環(huán)境毒理學(xué)概論課件

環(huán)境毒理學(xué)概論,陳維芳2010,參考書(shū),環(huán)境毒理學(xué)基礎(chǔ)孟紫強(qiáng)高等教育出版社環(huán)境毒理學(xué)孔志明南大出版社,緒論,一、概述環(huán)境毒理學(xué)是研究環(huán)境污染物，特別是化學(xué)污染物對(duì)生物有機(jī)體，尤其是對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。毒理學(xué)是研究物理、化學(xué)和生物因素，特別是化學(xué)因素對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。生態(tài)毒理學(xué)是研究化學(xué)物質(zhì)對(duì)生態(tài)系統(tǒng)中生物群落所產(chǎn)生的毒性毒理學(xué)影響，污染物在環(huán)境中的行為及其與環(huán)境因素相互作用的學(xué)科。環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)是應(yīng)用毒理學(xué)的觀點(diǎn)和方法，從環(huán)境生態(tài)學(xué)角度研究環(huán)境污染物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)及其組成的影響規(guī)律的科學(xué)。,核心為非人類(lèi)生物，擴(kuò)展到人類(lèi),核心為環(huán)境污染物對(duì)人的影響，擴(kuò)展到動(dòng)植物,二、毒理學(xué)(toxicology),toxic-拉丁語(yǔ)toxious(1655),古希臘詞toxikon(毒物),toxon(弓箭),logy-古希臘詞logos(描寫(xiě)),毒理學(xué)是描述毒物的學(xué)科，也有人譯為毒物學(xué),（一）毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史,早在遠(yuǎn)古時(shí)代，人們對(duì)一些動(dòng)植物的有毒作用就已有認(rèn)識(shí)1550BC已有文獻(xiàn)記載在16世紀(jì)，瑞士著名醫(yī)生Paracelsus提出有毒物的劑量反應(yīng)“Everythingisapoisonitisonlythedosethatmakesitnotapoison”18世紀(jì)西班牙化學(xué)家和生理學(xué)家BonaventuraOrfila:現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人。-組織和體液中的毒物的化學(xué)分析鑒別-試驗(yàn)動(dòng)物的系統(tǒng)應(yīng)用毒理學(xué)在19世紀(jì)得到快速發(fā)展,（二）毒理學(xué)的分類(lèi)按工作任務(wù)范圍分：工作毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)生態(tài)毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué)臨床毒理學(xué)按外源性化合物的類(lèi)型分：食品毒理學(xué)金屬毒理學(xué)藥物毒理學(xué)放射毒理學(xué),按研究手段分：分子毒理學(xué)細(xì)胞毒理學(xué)組織毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)免疫毒理學(xué),（三）毒物(toxicant,poison,toxicagent),在日常接觸途徑和劑量下即能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用的化學(xué)物,所有物質(zhì)都是毒物，沒(méi)有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是并非毒物，主要是劑量才使一個(gè)物質(zhì)變成毒物。,內(nèi)源性毒物(endotoxin)是指在動(dòng)物體內(nèi)形成的毒物，主要是機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)物。它們?cè)谡Ｉ砘顒?dòng)過(guò)程中，由于自體解毒機(jī)制或排泄作用而不會(huì)發(fā)生毒性作用。,外源性毒物(externaltoxicants)即環(huán)境毒物，種類(lèi)多；對(duì)機(jī)體的致病作用往往較強(qiáng)，有的還能促進(jìn)內(nèi)源性毒物的形成，加重中毒的病理過(guò)程，因而，外源性毒物對(duì)生物體中毒的發(fā)生和發(fā)展具有特別重要的作用。,毒物,植物毒素(planttoxin)含甙類(lèi)植物：強(qiáng)心毒甙、氫氰酸、皂素等含生物堿類(lèi)植物：烏頭堿、雷公藤堿等含毒蛋白類(lèi)植物：相思豆、巴豆樹(shù)等含酚類(lèi)化合物植物：魚(yú)藤酮(毒血藤)兒茶酚(漆樹(shù)),毒素(toxin)是活的生物有機(jī)體中存在的或向外界釋放、分泌的一類(lèi)具有明顯生物活性物質(zhì)。根據(jù)來(lái)源可分為動(dòng)物毒素、植物毒素、微生物毒素三類(lèi)。,通過(guò)叮咬或刺蟄釋放的動(dòng)物毒素叫毒液(venom),微生物毒素,細(xì)菌毒素,真菌毒素,霉菌毒素,內(nèi)毒素(endotoxin),外毒素(exotoxin),動(dòng)物毒素,蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、響尾蛇爬蟲(chóng)類(lèi)：毒蜥蜴兩棲類(lèi)：青蛙、蟾蜍和蠑螈魚(yú)類(lèi)：鲀毒魚(yú)類(lèi)、膽毒魚(yú)類(lèi)、卵毒魚(yú)類(lèi)肉毒魚(yú)類(lèi)海洋生物：大約有4萬(wàn)種昆蟲(chóng)：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、螞蟻等,三、環(huán)境毒理學(xué)學(xué)科定義,環(huán)境毒理學(xué)起源環(huán)境毒理學(xué)的起源有兩種觀點(diǎn)：1.20世紀(jì)60年代初期，時(shí)間上恰好與Carson的著名著作寂靜的春天（1962年）吻合；2.19世紀(jì)初，礦工們用金絲雀作為“生物哨兵”來(lái)探測(cè)礦井的有毒氣體，水生生物毒性試驗(yàn)的報(bào)道。,關(guān)于寂靜的春天,SilentSpringRachelCarson(生物學(xué)家）1962DDT(dichlorodiphenyltrichloroethane雙對(duì)氯苯基三氯乙烷),關(guān)于寂靜的春天在“寂靜的春天”之前，人們看到的是科學(xué)給人類(lèi)帶來(lái)好處，而Carson為公眾揭示了科學(xué)的負(fù)面效應(yīng)，告知大家諸如DDT和其他一些化學(xué)物質(zhì)的使用雖然增加了農(nóng)業(yè)產(chǎn)量，但卻污染了我們的湖泊、河流和海洋，同時(shí)也毒害著我們自己。自這本“環(huán)保經(jīng)典”問(wèn)世以后，人類(lèi)的進(jìn)步不再單純以小麥產(chǎn)量和殺蟲(chóng)的效力來(lái)衡量，也正是由于Carson使得人類(lèi)對(duì)大自然的破壞不再稱為進(jìn)步。,關(guān)于寂靜的春天前美國(guó)副總統(tǒng)阿爾戈?duì)栐诮o寂靜的春天作序時(shí)說(shuō)，作為一位被選出來(lái)的政府官員，給寂靜的春天作序有一種自卑的感覺(jué)，因?yàn)樗且蛔S碑，它為思想的力量比政治家的力量更強(qiáng)大提供了無(wú)可辯駁的證據(jù)。1962年，當(dāng)寂靜的春天第一次出版時(shí)，公眾政策中還沒(méi)有“環(huán)境”這一款項(xiàng)。在一些城市，尤其是洛杉磯，雖然表面上看起來(lái)煙霧還沒(méi)有對(duì)公眾的健康構(gòu)成太大的威脅，但它已經(jīng)成為一些事件的起因。,關(guān)于寂靜的春天在寂靜的春天出版兩年后，Carson逝世于乳腺癌。具有諷刺意味的是，新的研究有力地證明了這一疾病與有毒化學(xué)品的暴露有著必然聯(lián)系。,我們被偷走的未來(lái),OurStolenFutureColburn,Dumanoski,andMyers,1996內(nèi)分泌干擾物（endocrine-disruptingcompounds）網(wǎng)站:OurStolenFuture,四、環(huán)境毒理學(xué)研究對(duì)象,環(huán)境污染物：人類(lèi)的生產(chǎn)和生活活動(dòng)所產(chǎn)生的物質(zhì)(一)環(huán)境污染物的種類(lèi)1.化學(xué)類(lèi)：農(nóng)藥，食品中的有毒成分，藥物，化妝品及洗滌劑，金屬，刺激性和窒息性氣體天然毒素，其他毒物環(huán)境類(lèi)激素(內(nèi)分秘干擾物)可分3類(lèi)：外源性雌激素、外源性雄激素、擬甲狀腺激素2.物理類(lèi)：醫(yī)源電離輻射x、射線，CT等等；環(huán)境電離輻射；環(huán)境中紫外線的強(qiáng)化；激光與電磁輻射場(chǎng)等；溫度；噪音等3.生物類(lèi)：細(xì)菌、病毒等。,不是人體的組成部分，也非人體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但它們可通過(guò)一定的途徑與人體接觸并從環(huán)境中進(jìn)入人體，從而產(chǎn)生一定的生物學(xué)作用。他們是一類(lèi)“外來(lái)生物活性物質(zhì)”，又可成為外來(lái)化合物。環(huán)境污染物屬于外源化合物的范疇,外源化學(xué)物(xenobiotics),污染物：由于人類(lèi)活動(dòng)進(jìn)入環(huán)境，使環(huán)境正常組成和性質(zhì)發(fā)生改變，直接或間接有害于人類(lèi)的物質(zhì)，側(cè)重于環(huán)境、生態(tài)系統(tǒng)。外源性化學(xué)物：側(cè)重于生物個(gè)體，外界物質(zhì)對(duì)生物個(gè)體產(chǎn)生的危害。毒物：是一個(gè)相對(duì)的術(shù)語(yǔ)，在某種給予途徑及劑量條件下，任何一種化合物都可顯示有害作用。,農(nóng)藥有機(jī)磷酸酯類(lèi)農(nóng)藥：磷酸酯類(lèi)（敵敵畏、敵百蟲(chóng)）、硫代和二硫代磷酸酯（樂(lè)果、對(duì)硫磷）、磷酰胺和硫代磷酰胺（甲胺磷、焦磷酸酯）。甲脒類(lèi)農(nóng)藥：殺螨劑、殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑、除草劑、殺線蟲(chóng)劑等擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)農(nóng)藥氨基甲酸酯類(lèi)農(nóng)藥：西維因、呋喃丹、異丙威、禾大壯其它農(nóng)藥：鞣化過(guò)程抑制劑、GABA受體抑制劑、細(xì)胞分裂抑制劑EPA優(yōu)先污染物表中有20種農(nóng)藥,各種食品添加劑防腐劑：硼酸、甲酸、水楊酸、二碳酸酯、丙酸酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸酯殺菌劑抗氧化劑食用色素發(fā)色劑和漂白劑：亞硝酸鈉、硝酸鈉。香精香料調(diào)味劑：谷氨酸鈉、糖精,藥物藥物與毒物的差別主要在于劑量的差異化妝品與洗滌劑化妝品：造成經(jīng)皮膚吸收的一般性危害；對(duì)皮膚產(chǎn)生原發(fā)刺激；產(chǎn)生過(guò)敏性接觸性皮炎；導(dǎo)致光敏性皮膚損害；一些有害物質(zhì)具有誘變性和致癌性。合成洗滌劑,金屬列在EPA優(yōu)先污染物表中的金屬有12種：砷、鈹、鎘、鉻、銅、鉛、汞、鑷、硒、銀、鉈及鋅。,各種生物毒素,Deathcap,軍事毒物化學(xué)武器（chemicalweapon）是化學(xué)戰(zhàn)劑、化學(xué)彈藥及其施放器材的合稱?；瘜W(xué)戰(zhàn)劑（chemicalwarfareagents，CWA）或簡(jiǎn)稱毒劑：軍事對(duì)抗中用以殺傷對(duì)方有生力量、牽制和擾亂對(duì)方軍事行動(dòng)的有毒物質(zhì)的統(tǒng)稱。化學(xué)彈藥（chemicalmunitions）：裝填有CWA的彈藥，合稱為化學(xué)彈藥,(二)環(huán)境污染物對(duì)機(jī)體作用的特點(diǎn)1、接觸劑量小2、長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸甚至終生接觸3、多種污染物同時(shí)作用于機(jī)體4、接觸人群的易感性差異較大,(三)環(huán)境污染物與機(jī)體的交互作用,環(huán)境因子,信息傳遞通路,細(xì)胞基因組,編碼功能蛋白：適應(yīng)或代償環(huán)境因素的不利影響,錯(cuò)誤應(yīng)答：周期調(diào)控失常,五、研究任務(wù)研究環(huán)境污染物對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理，探索環(huán)境污染物對(duì)人體健康損害的早期檢測(cè)指標(biāo)和生物標(biāo)記物，從而為制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和有效防治環(huán)境污染對(duì)人體健康的危害提供理論依據(jù)；此外，對(duì)其他生物(包括動(dòng)物、植物、微生物等)個(gè)體、種群及生態(tài)系統(tǒng)的危害，甚至在特定環(huán)境中對(duì)整個(gè)生物社會(huì)的危害，研究其損害作用及其機(jī)理、早期損害指標(biāo)及防治理論和措施；環(huán)境毒理學(xué)的最終任務(wù)是保護(hù)包括人類(lèi)在內(nèi)的各種生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展。,環(huán)境毒理學(xué)研究的三個(gè)層次,對(duì)個(gè)體的損害作用及其機(jī)理對(duì)種群的損害作用及防治措施對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的影響與防護(hù)環(huán)境生態(tài)毒理學(xué),六、研究?jī)?nèi)容,環(huán)境毒理學(xué)的概念、理論和方法；環(huán)境化學(xué)物在人體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄規(guī)律及其對(duì)人體的一般毒性作用與機(jī)理；環(huán)境化學(xué)物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對(duì)人和哺乳動(dòng)物的致突變、致癌變、致畸變等特殊毒性作用與機(jī)理；環(huán)境污染物的毒性評(píng)定方法，包括急性、亞急性和慢性毒性試驗(yàn)，代謝試驗(yàn)，蓄積試驗(yàn)，繁殖試驗(yàn)，遲發(fā)神經(jīng)毒試驗(yàn)以及致突變?cè)囼?yàn)、致癌試驗(yàn)和致畸變?cè)囼?yàn)等；各種環(huán)境污染物對(duì)人體損害作用的早發(fā)現(xiàn)、早防治的理論、方法和措施。,七、研究目標(biāo),研究環(huán)境污染物對(duì)人體健康的可能危害及其劑量反應(yīng)關(guān)系，進(jìn)行毒性和安全性評(píng)價(jià)毒性試驗(yàn)采用在現(xiàn)實(shí)中不可能有的高濃度、大劑量、強(qiáng)制性給予劑量，不存在絕對(duì)安全的物質(zhì)發(fā)現(xiàn)毒性并不是研究目的，而弄清不能出現(xiàn)毒性的條件，例如推算最大無(wú)作用量，才具有真正的價(jià)值從這一點(diǎn)上講，環(huán)境毒理學(xué)的研究和安全學(xué)的研究有著密切聯(lián)系僅就毒理學(xué)本身而言，不能進(jìn)行利益危險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，但提供關(guān)于生物體健康危險(xiǎn)度的資料是毒理學(xué)的任務(wù),闡明環(huán)境污染物毒作用機(jī)理及影響其毒作用的各種因素，探索環(huán)境污染物對(duì)生物體健康損害的早期檢測(cè)指標(biāo)。早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療為制定環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，為預(yù)防、治療環(huán)境污染物中毒提供科學(xué)依據(jù)。,八、研究方法（一）體內(nèi)試驗(yàn)也稱整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。一般采用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉(cāng)鼠、狗、猴等哺乳類(lèi)動(dòng)物，根據(jù)研究目的也可采用鳥(niǎo)類(lèi)、昆蟲(chóng)、魚(yú)類(lèi)及其他水生生物等。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不僅可以反映環(huán)境污染物的綜合生物學(xué)效應(yīng)，而且可以反映在動(dòng)物整體狀態(tài)下環(huán)境污染物的各種生物學(xué)效應(yīng)。按照染毒時(shí)間的長(zhǎng)短可分為急性、亞急性(亞慢性)和慢性毒性實(shí)驗(yàn)；按照實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡牟煌煞譃榉敝吃囼?yàn)、蓄積試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)及“三致”試驗(yàn)(即致癌變、致畸變和致突變?cè)囼?yàn))。,動(dòng)物模型選擇的依據(jù)：（1）動(dòng)物模型對(duì)于一定環(huán)境因子的反應(yīng)盡可能與目標(biāo)生物的反應(yīng)相近。（2）具有經(jīng)濟(jì)可行性。,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料外推到人群接觸的安全性的不確定性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差別高劑量向低劑量外推的不確定性小數(shù)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到大量人群外推的不確定性成年健康動(dòng)物向年老體弱及患病個(gè)體外推的不確定性,（二）體外試驗(yàn)可采用器官灌流技術(shù)，將受試化學(xué)物經(jīng)過(guò)血管流經(jīng)特定的臟器，觀察環(huán)境污染物在臟器內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化和毒性作用也可以將某個(gè)臟器從體內(nèi)取出再制成原代游離細(xì)胞，進(jìn)行環(huán)境污染物對(duì)細(xì)胞毒性作用的研究。還可以利用在體外經(jīng)過(guò)多次傳代的細(xì)胞株，例如，HeLa細(xì)胞、CHO細(xì)胞、V79細(xì)胞等對(duì)外來(lái)化學(xué)物進(jìn)行一般毒性和特殊毒性研究。采用離心技術(shù)，可將細(xì)胞器或其組分，例如，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等分離純化，研究環(huán)境污染物對(duì)這些亞細(xì)胞組分的毒性作用。,（三）流行病學(xué)調(diào)查與生物調(diào)查采用醫(yī)學(xué)流行病學(xué)的調(diào)查方法，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果及對(duì)環(huán)境污染物毒理作用的預(yù)測(cè)或假設(shè)，選用適當(dāng)?shù)挠^察指標(biāo)，對(duì)接觸該環(huán)境污染物的人群進(jìn)行調(diào)查，分析環(huán)境污染與人群健康損害的關(guān)系環(huán)境污染物對(duì)動(dòng)物、植物及微生物群體的損害，也可通過(guò)生物調(diào)查的方法進(jìn)行研究。,（四）實(shí)驗(yàn)技術(shù)近代環(huán)境毒理學(xué)還將生物化學(xué)和分子生物學(xué)的最新技術(shù)應(yīng)用到實(shí)驗(yàn)研究中；將有關(guān)酶、核酸、蛋白質(zhì)的理論和方法滲透到環(huán)境毒理學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域；基因擴(kuò)增、DNA序列分析以及單克隆抗體技術(shù)等分子生物學(xué)的概念和方法已成為環(huán)境毒理學(xué)研究的重要工具，形成了環(huán)境生化與分子毒理學(xué)分支；基因水平上的研究：人類(lèi)的某些基因?qū)Νh(huán)境因子具有特定的反應(yīng)，這些反應(yīng)影響著人體對(duì)有害環(huán)境因子(特別是環(huán)境化學(xué)物)的易感性。這些基因被稱為環(huán)境應(yīng)答基因或環(huán)境易感基因。人類(lèi)對(duì)環(huán)境因素易感的基因非常之多，總稱為環(huán)境基因組。,研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)真實(shí)的暴露條件規(guī)定的限定暴露條件易于控制暴露條件影響因素少，易于控在各化學(xué)物之間發(fā)生相在人群中測(cè)定反應(yīng)能測(cè)定多種效應(yīng)制互作用對(duì)某組人群(如哮喘)能評(píng)價(jià)宿主特征的作用可進(jìn)行某些深入的研測(cè)定在人群的作用的研究是有力的(如：性別、年齡、遺究(如：機(jī)制，代謝)表示全部的人敏感性能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度傳特征等和其他調(diào)控因人力物力花費(fèi)較少素飲食等)能評(píng)價(jià)機(jī)制缺點(diǎn)耗資、耗時(shí)多耗資多動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)不能全面反映毒作用多為回顧性，無(wú)健康較低濃度和較短時(shí)的不確定性不能作為毒性評(píng)價(jià)和保護(hù)間的暴露受控的飼養(yǎng)條件與人的危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依難以確定暴露，有混雜限于較少量的人群實(shí)際情況不一致?lián)┞秵?wèn)題(一般50)暴露的濃度和時(shí)間的模難以觀察慢性毒作用可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必限于暫時(shí)、微小、式顯著地不同于人群的需達(dá)到2倍以上可逆的效應(yīng)暴露測(cè)定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，一般不適于研究最死亡率)敏感的人群,（五）毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn),九、環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展趨勢(shì),（一）目的延伸由單純研究環(huán)境因素的有害作用機(jī)理到利用其毒性防治疾病和除草滅害。已往毒理學(xué)研究的目的主要對(duì)有害因素包括機(jī)理作出評(píng)價(jià)。而今，則利用毒理學(xué)知識(shí)，對(duì)化學(xué)品、生物因子通過(guò)修飾，可以作為抗腫瘤等疾病的治療作用，而副作用相對(duì)減輕；再者，有些除草劑、滅害劑則正是利用某些物品具有選擇性毒性的特點(diǎn)