抗感染藥物PKPD的研究.ppt

1,全國基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理應(yīng)用培訓(xùn),2,抗菌藥物的PK/PD研究,3,細(xì)菌,人體,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,4,選擇抗菌藥時需考慮的因素,藥物,對細(xì)菌MIC,感染部位濃度,結(jié)果,藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）,藥效學(xué),臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生,抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時盡量避免ADR和耐藥菌株的生成。,5,內(nèi)容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學(xué)(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,6,7,藥動學(xué)定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過程，A.D.M.E。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。藥動學(xué)參數(shù)：通過血藥濃度-時間曲線可計算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測定，個體與群體藥代動力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料。,一、抗菌藥物的藥代動力學(xué),8,評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù),Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時間，簡稱達(dá)峰時間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時曲線下面積（areaundertheplasmaconcentrationtimecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）,9,吸收（absorption）,吸收是藥物在體內(nèi)或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外給藥途徑必須經(jīng)吸收過程。與吸收相關(guān)的PK參數(shù):,吸收速率常數(shù)（Ka）吸收半衰期（T1/2）生物利用度（F）,達(dá)峰時間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）首過效應(yīng)（Fmet）,10,11,分布（Distribution）,藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運(yùn)送到機(jī)體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中稱為分布。與分布有關(guān)的PK常數(shù)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類、青霉素類、頭孢菌素類等；反之，Vd較大，如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合量(Dp)Dp/PT=D/KD+D,12,代謝或生物轉(zhuǎn)化(MetabolismorBiotransformation),許多藥物在體內(nèi)經(jīng)肝臟或其他組織器官（如胃、肺、腸粘膜等）的藥物轉(zhuǎn)化酶作用。第一步，相反應(yīng)（phasereaction）可通過氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化；第二步，相反應(yīng)（phasereaction）與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后使藥物活性降低，極性增高，而有利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱消除。,13,肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝藥酶，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)70余種，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個體差異較大。肝藥酶易受藥物的誘導(dǎo)或抑制或激活如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如依諾沙星）對肝藥酶有抑制作用。利福平則有對肝藥酶激活，加速代謝。,代謝或生物轉(zhuǎn)化(MetabolismorBiotransformation),14,排泄（Excretion）,大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。,腎排泄：,青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2）延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。,15,膽汁排泄：,大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。,16,二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺)藥效學(xué)定義是藥物對機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?？股氐乃幮W(xué)包括體內(nèi)外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI）等。,17,評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù),MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍,18,1、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示，MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強(qiáng)度。,19,圖濃度-累積抑菌率曲線,20,3、殺菌曲線是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時效曲線。曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。,21,細(xì)菌延遲期（速度）計數(shù)殺菌期（持續(xù)時間）恢復(fù)再生長期,殺菌曲線,藥物作用時間,22,抗生素殺菌曲線,23,4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）,B藥,FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1相加效應(yīng)FIC1-2無關(guān)效應(yīng)FIC2拮抗效應(yīng),24,左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線,注：左氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用,25,抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長時間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長時間延遲所致。,5.抗生素后效應(yīng)（PAE）,26,對照組,實驗組,FigPAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1lg的時間,27,PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式,替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAE,28,PAE的影響因素,細(xì)菌種類及接種量；抗菌藥物種類；抗菌藥物濃度；細(xì)菌與抗菌藥物接觸時間；其他因素：機(jī)體的病理、生理狀態(tài)，藥動學(xué)指標(biāo)，機(jī)體免疫力等,29,6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）,指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時間延長。PLAE是抗生素在體內(nèi)PAE時間較長的主要機(jī)制。,CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8,30,7.MPC-防細(xì)菌變異濃度,MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生,JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438,31,服藥后時間,MIC,MPC,血清或組織中藥物濃度,MSW,MPC-防細(xì)菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）,抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,32,10億中有2個,10億中有200個,10億中有20000個,耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆發(fā)流行,MIC,33,野生株,耐藥突變株,在自身免疫系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,34,莫西沙星400mg血清濃度與MPC的關(guān)系（對于肺炎鏈球菌）,WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.,時間（h）,血清濃度（mg/L）,35,關(guān)閉、縮小和避開“突變選擇菌”,新藥調(diào)整劑量和方案聯(lián)合用藥,36,三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一。,37,PK/PD模型中各部分的關(guān)系,38,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,39,抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類,根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。與時間有關(guān)但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案提供重要依據(jù)。,40,1、濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,41,SBA或FBA,指給藥后在1824h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86,45,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。,46,當(dāng)血藥濃度致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類,2、時間依賴性抗生素,47,時間依賴性抗菌藥物,評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用%TMIC表示，%TMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果%TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意,48,%TMIC的臨界值,CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12,49,TMIC與療效的關(guān)系,對于-內(nèi)酰胺類藥物，%TMIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%TMIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。,CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217,50,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,BC,MIC升高：,時間依賴性抗生素：TMIC明顯縮短,51,MIC對抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明顯降低,52,3、時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標(biāo)：AUC/MIC，TMICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.),53,抗菌藥物的PK/PD分類,54,四.PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,55,PK/PD研究與給藥方案的制定與優(yōu)化,優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥,56,1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究,氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥,57,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。,58,氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴性的特點，當(dāng)Cmax/MIC達(dá)到812時，臨床有效率高達(dá)90，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。,59,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,圖環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線,60,環(huán)丙沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細(xì)菌清除率,61,氟喹諾酮類抗菌藥,氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應(yīng)。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。,62,氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）,CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MICMIC為給藥間隔40%50%以上。,66,T1/2為12小時的-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為3060min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案,-內(nèi)酰胺類抗生素,67,4、大環(huán)