流行病學臨床試驗ppt課件

1,流行病學研究方法的分類,流行病學研究方法,是否干預,不干預,觀察性研究,是否特別設立了對照是否分析危險因素,描述性研究,分析性研究,個案病例報告系列病例報告現(xiàn)況研究生態(tài)學研究,隊列研究病例對照研究,實驗性研究,臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預試驗,研究目的研究對象干預方式,干預,2,臨床試驗ClinicalTrial,深圳大學醫(yī)學院預防醫(yī)學教研室,第一節(jié)臨床試驗的概述,臨床試驗發(fā)展史及必要性臨床試驗的定義（*）臨床試驗的基本特征臨床試驗設計的基本原則（*）臨床試驗設計的分類臨床試驗的主要用途臨床試驗的分期,臨床試驗發(fā)展簡史,實驗室：動物研究早期流行病研究方法：觀察性走出實驗室：人群實驗理論和方法的成熟,第一節(jié)概述,5,臨床試驗發(fā)展簡史,1747年5月20日，在公海海域一條名為Salisbury船上，Lind把12患敗血病船員分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和橙子對敗血病有治療作用。臨床試驗設置對照第一人?！芭R床試驗之父”2005年5月20日成為第一個國家臨床試驗日,6,歷史的教訓1肺結(jié)核的治療,例一：30-40年代金的化合物被認為是特效藥魚肝油鈣異地（高原或海濱）療養(yǎng)氣胸氣腹肺切除,40-50年代隨機對照臨床試驗，否定了上述療法證明鏈霉素、對氨柳酸和異煙肼有效，并證實聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好,1948年，美國醫(yī)學總會進行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗-公認的第一個隨機對照試驗,7,歷史的教訓2反應停與短肢畸形,20世紀50-60年代，沙利度胺，用于治療早期妊娠反應，導致嬰兒出生缺陷，即海豹狀斷肢畸形，涉及20多個國家，上萬名胎兒。,德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德斯托克2012,8月31日發(fā)表講話，50年來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉,8,吸取的教訓,？,6/5/2002,精選,9,動物實驗的結(jié)果不能直接作用人體，所有新藥或新的措施必須在人體測試才能人群中大規(guī)模應用科學設計嚴格實施的臨床試驗方法去評價臨床試驗臨床上，對新藥或新治療措施缺乏科學評價，對安全性認識不足，導致嚴重后果。,吸取的教訓,施加藥物或治療因素,病人,隨機分組,Clinicaltrial,療效或不良反應,療效或不良反應,實驗組,對照組,比較實驗組與對照組的效應的差異,一、臨床試驗的概念,11,12,一、臨床試驗的概念,將研究對象隨機地分為兩組，其中一組作為試驗組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對照組，然后隨訪觀察一定時間，觀察兩組的治療效果及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標（治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等等），從而評價臨床治療措施的效果。,13,PopulationConceptofATrial,Source:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress,14,NaturalHistoryofDiseaseandTrials,Source:RajS.Bhopal,Conceptsofepidemiology:Anintroductiontotheideas,theories,principlesandmethodsofepidemiology.OxfordUniversityPress,15,二、臨床試驗的基本特征,實驗性研究前瞻性研究（prospective）試驗對象具有個體差異必須考慮醫(yī)學倫理學的問題,16,倫理學案例,黃金大米中的-胡蘿卜素與油膠囊中的-胡蘿卜素對兒童補充維生素A同樣有效的論文，稱美國塔夫茨大學一科研機構(gòu)于2008年在湖南省一所小學進行過轉(zhuǎn)基因大米(黃金大米)的人體試驗。先在試驗開始時，即在與學生家長簽署知情同意書時，未發(fā)放完整的知情同意書，僅發(fā)放了知情同意書的最后一頁，學生家長或監(jiān)護人在該頁上簽了字，而該頁上沒有提及“黃金大米”，更未告知食用的是“轉(zhuǎn)基因水稻”。,17,臨床試驗的醫(yī)學倫理問題,在藥品臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗的科學性和可靠性我國國家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：“所有以人為對象的研究必須符合世界醫(yī)學大學赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施,18,在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行，試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。為確保臨床試驗中受試者的權(quán)益，事先必須對患者說明有關(guān)臨床試驗的詳細情況，并征得患者的同意。在向患者充分、詳細解釋試驗的情況后獲得患者簽署的知情同意書。,臨床試驗的醫(yī)學倫理問題,6/5/2002,19,三、臨床試驗設計的基本原則,臨床試驗應遵循以下四項基本原則：隨機，Random對照，Control重復，Repeat盲法，Blindness其它原則：多中心(multicentre)：多名研究者在不同研究機構(gòu)按同一方案，同步進行臨床試驗。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一機構(gòu)的局限性，更加有效的評價方法。,6/5/2002,精選,20,三、臨床試驗設計的基本原則-隨機(Random）,目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可比性。每個研究對象有相同概率被分到試驗組和或?qū)φ战M。觀察流行病研究（病例對照，隊列研究）中，能做到隨機碼？相比觀察性流行病研究方法，隨機分組獲得組間可比性是完美的,21,1）疾病自然史：有的疾病自然恢復時，如果不設立不用治療的對照組，則易認為是某種治療的結(jié)果,三、臨床試驗設計的基本原則-對照,影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,22,2）霍桑效應（Hawthorneeffect）病人在接受治療時，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改變行為，往往夸大療效。3）向均數(shù)回歸（Regressiontothemean）生理波動,有些指標在初試時在異常水平，在沒有治療或干預的情況下，再次測試恢復到正常水平。4）安慰劑效應：非特異性的作用。指某些疾病患者由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應。心理、信息，良心影響。,影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,23,三、臨床試驗設計的基本原則-對照,目的：排除非實驗因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過對照組可消除被試因素以外的其它因素對試驗結(jié)果的影響；可取得研究指標的數(shù)據(jù)差異影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,疾病自然史霍桑效應（Hawthorneeffect）向均數(shù)回歸安慰劑效應（placeboeffect）,對照組設立的必要性,治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響疾病轉(zhuǎn)歸。設立對照，上述因素抵消，真實反映治療特異作用大小。,疾病轉(zhuǎn)歸,對照組,治療組,6/5/2002,25,三、臨床試驗設計的基本原則-盲法,目的：排除信息偏倚，使研究結(jié)果更可靠、真實原因？單盲雙盲,6/5/2002,26,三、臨床試驗設計的基本原則-重復,相同條件下，可重復，使研究結(jié)論能外推。,期試驗一般在一個中心（醫(yī)院）進行，在其他各期為了試驗具有代表性，同時也保證試驗的進度，一般在多個中心進行，稱為多中心臨床試驗（multi-centerclinicaltrials）,27,三、臨床試驗設計的基本原則-多醫(yī)學中心,28,四、臨床試驗設計的基本類型,平行設計交叉設計析因設計,平行設計,隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial,RCT）試驗藥物或措施試驗組療效研究對象隨機分組對照組療效對照藥物或措施,四、臨床試驗設計的基本類型,交叉設計,時間方向,組1,組2,組1,組2,洗脫期,每個受試者先后作為不同處理組的成員，即接受治療又作為對照。順序隨機化。,控制個體差異，減少樣本含量,四、臨床試驗設計的基本類型,析因設計,2個研究因素，分析交互作用交互作用當處理因素中的某個因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時，使其它因素的實驗效應的強度發(fā)生改變。,評價受試藥物有無交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的組合,四、臨床試驗設計的基本類型,例如擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時分析兩藥物有無交互作用。研究分為四組一般療法（A藥和B藥均不用）一般療法+A藥（用A不用B）一般療法+B藥（用B不用A）一般療法+A藥+B藥（AB均用）,四、臨床試驗設計的基本類型,33,五、臨床試驗的主要用途,新藥臨床試驗不同藥物或治療方案的實際效果比較診斷研究病因?qū)W研究預后研究,34,六、臨床試驗的分期,PhaseIclinicaltrialPhaseIIclinicaltrailPhaseIIIclinicaltrialPhaseIVclinicaltrial,35,期臨床試驗,初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗解決藥物對人體的安全性問題而非研究藥物的療效觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)通常在志愿者身上進行，必要時可包括患者樣本量一般很小,36,期臨床試驗,療效初步評價階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設計根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗,37,期臨床試驗,治療作用確診階段目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)一般為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。是最全面的嚴格的新藥臨床科學研究,38,期臨床試驗,上市后監(jiān)測階段新藥上市后由申請者自主進行的研究目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益和風險關(guān)系，改進給藥劑量等,39,TheDiabetesPreventionProgramARandomizedClinicalTrialtoPreventType2DiabetesinPersonsatHighRiskTheDPPResearchGroup,40,Age25yearsPlasmaglucose（血糖)2hourglucose140-199mg/dl(7.8-24kg/m2Allethnicgroupsgoalofupto50%fromhighriskpopulations,EligibilityCriteria,41,StudyInterventions,EligibleparticipantsRandomizedStandardlifestylerecommendations,IntensiveMetforminPlaceboLifestyle(n=1079)(n=1073)(n=1082),42,Placebo(n=1082),Metformin(n=107