FDA《食物影響的生物利用度及飲食條件下的生物等效性研究》指導原則介紹

發(fā)布日期 20070716 欄目 化藥藥物評價臨床安全性和有效性評價 標題 FDA食物影響的生物利用度及飲食條件下的生物等效性研究指導原則介紹 作者 趙亞男 趙明 部門 正文內(nèi)容 審評三部 趙亞男、趙 明美國衛(wèi)生與人類服務部食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審和研究中心（CDER）2002年4月BPI 前言 本指南為新藥臨床試驗（INDs）、新藥上市申請（NDAs）、仿制藥申請和補充申請（ANDAs）的申辦和/或申請者提供了食物對生物利用度和飲食條件下生物等效性研究的建議。 本指南適用于速釋制劑和緩控釋制劑。本指南指出當用于口服制劑時，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)對BA、BE要求一致。本指南對試驗設計、數(shù)據(jù)分析、藥物標簽、試驗如何實施方面提出了建議和參考。II 背景 食物影響生物利用度的研究通常在IND階段的新藥和藥物上進行，目的是比較飲食和禁食情況下，食物對新藥的吸收速度和程度的影響。另一方面，針對ANDAs，飲食條件下生物等效性研究是比較在飲食情況下與對照品（RLD）的生物等效性。 A： 食物影響生物利用度可能的機制 食物可能改變藥物的生物利用度，可能影響參比制劑和試驗制劑的生物等效性。 食物對生物等效性的影響可能帶來臨床上嚴重后果。食物可能通過如下方式改變生物利用度：延遲胃排空；刺激膽汁流量；改變胃腸道（GI）pH值；增加內(nèi)臟的血流量；改變藥物的代謝；與制劑或藥物發(fā)生物理和化學反應 剛剛攝取食物后服藥，食物對藥物生物利用度影響往往是最大的。食物的營養(yǎng)成分、熱量、食物的體積和食物的溫度能改變胃腸道的生理環(huán)境，由此影響藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間、溶解度、滲透性和機體可利用度。通常情況下，高脂、高熱量食物更容易影響胃腸道的生理功能，結(jié)果導致藥物或制劑的生物利用度發(fā)生較大的改變。我們建議在食物影響生物利用度及飲食條件下生物等效性研究中采用高熱量和高脂肪食物。B：食物對藥物制劑的影響 制劑和食物同服，可以通過影響藥物本身或制劑來改變制劑的生物利用度。事實上，沒有特殊的研究手段，很難準確地知道食物影響生物利用度的機制。對于那些高溶解性和滲透性藥物（BCS Class I）制成的迅速溶解的速釋制劑，由于藥物吸收不受pH和吸收位置的影響，食物的影響很小，溶解度變化也不敏感。然而，這類藥物中那些在胃腸道中首過效應大的、吸收廣泛的、發(fā)生絡合反應的、不穩(wěn)定的藥物，食物對藥物的生物利用度還是有影響的。在有些情況下，輔料、輔料之間相互作用及食物誘導的消化道生理變化也能促進食物對生物等效性的影響。對于那些快速溶解的BCS Class I 藥物，食物通過延遲胃排空和腸道內(nèi)滯留時間影響藥物Cmax 和Tmax。然而我們希望在生物等效性研究時，食物這種影響在試驗藥和參比藥之間是相似的。 對那些速釋制劑（BCS ClassII、III、IV）和緩控釋制劑，食物的影響可能由更復雜的綜合因素引起的，從而影響體內(nèi)藥物的溶解和吸收。在這種情況下，如果不進行研究也很難預測食物如何影響生物利用度的大小和強度及生物等效性。III 食物影響生物利用度和飲食條件下生物等效性研究的建議 這部分對需要進行食物影響生物利用度試驗的INDs、NDAs、和需要進行飲食條件下生物等效性試驗的ANDAs提出建議。對已經(jīng)批準的速釋和緩控釋制劑發(fā)生改變的，需要進行體內(nèi)禁食下的生物等效性再研究，一般不需要進行飲食下的生物等效性研究。 A：速釋制劑1、INDs/ NDAs 建議在INDs階段的所有新化合物進行食物對生物利用度影響的研究。食物影響生物利用度的研究應在藥物研發(fā)的前期進行，為進一步研究提供指導和篩選作用。食物影響生物利用度研究為設計安全、有效的臨床試驗、和藥品標簽上臨床藥動學部分、劑量和用法部分提供有價值的信息。如果申辦者在新藥批準之前生產(chǎn)的臨床用藥處方和工藝與以后上市產(chǎn)品不一致，應進行生物等效性試驗，闡明兩種情況下是等效的。申請人也可以參照相關的指導員原則（SUPAC-IR指導原則：速釋口服固體制劑：擴大生產(chǎn)和批準后改變：化學、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗、體內(nèi)生物等效性文件）決定是否需要體內(nèi)生物等效性試驗。這些生物等效性試驗一般在禁食情況下進行。 2、ANDAs 建議對所有的口服速釋制劑除了進行禁食下的生物等效性研究，也要進行飲食下的生物等效性研究，但下列情況除外：當試驗制劑和RLD都是快速溶解、有相似的溶解曲線、含高溶解性和滲透性藥物（BCS Class I）（見基于生物制劑分類系統(tǒng)的速釋口服固體制劑體內(nèi)生物利用度和生物等效性指導原則）；當參比制劑標簽上劑量和用法明確標明僅在空腹狀態(tài)下服用；當參比制劑標簽上對食物是否影響吸收和用法未作任何說明。B：緩控釋制劑 建議對所有緩控釋制劑均需要進行食物影響的生物利用度研究和飲食下的生物等效性研究。 1、INDs/ NDAs 建議對所有口服緩控釋制劑進行禁食和飲食下的生物利用度對比研究。當臨床試驗用藥物和以后將上市藥物發(fā)生生產(chǎn)工藝和處方的變動時，建議申請人參照相關的指導原則（SUPAC-IR指導原則：緩控釋口服固體制劑：擴大生產(chǎn)和批準后改變：化學、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗、體內(nèi)生物等效性文件）決定是否進行體內(nèi)生物等效性研究。這些生物等效性研究一般在禁食情況下進行。2、ANDAs 所有這類緩控釋制劑，除了進行禁食條件下的生物等效性研究，也需要進行飲食條件下的生物等效性研究。IV 研究設想 這部分是對需要進行食物影響的生物利用度研究和飲食條件下的生物等效性研究提供一般性考慮。申請人可以選擇其他的設計和數(shù)據(jù)分析方法。但在方案中應提供設計和分析的科學性、合理性、正確性。 對一個已充分了解的藥物，申辦者也可以進行其他的研究，對標簽上劑量和用法提供更合理的表述（如：不同餐、不同就餐時間下的用藥量）。在研究緩控釋制劑時，應考慮到制劑和食物之間的相互作用，可能發(fā)生突釋，藥物比預期快速的釋放，導致對受試者安全性方面潛在的危險。A：一般設計 不管是速釋制劑還是緩控釋制劑的食物影響的BA研究，建議采用隨機的、均衡的、單劑量的、兩種處理的（飲食和禁食）、兩周期的、兩序列的交叉設計。一周期空腹（禁食條件），另一周期用試驗餐（飲食條件）。對于飲食條件下的生物等效性研究，除了兩種處理是試驗制劑和參比制劑，其他的設計是相似的。兩周期之間要有足夠的清洗期。 B：受試者的選擇 不管是食物影響的BA還是飲食條件下的BE試驗，都可以從一般的人群中選擇受試者。如果安全性考慮需要排除健康者，選擇患者也是恰當?shù)?。為了說明食物對BA沒有影響或進行飲食條件下的BE研究，要有足夠數(shù)量的受試者滿足統(tǒng)計學的要求（見數(shù)據(jù)處理和標簽部分），最少要完成12例研究。C：劑量大小 一般情況，預期上市后的最高劑量應經(jīng)過食物影響的BA和飲食條件下的BE研究過。在一些情況下，從臨床安全性考慮避免使用高劑量，確保使用低劑量。對于ANDAs，禁食條件下BE研究的藥物應進行相同批次和相同劑量的飲食條件下的BE研究。多劑量的ANDAs，如果飲食條件下的BE研究使用了最高劑量，根據(jù)對比溶解曲線，低劑量的研究可以免做。（詳見口服藥物生物利用度和生物等效性指導原則一般性考慮）D：試驗餐 建議食物影響下的BA和飲食條件下的BE研究采用預期最大影響胃腸道生理功能的食物，達到系統(tǒng)中可利用的藥物受到的影響最大化。建議試驗餐為高脂（約占總熱量的50%）、高熱量餐（約800-1000卡路里）。這種試驗餐約150卡路里的蛋白質(zhì)、250卡路里的碳水化合物和500-600卡路里的脂肪組成。（如：兩個黃油煎蛋、兩片熏肉、兩片夾黃油的面包、4盎司馬鈴薯泥、8盎司全脂牛奶）。報告中應寫明試驗參的熱量組成。如果熱量組成與上述明顯不同，應該提供科學的合理的解釋。對于ANDAs 的探索性或證明性研究，食物影響的BA研究，公認可以采用不同組成的試驗餐。但其中應該有一種試驗餐屬于上述的高熱高脂餐。 E：試驗管理 禁食處理：試驗的前夜禁食至少10h后受試者服藥，240ml水送服，服藥后4h禁食，服藥前后1h自由飲水。在研究的每個周期，在相同時間受試者接受已規(guī)定的標準餐。飲食處理：試驗的前夜禁食至少10h后，受試者在服藥前30min進推薦餐，受試者在30min內(nèi)吃完， 藥物在開始用餐30min后用240ml水送服。服藥后4h禁食，服藥前后1h自由飲水。在研究的每個周期，在相同時間受試者接受已規(guī)定的標準餐。F：樣品收集 不管是飲食還是禁食處理，都要收集受試者的定時生物樣本，通常是血漿，來描述母藥完整的藥時曲線?？梢詼y定血漿中其他的成分如代謝物，申辦者可以參考口服藥物的生物利用度及生物等效性指導原則一般性考慮對這方面的建議。應該考慮到可能發(fā)生制劑和食物之間的相互作用改變了藥時過程，禁食和飲食條件下血樣采集時間可能不同。 V 數(shù)據(jù)分析和標簽 可以描述和推測食物對生物利用度的影響，申請人可以將這些影響寫進標簽說明里。從BE和BA研究的藥時曲線中可以獲得如下參數(shù)：總暴露量，或濃度-時間曲線下面積（AUC0-inf、AUC0-t）峰濃度(Cmax ) 達峰時間（Tmax）緩控釋制劑的延滯時間（tlag）終點消除半衰期其他相關的藥動學參數(shù) 報告中應該提供單個的，全體的統(tǒng)計結(jié)果( 如總體均數(shù)、標準差、變異系數(shù))。BA、BE研究用相同標準的數(shù)據(jù)分析手段。在分析之前AUC、Cmax要進行對數(shù)轉(zhuǎn)化。要報告AUC0-inf、AUC0-t、 Cmax的90%可信區(qū)間（見生物等效性統(tǒng)計分析指導原則）。對于INDs、NDAs來說，食物影響的BA研究，禁食處理為對照，對于ANDA的飲食條件下BE研究，參比制劑為對照。 食物對藥物吸收和BA的影響應該在標簽的臨床藥動學部分描述出來。另外標簽的劑量和用法部分應該指出食物對藥物臨床有關的影響下用藥說明（如當食物和藥物發(fā)生相互作用時改變體內(nèi)的暴露量，是否導致藥物安全性和有效性的擔憂。或雖然沒有改變藥物體內(nèi)的暴露量，但空腹服用可能會刺激胃腸道）。 對于一個NDA來說，飲食條件下AUC0-inf（AUC0-t）、Cmax90%的可信區(qū)間（CI）沒有落在禁食條件下的80%-125% ，飲食對BA沒有影響就不成立。 這種情況下，申辦者應該根據(jù)整個臨床試驗數(shù)據(jù)得到的劑量-影響（暴露-影響）相關性和/或臨床藥動學和藥效學相關性對臨床的意義，提供一些特別的建議。Tmax、tlag任何差異引起的臨床相關性均要標明。食物影響B(tài)A的結(jié)果應真實地在標簽的臨床藥動學部分報告，并在標簽的劑量部分形成基本的表述格式（如：僅空腹服用）。 下面舉一個內(nèi)包裝說明文字的例子： 健康志愿者中在禁食和高脂餐下進行的食物對本藥品影響性試驗表明飲食條件下Cmax、AUC分別提高57%、45% ，這種提高有臨床意義，本品應該空腹使用（餐前1h或餐后2h）。 健康志愿者中在禁食和高脂餐下進行的食物對本藥品影響性試驗表明飲食條件下Cmax降低15%、AUC不變， 這種降低沒有臨床意義，因此本品使用與餐無關。 飲食條件下AUC0-inf（AUC0-t）、Cmax90%的可信區(qū)間（CI）落在禁食條件下的80%-125% ，飲食對BA沒有影響成立，這種情況下申辦者在說明書的臨床藥動學或劑量和用法部分作特殊的說明,食物對BA無影響，假如禁食和飲食處理下的Tmax差異沒有臨床相關性。下面舉一個內(nèi)包裝說明文字的例子： 健康志愿者中在禁食和高脂餐下進行的食物對本藥品影響性試驗表明Cmax、AUC不受食物影響。因此本品使用與餐無關。 對于一個ANDA來說，飲食條件下，若試驗制劑的 AUC、Cmax90%的可信區(qū)間（CI）落在參比制劑的80%-125% ，試驗制劑和參比制劑等效，雖然沒有Tmax標準，但希望比較兩制劑Tmax的臨床相關性。飲食下的生物等效結(jié)果表明對于食物影響方面，試驗制劑的內(nèi)包裝說明文字同參比制劑。 VI 其他考慮 A：伴隨進食同時用藥 對于NDAs，某些藥物的標簽上（含有顆粒的控釋制劑膠囊）可能建議該藥可以撒在柔軟食物上，如水果沙拉、不需要咀嚼可以吞咽的食物上。對于標簽上的這種說明，應該進行體內(nèi)相關的BA 研究，即標簽上所說的使用方法（試驗處理）同服用完整的制劑方法（對照處理）在空腹狀態(tài)下進行比較。 對于ANDAs，試驗制劑和對照制劑的生物等效性試驗要說明是單劑量交叉研究。兩種處理都應撒上標簽上所說的食物之一，通常是水果沙拉。用平均生物等效性和90% 可信區(qū)間標準判斷等效性。如果有其他食物方面的問題、設計和BE分析方面的問題，申請人可與普通藥物辦公室聯(lián)系。B：特殊的服用方法 對于NDAs，某些口服溶液劑的標簽（如環(huán)孢素A口服緩釋溶