)胞、BC）、激活TC表面等。*可溶性HLA抗原：體液中。,抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft),1和1結(jié)構(gòu)域組成結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)螺旋和8個(gè)片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納1030個(gè)氨基酸殘基組成的多肽有多態(tài)性,河南工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院生物技術(shù)系,（三）MHC分子的功能參與抗原提呈MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識(shí)別啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。,抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)是錨著殘基抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基（anchorresidue）。,參與T細(xì)胞限制性識(shí)別,MHC分子的其他生物學(xué)作用*參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育*誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)*參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制,五、HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系,(一)HLA與疾病的相關(guān)性攜帶某一HLA型別的個(gè)體對(duì)特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。(例如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表達(dá)異常與疾病*腫瘤細(xì)胞：HLA-I類抗原表達(dá)減少或缺失；*自身免疫病靶細(xì)胞：異常表達(dá)HLA-II類抗原。,(三)HLA與同種器官移植*供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度。(四)HLA與法醫(yī)*HLA型別分析應(yīng)用于個(gè)體識(shí)別和親子鑒定。,重點(diǎn)：1.主要組織相容性抗原基本概念2.人類HLA復(fù)合體3.MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn)4.MHC分子的分布、結(jié)構(gòu)與功能難點(diǎn)：1.人類HLA復(fù)合體2.MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn),一、基本概念,1抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC)能攝取、加工處理抗原，并將抗原遞呈給T淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。,2抗原遞呈（antigenpresentation）抗原遞呈細(xì)胞將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合，以抗原肽/MHC分子復(fù)合物的形式遞呈給T細(xì)胞識(shí)別的過程。,第九章抗原遞呈細(xì)胞及抗原遞呈,二、抗原提呈,（一）概念1外源性抗原：來源于APC外的抗原，通過溶酶體途徑由MHCII類分子遞呈給CD4T細(xì)胞。2內(nèi)源性抗原：細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，通過胞質(zhì)溶膠途徑由MHCI類分子遞呈給CD8T細(xì)胞。,內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與MHC-I類分子結(jié)合，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別的過程.如病毒抗原、腫瘤抗原，組織抗原等其具體過程如下：,（二）胞質(zhì)溶膠（MHC-I類分子途徑）,1.內(nèi)源性抗原的加工,蛋白酶體：細(xì)胞內(nèi)的多重蛋白酶復(fù)合體蛋白酶體將胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解，在LMP2和LMP7的作用下產(chǎn)生6-10個(gè)氨基酸殘基的肽。,2.內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn),由TAP選擇性的將8-15個(gè)氨基酸殘基的肽轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),CYTOSOL,抗原肽需要轉(zhuǎn)運(yùn)給新合成的MHCI分子,3.MHC類分子荷肽,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行在鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白的協(xié)助下形成/2m，通過TAP1結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔的內(nèi)側(cè)，并與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合。,2-M鏈與鏈結(jié)合，鈣聯(lián)蛋白脫離,鈣網(wǎng)蛋白,TAP1&2與MHC形成復(fù)合體,胞質(zhì)中的抗原肽被裝入MHC分子,MHCI分子的成熟與荷肽,鈣聯(lián)蛋白與I類分子鏈結(jié)合,4.內(nèi)源性抗原肽的遞呈,荷肽的I類分子通過外吐空泡運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別。,MHCI類分子的命運(yùn),內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原）胞質(zhì)被蛋白酶體酶解抗原肽（含8-13個(gè)AA）經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面遞呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別,（三）溶酶體途徑（MHC-II類分子途徑）,外源性抗原被APC攝取、加工、處理為抗原肽，與MHC-II類分子結(jié)合，表達(dá)于APC表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別的過程，稱為溶酶體途徑。其具體過程如下：,1.外源性抗原的攝取,通過胞吞作用，外源性抗原由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成內(nèi)體。內(nèi)體：胞吞的抗原被質(zhì)膜包圍形成的空泡，是外源性抗原加工的場(chǎng)所。內(nèi)體成熟后與溶酶體融合。,分為抗原的攝取、加工、MHC類分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)、MHC類分子荷肽、遞呈幾個(gè)階段。,Y,Pinocytosis,Phagocytosis,膜Ig受體介導(dǎo)攝取,外源抗原的攝取,Complementreceptormediatedphago