食品毒理學(xué)·表示毒性的常用指標(biāo).ppt

一、致死劑量二、閾劑量和最大無作用劑量三、毒作用帶,第三節(jié)表示毒性的常用指標(biāo),1,0概述,任何化學(xué)物的毒性大小均不同。描述或比較外源化學(xué)物毒性大小的方法：同劑量化學(xué)物引起毒作用強(qiáng)度；同毒作用強(qiáng)度所需化學(xué)物的劑量,毒性參數(shù)安全限值,2,0概述,毒性參數(shù)類型：毒性上限參數(shù)：急性毒性試驗(yàn)：受試動(dòng)物致死毒性下限參數(shù)：急性、亞急性、亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)（有害作用閾劑量、最大未觀察到有害作用劑量）,3,(一)絕對致死劑量(二)最小致死劑量(三)最大耐受劑量(四)半數(shù)致死劑量,一、致死劑量,第三節(jié)表示毒性的常用指標(biāo),4,一、致死劑量,致死量（lethaldose,LD）：指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試動(dòng)物死亡的劑量，用mg/kg表示。若化學(xué)物是氣態(tài)、液態(tài)，則稱為致死濃度（LC），用mg/L表示。,5,一、致死劑量,(一)絕對致死劑量absolutelethaldose，LD100，是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，就有存活者。但由于個(gè)體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，故LD100常有很大的波動(dòng)性。實(shí)際意義不大。,6,一、致死劑量,(二)半數(shù)致死劑量medianlethaldose，LD50，指受試動(dòng)物經(jīng)一次或24h內(nèi)多次染毒后，引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最敏感、最穩(wěn)定的參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。,7,一、致死劑量：半數(shù)致死劑量,影響LD50的因素（對于同一種化學(xué)物質(zhì)）：,動(dòng)物種屬接觸途徑性別年齡,實(shí)驗(yàn)室環(huán)境喂飼條件染毒時(shí)間受試物濃度溶劑性質(zhì)實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度,8,據(jù)報(bào)道，用26種化學(xué)物質(zhì)對大鼠灌胃染毒，并對每種化學(xué)物質(zhì)LD50的最大值和最小值進(jìn)行比較.結(jié)果相差小于2倍者12種，22.5倍者8種，2.53倍者3種，大于3倍者3種說明LD50有較大的波動(dòng)性。,一、致死劑量：半數(shù)致死量,9,一、致死劑量：半數(shù)致死量測定方法,將一群動(dòng)物（一般50只）等分為五組，每組給予不同劑量的化學(xué)物質(zhì)，測得不同的死亡率；以劑量為橫坐標(biāo)，死亡百分率為縱坐標(biāo)，繪制曲線；,10,一、致死劑量：半數(shù)致死量測定方法,在曲線中段，即50%死亡率附近，斜率最大，對應(yīng)的劑量即為LD50。同時(shí)計(jì)算95%的可信限（即5%的誤差）。,11,LD50測定,12,(三)最小致死劑量minimallethaldose，MLD或LD01，指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。,一、致死劑量,13,一、致死劑量,(四)最大耐受劑量maximaltolerancedose，MTD或LD0，指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。與LD100的情況相似，LD0也受個(gè)體差異的影響，存在很大的波動(dòng)性。LD0和LD100常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍的依據(jù)。,14,二、閾劑量,(一)閾劑量(thresholddose)指在一定時(shí)間內(nèi)，外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，使機(jī)體開始出現(xiàn)不良反應(yīng)的最低劑量，又稱為最小有作用劑量(minimaleffectlevel，MEL)。即：使機(jī)體某項(xiàng)觀察指標(biāo)產(chǎn)生超出正常變化范圍的最小劑量。,15,1.急性閾劑量(acutethresholddose，Limac)：與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得；2.慢性閾劑量(chronicthresholddose，Limch)：長期反復(fù)多次接觸所得（針對車間環(huán)境）。,二、閾劑量：類型,16,17,二、閾劑量,慢性毒作用的敏感閾劑量最低；因人與動(dòng)物的敏感性差異，在劑量外推到人時(shí)設(shè)置“安全系數(shù)”。車間內(nèi)接觸的化學(xué)品：10，如異氰酸甲酯為100；食品：從無作用劑量外推到ADI為100。,18,maximalno-effectdose，MNEL：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)，不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用或異常反應(yīng)的最高劑量；又稱未觀察到的作用劑量（noobservedeffectlevel,NOEL)。,三、最大無作用劑量,19,三、最大無作用劑量,最小有作用劑量（lowestobservedeffectlevel,LOEL)：又稱“中毒閾劑量”，指略高于最大無作用劑量或濃度。指在一定時(shí)間內(nèi)，化學(xué)物質(zhì)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，使某項(xiàng)觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。,20,毒理學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的是未觀察到損害作用的劑量(NOEL)。NOEL是毒理學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)，在制訂化學(xué)物質(zhì)的安全限值時(shí)起著重要作用。,三、最大無作用劑量,21,三、最大無作用劑量,注：急性、亞急性、亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)都有各自的NOEL和LOEL。在討論NOEL或LOEL時(shí)應(yīng)說明具體條件。,22,四、毒作用帶,毒作用帶(toxiceffectzone)：指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離；常用外源化學(xué)物的LD50與急性毒性或急性毒性與長期毒性最小有作用劑量（閾劑量）的比值表示。類型：急性毒作用帶（Zac）、慢性毒作用帶（Zch）。,23,(一)急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone，Zac)是半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。,四、毒作用帶,24,四、毒作用帶：急性毒作用帶,有人提出：用毒物引起致死效應(yīng)的劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的斜率代表急性毒作用帶的寬窄，來評價(jià)毒物的危害性：,25,(二)慢性毒作用帶為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：值大，說明之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。,三、毒作用帶,26,安全限值的定義：即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)；指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境及各種環(huán)境介質(zhì)(空氣、土壤、水、食品等)中與人體健康有關(guān)的各種因素（化學(xué)、物理和生物）所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值。,第四節(jié)安全限值,27,第四節(jié)安全限值,常用指標(biāo)：,1、每日容許攝入量ADI2、最高容許濃度MAC3、閾限值TLV4、參考劑量RfD5、參考濃度RfC,28,一、每日容許攝入量（ADI）,（acceptabledailyintake)：指每個(gè)人終生每日攝入某種化學(xué)物質(zhì)，對人體健康沒有任何可測知的不良影響的劑量。ADI以最大無作用劑量來制定，以體重來表達(dá)，單位用mg(kgd)表示。,29,(maximumallowableconcentration，MAC)：指某一種外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在，而不致對人體造成任何損害作用的濃度。在生活環(huán)境中，MAC是指對大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃度的限量標(biāo)準(zhǔn)。,二、最高容許濃度（MAC）,30,二、最高容許濃度,在生產(chǎn)環(huán)境中，MAC指車間內(nèi)工人工作地點(diǎn)的空氣中某種外源化學(xué)物的不可超越的濃度。由于接觸的具體條件及人群的不同，即使是同一化學(xué)物質(zhì)，它在生活或生產(chǎn)環(huán)境中的MAC也不相同。,31,(thresholdlimitvalue)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)(ACGIH)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。由于個(gè)體敏感性的差異，在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化、甚至患職業(yè)病。,三、閾限值（TLV）,32,參考劑量(referencedose，RfD)和參考濃度(referenceconcentration,RfC),由美國環(huán)境保護(hù)局(EPA)首先提出，用于非致癌物質(zhì)的危險(xiǎn)度評價(jià)。RfD為環(huán)境介質(zhì)(空氣、水、土壤、食品等)中外源化學(xué)物的日平均接觸劑量的估計(jì)值。,四、參考劑量和參考濃度,33,四、參考劑量和參考濃度,定義：人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度。,34,化學(xué)物質(zhì)的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的。安全系數(shù)(safetyfactor,SF)：根據(jù)所得的未觀察到的作用劑量(NOEL)提出安全限值時(shí)，為解決由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。,四、參考劑量和參考濃度,35,四、參考劑量和參考濃度,在選擇安全系數(shù)或不確定系數(shù)時(shí)要考慮多種因素：如化學(xué)物質(zhì)的急性毒性等級、在機(jī)體內(nèi)的蓄積能力、揮發(fā)性、測定LOAEL或NOAEL采用的觀察指標(biāo)、慢性中毒的后果、種屬與個(gè)體差異大小、中毒機(jī)制與代謝過程是否明了等。,36,四、參考劑量和參考濃度,注意：經(jīng)驗(yàn)在安全系數(shù)或不確定系數(shù)的選擇上會(huì)起到很大的作用，故最后確定的數(shù)值大小常帶有一定的主觀色彩。,37,圖2-14100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成,38,四、參考劑量和參考濃度,將動(dòng)物資料外推至人100倍的不確定系數(shù)是作為起點(diǎn)，并因毒效應(yīng)的性質(zhì)和所用毒理學(xué)資料的質(zhì)量而改變：如果具有關(guān)于人體資料，則10倍物種間變異可能不必需的。,39,四、參考劑量和參考濃度,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(和在人體實(shí)驗(yàn))確定NOEL的資料的質(zhì)量可影響SF的選擇。如果缺失重要的資料，則增加SF。最初的毒性反應(yīng)的類型和重要性可改變SF，因此對可逆的毒效應(yīng)SF降低。,40,四、參考劑量和參考濃度,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量不足可能增加安全系數(shù)。劑量-反應(yīng)關(guān)系的形狀可影響SF的確定。代謝飽和導(dǎo)致毒性，雙相代謝譜和比較代謝的資料都可影響SF。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人毒作用機(jī)理的比較研究可影響SF的選擇。,41,四、參考劑量和參考濃度,制定安全限值：必須從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人群調(diào)查得到LOEL或NOEL。通常認(rèn)為：外源化學(xué)物的一般毒性和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系有閾值，而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系尚未定論（無閾值，即零閾值）。低于閾值的劑量，則無危險(xiǎn)度；高于零閾值的任何劑量都存在危險(xiǎn)度。,42,四、參考劑量和參考濃度,實(shí)際安全劑量(virtualsafetydose,VSD