腫瘤知識(shí)總論P(yáng)PT課件

腫瘤基礎(chǔ),主要內(nèi)容,腫瘤概念治療療效的評(píng)價(jià)腫瘤的治療抗腫瘤藥作用機(jī)理及分類影響抗腫瘤療效的因素循證醫(yī)學(xué),腫瘤：包括良性腫瘤和惡性腫瘤癌癥：泛指所有的惡性腫瘤腫瘤不管是良性還是惡性，本質(zhì)上表現(xiàn)為細(xì)胞失去控制的異常增殖，惡性腫瘤還表現(xiàn)為對(duì)鄰近正常組織的侵犯及經(jīng)血管、淋巴管和體腔轉(zhuǎn)移到身體其它部位，這往往是致死的原因,腫瘤基本概念,細(xì)胞周期,處于增殖的細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂完成所經(jīng)歷的整個(gè)過(guò)程。包括合成前期（G1）、DNA合成期（S）、合成后期（G2）、有絲分裂期（M）。,什么是癌癥,概念：以細(xì)胞分化異常、增殖異常、生長(zhǎng)失去控制為特征的一類疾病。浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是其生物學(xué)特征之一。,良、惡性細(xì)胞比較,腫瘤基本概念,外因內(nèi)因物理性遺傳傾向性化學(xué)性內(nèi)分泌失調(diào)生物性免疫能力DNA損傷修復(fù)能力正常細(xì)胞增生重度增生原位癌癌（浸潤(rùn)性）局部轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,多因素多步驟發(fā)病規(guī)律,腫瘤,腫瘤是細(xì)胞中多種基因突變的結(jié)果,抑癌基因,癌基因,正常,腫瘤,增殖,衰老,凋亡,分化,基因表達(dá)調(diào)控,腫瘤的新生血管理論,TumorNeovasculature:ComparativeTortuosityandDisorganization,FromKonerdingetal.InMollsandVaupel,eds.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors,2002,withpermission.,Normalcolorectalmucosa,Nearbycolorectalcancer,細(xì)胞凋亡與腫瘤,1、細(xì)胞凋亡是在特定情況下，受機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞“自殺”現(xiàn)象。2、在細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制方面，Bcl-2凋亡抑制基因?yàn)橐蛩刂弧?細(xì)胞的程序化死亡,細(xì)胞每分裂一次端粒丟失50-200個(gè)堿基,端?？s短到關(guān)鍵域值,染色體發(fā)生異常,凋亡,端粒酶,維持端粒的長(zhǎng)度,永生化腫瘤細(xì)胞,端粒是維持染色體穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu),端粒及端粒酶理論,N次分裂,惡性細(xì)胞生長(zhǎng),局部侵潤(rùn),局部擴(kuò)散,腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié),原發(fā)腫瘤,腫瘤轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散途徑,直接蔓延:淋巴道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移,腫瘤基本概念,上皮來(lái)源的多發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，骨和軟組織來(lái)源的多發(fā)生血行轉(zhuǎn)移腫瘤早期即有15-30%有體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶,腫瘤的多步驟轉(zhuǎn)移：首先早期原發(fā)癌生長(zhǎng)腫瘤血管生成腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管、血管、體腔轉(zhuǎn)移少數(shù)腫瘤細(xì)胞形成微小癌栓在循環(huán)系統(tǒng)存活繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng),腫瘤基本概念,應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防的癌癥依次是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌及鼻咽癌，它們合計(jì)占癌癥死因的80。肺癌居我國(guó)癌癥的首位，是防治的重中之重。,癌癥的流行病學(xué),TNM分期,T：原發(fā)腫瘤Tx：腫塊不能通過(guò)臨床評(píng)判T0：無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)T1-4：原發(fā)腫瘤的體積和/或范圍遞增Tis：原位癌,N：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Nx：局部淋巴結(jié)不能通過(guò)臨床評(píng)判N0：局部淋巴結(jié)無(wú)異常顯示N1-4：局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度逐漸加重M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx：無(wú)法評(píng)判轉(zhuǎn)移M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,診斷,肺癌的TNM分類與舉例TX細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性T13cmT23cm,擴(kuò)散到肺門區(qū)，或侵犯內(nèi)臟胸膜，或部分肺不張T3胸膜、橫膈、心包、縱膈等，全肺不張T4縱膈、心臟、大血管、氣管、食管等，惡性胸水N1同側(cè)支氣管周圍，同側(cè)肺門N2同側(cè)縱膈N3對(duì)側(cè)縱膈，斜角肌或鎖骨上M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,功能狀況評(píng)估,Karnofsky定義分?jǐn)?shù)正常：無(wú)不適主訴100無(wú)疾病表現(xiàn)可進(jìn)行正?；顒?dòng)90輕微疾病癥象勉強(qiáng)進(jìn)行活動(dòng)80部分疾病癥象生活自理，不能工作70需專業(yè)護(hù)理60但基本需求能自理,WHO定義分?jǐn)?shù)正?；顒?dòng)無(wú)任何限制0重體力活動(dòng)受限1輕工作勝任，無(wú)需臥床無(wú)需臥床，能生活自理2但不能進(jìn)行任何工作，清醒時(shí)間可有一半以上時(shí)間起床走動(dòng),Karnofsky定義分?jǐn)?shù)需要相當(dāng)多的照顧50及經(jīng)常藥物治療病廢，需住院照顧40嚴(yán)重病廢，有住院指征30但生命暫時(shí)無(wú)危威脅病重，必需住院，20需積極的支持療法瀕死，死亡過(guò)程加速10死亡0,WHO定義分?jǐn)?shù)少量生活自理；清醒時(shí)間3有一半時(shí)間需臥床或半臥完全喪失活動(dòng)能力，生活4不能自理，完全臥床或半臥,可測(cè)量的病變,完全緩解（CR）：所有可見(jiàn)病變完全消失并至少維持4周以上。部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上。穩(wěn)定期（SD或NC）:腫瘤病灶兩徑乘積縮小25%以上，但25%，或出現(xiàn)新病灶。總緩解率：CR+PR,SD或NC,兩徑乘積縮小25%但是在50%以內(nèi),兩徑線之積縮小50%以上,完全消失,PR,CR,兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶,PD,緩解期=自開始判定或起至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間中位緩解期=各個(gè)緩解期由小到大排列后居中的數(shù)值治療到進(jìn)展時(shí)間/腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）=由治療開始到證實(shí)病變進(jìn)展生存期=開始化療至死亡或末次隨診時(shí)間,無(wú)病生存期（DFS）=CR患者從開始化療到開始復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間中位生存期（Mos)=各個(gè)生存期由小到大排列后居中的數(shù)值有效率RR=CR+PRQOL=生活質(zhì)量,生存率,Survivalisgoldenstandard,FDA,RR值不能反應(yīng)真實(shí)的全部利益,臨床治療方案,手術(shù)化療放療生物治療激素治療,中醫(yī)中藥支持療法,治療,綜合治療的原則,根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地、合理的應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率,癌癥治療的目標(biāo),治愈殺滅所有腫瘤細(xì)胞恢復(fù)正常健康盡快并在盡可能少的損傷下達(dá)到功能治愈緩解減少腫瘤增長(zhǎng)減輕疼痛及癥狀提高病人生活質(zhì)量,治療,腫瘤的手術(shù)治療,最常用、最有效60%以手術(shù)為主90%以手術(shù)作為診斷、分期的根據(jù)局限性腫瘤細(xì)胞殘存,治療,腫瘤細(xì)胞播散亞臨床病灶無(wú)法手術(shù)麻醉、創(chuàng)傷、淋巴結(jié)清除可致免疫力下降,治療,腫瘤放療,治療,腫瘤放療,用高能射線和粒子輻射殺傷癌60%可接受放療分根治性和姑息性局限性腫瘤太大時(shí)，瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞不敏感殺傷正常細(xì)胞免疫功能下降某些腫瘤不敏感：纖維組織的肉瘤、胃腸道腺癌副反應(yīng)：骨髓抑制、皮膚粘膜改變、胃腸道反應(yīng),治療,放療的副作用,治療,腫瘤的激素治療,基本原理消除激素依賴的腫瘤細(xì)胞的激素刺激縮小腫瘤大小,且毒副作用相對(duì)較輕減輕腫瘤相關(guān)的病癥主要用于乳腺癌、前列腺癌和泌尿系統(tǒng)腫瘤部分血液學(xué)腫瘤用于水腫、炎性反應(yīng)、納差/腫瘤引起的惡液質(zhì),治療,生物治療,包括免疫治療、基因治療、分子靶向治療、放免導(dǎo)向治療、造血干細(xì)胞定向分化擴(kuò)增和移植等各種新療法。這些生物治療手段有著良好抗腫瘤效果，而且副作用小。,靶向治療,器官水平的靶向治療（被動(dòng)靶向治療）,細(xì)胞靶向,分子靶向,分類,(1)微管抑制劑,（2）拓?fù)涿敢种苿?（3）單抗藥物,（4）反義藥物,新藥G3139與Bcl2蛋白的mRNA結(jié)合,（5）抑制血管生成的藥物,（6）抗信號(hào)藥,（7）誘導(dǎo)分化及促凋亡藥,以激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，達(dá)到控制和殺滅腫瘤的目的基礎(chǔ)：腫瘤細(xì)胞有抗原性，并且能引起免疫應(yīng)答只能清除少量的，播散的腫瘤細(xì)胞，晚期實(shí)體瘤療效有限,免疫治療,生物治療,作為輔助療法，提高腫瘤治療效果包括：過(guò)繼免疫治療、疫苗治療、抗體治療、細(xì)胞因子治療等,生物治療,目前臨床用藥品干擾素白介素BCG左旋咪唑細(xì)胞因子,生物治療,骨髓移植（BMT）,基本原理使因腫瘤或腫瘤治療而引起的免疫細(xì)胞抑制得以增強(qiáng)、恢復(fù)程序從一個(gè)遺傳相容的捐者獲得骨髓在將要進(jìn)行骨髓抑制治療前，先獲取骨髓并存儲(chǔ)骨髓細(xì)胞回輸病人體內(nèi),生物治療,前言,腫瘤的化療是通過(guò)給予化學(xué)藥物使腫瘤患者達(dá)到治愈、延長(zhǎng)生存時(shí)間及姑息性治療的目的。化療與手術(shù)、放療、生物治療成為腫瘤主要治療手段之一。,惡性腫瘤的化學(xué)治療,G0期,M期(1小時(shí)),分裂末期細(xì)胞核周圍形成細(xì)胞膜并形成兩個(gè)新的細(xì)胞,分裂中期紡錘體附著于染色單體上，染色體開始分裂,分裂前期染色體(包括DNA)形成相同的染色單體并向細(xì)胞中心靠攏,分裂后期兩組新的染色單體形成并向細(xì)胞兩端分開,普通細(xì)胞周期,G1期(18小時(shí)),S期(20小時(shí)),G2期(3小時(shí)),細(xì)胞周期,細(xì)胞增殖周期示意圖,G0,死亡,G2,G1,M,無(wú)增殖能力細(xì)胞,靜止期細(xì)胞,增殖周期中的細(xì)胞,（使腫瘤增大）,暫不分裂的細(xì)胞,（腫瘤復(fù)發(fā)根源）,S,增殖細(xì)胞群是指不斷按指數(shù)分裂的癌細(xì)胞。其占整個(gè)癌細(xì)胞的比例，稱為生長(zhǎng)比率（GF）,CCNSA,細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）能殺死各時(shí)相的腫瘤細(xì)胞，包括G0期細(xì)胞小結(jié)：對(duì)癌細(xì)胞的作強(qiáng)而快，能迅速殺死癌細(xì)胞，與劑量相關(guān),常用的細(xì)胞周期非特異性藥物,阿霉素絲裂霉素環(huán)磷酰胺亞硝脲素鉑類,化療藥物的分類與作用機(jī)理,CCSA,細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA）主要?dú)幱谠鲋持芷诘募?xì)胞，尤其是S期和M期的細(xì)胞。特點(diǎn)：對(duì)癌細(xì)胞作用較弱而慢，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用，臨床上以靜脈緩慢滴注或肌注為宜。,常用細(xì)胞周期特異性藥物,M期特異性藥物G2期特異性藥物長(zhǎng)春新堿博來(lái)霉素長(zhǎng)春花堿平陽(yáng)霉素紫杉醇VP-16G1期特異性藥物S期特異性藥物門冬酰胺酶5-氟脲嘧啶腎上腺皮質(zhì)激素MTXAra-C,藥理學(xué)分類,目前臨床上治療腫瘤的化療藥物分六類：烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺(CTX)，異環(huán)磷酰胺(IFO)抗代謝藥：甲氨蝶呤(MTX)，5-FU，阿糖胞苷(Ara-C)，6-巰基嘌呤(6-MP)。抗腫瘤抗生素：更生霉素，阿霉素(多柔比星，ADM)，絲裂霉素(MMC)。,化療藥物的分類與作用機(jī)理,植物藥：長(zhǎng)春堿類（VCR長(zhǎng)春新堿，VLB長(zhǎng)春花堿，VDS長(zhǎng)春酰胺），VP-16，VM26(替尼泊苷)，喜樹堿類，紫杉醇。激素類：雄激素，雌激素，孕激素，皮質(zhì)激素，抗雄激素，抗雌激素。其它類：順鉑(DDP)，卡鉑(CBP)，氮烯咪胺。,化療藥物的分類與作用機(jī)理,抗腫瘤化療藥物中絕大多數(shù)在抑制瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或殺傷瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞同樣有毒害作用，尤其是對(duì)骨髓造血細(xì)胞和胃腸道粘膜上皮細(xì)胞的毒性作用，成為限制化療藥物用量、阻礙療效發(fā)揮的主要障礙。,化療藥物的不良反應(yīng),化療藥物的耐藥機(jī)制,一、藥物難于到達(dá)二、發(fā)生抗藥性的生物化學(xué)機(jī)制如腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物攝取減少，腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)增加等三、腫瘤細(xì)胞的遺傳基礎(chǔ)方面，腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中，有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致抗藥瘤株的出現(xiàn)。四、多數(shù)實(shí)體瘤細(xì)胞處于G0期，對(duì)化療不敏感。,突變進(jìn)行中形成的腫瘤包含了許多亞型，有些亞型對(duì)化療藥物有耐藥,早期腫瘤,晚期腫瘤,多藥耐藥性指惡性腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗癌藥物后，產(chǎn)生對(duì)其他抗癌藥的抗藥性。,將藥物從胞內(nèi)泵出胞外，,抗癌藥物在胞內(nèi)的濃度不斷下降,出現(xiàn)抗藥現(xiàn)象,P糖蛋白,Mdr-1基因,多藥耐藥性,機(jī)制之一,逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,鉑類耐藥,鉑類是20世紀(jì)60年代開發(fā)的新型無(wú)機(jī)抗癌藥,順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、舒鉑、洛鉑,臨床使用的聯(lián)合化療方案中，有85%的方案包含順鉑或卡鉑,鉑類的作用機(jī)制：,DNA,鉑類,組蛋白,鉑類與核蛋白連接，形成鉑類與DNA鏈外鏈內(nèi)交聯(lián)、以及DNA-蛋白質(zhì)交叉聯(lián)結(jié)，引起DNA致死性損傷,鉑類抗癌藥最大的問(wèn)題是耐藥,癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的機(jī)理,藥物溢出增加,細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和金屬硫蛋白的濃度增加,增強(qiáng)DNA的修復(fù)能力,提高細(xì)胞對(duì)A2Pt/DNA加合物的耐受力,P53基因功能喪失,bcl-2基因,藥物失活增加,先天耐藥、后天耐藥,循證醫(yī)學(xué)(Evidence-BasedMedicine,EBM)是最好的臨床研究證據(jù)與臨床實(shí)踐(臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床決策)以及患者價(jià)值觀(關(guān)注，期望，需求)的結(jié)合。EBM是運(yùn)用最新、最有力的科研信息，指導(dǎo)臨床醫(yī)生采用最適宜的診斷方法、最精確的預(yù)后估計(jì)和最安全有效的治療方法來(lái)治療病人。,循證醫(yī)學(xué),A級(jí):設(shè)計(jì)良好的大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCTs)或多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述(包括Meta-分析)B級(jí):中等規(guī)模RCT或由中等數(shù)量患者參與的小規(guī)模Meta-分析提供的證據(jù)C級(jí)：有缺點(diǎn)的臨床試驗(yàn)或分析性觀察性研究。D級(jí)：系列病例分析和質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究。E級(jí)：專家個(gè)人意見(jiàn)、個(gè)例報(bào)告。,證據(jù)可分為五級(jí),儲(chǔ)大同,系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Syst