原料藥的清潔驗(yàn)證.ppt

美國食品和藥物管理局清潔過程驗(yàn)證指南、歐盟附錄15、中國PDA驗(yàn)證和確認(rèn)清潔驗(yàn)證指南(TR29、TR70)和APIC清潔驗(yàn)證指南(2014)。清潔驗(yàn)證本質(zhì)上是過程驗(yàn)證的一種形式，是對清潔過程的驗(yàn)證。因此，與過程驗(yàn)證類似，清潔驗(yàn)證也可以分為三個(gè)階段。在工藝設(shè)計(jì)階段，a .確定清潔方法b .開發(fā)清潔驗(yàn)證的分析方法c .開發(fā)清潔驗(yàn)證的取樣方法c .實(shí)施清潔驗(yàn)證，實(shí)施清潔驗(yàn)證，并確認(rèn)清潔程序符合要求。在連續(xù)過程驗(yàn)證階段，a .清潔程序的監(jiān)控和趨勢分析b .重新驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn)。清潔驗(yàn)證的設(shè)計(jì)階段是清潔驗(yàn)證的基礎(chǔ)。你不能通過驗(yàn)證來證明一個(gè)不合理的計(jì)劃是正當(dāng)?shù)?。你只能通過驗(yàn)證來證明一個(gè)程序是合理的。清洗驗(yàn)證的失敗往往不是清洗驗(yàn)證的失敗，而是清洗程序設(shè)計(jì)的不合理、分析方法的錯(cuò)誤或取樣方法的錯(cuò)誤。2020/6/8，在清潔驗(yàn)證的設(shè)計(jì)階段，需要完成三項(xiàng)任務(wù)：清潔程序的開發(fā)、清潔驗(yàn)證分析方法的確認(rèn)、清潔驗(yàn)證取樣方法的確認(rèn)，2020/6/8，清潔程序的開發(fā)(通常也在研發(fā)階段完成),以及產(chǎn)品技術(shù)的開發(fā)。通常至少分為兩個(gè)階段：2020/6/8，第一階段：實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段處于實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段。通常是研發(fā)人員根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)來確定產(chǎn)品的初步清潔方法。基本原則是優(yōu)先使用無洗滌劑清洗，在工藝步驟中使用溶劑作為洗滌劑，使用可通過后續(xù)工藝去除的洗滌劑清洗，以及使用簡單去除方法的洗滌劑清洗。2020/6/8，第一階段：在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段，需要確認(rèn)的清潔對象是什么？(對于多組分原料藥)，2020/6/8，清潔對象的確定原則：最難去除的殘留化合物是哪些，是否存在潛在的高污染物(毒性、致敏性等)。)，氰化物選擇的殘留物是否可以檢測？2020/6/8，第二階段：清潔程序的確定階段有時(shí)稱為清潔確認(rèn)。在此階段，確認(rèn)清潔程序的主要參數(shù)。例如：清潔過程中的壓力、洗滌劑用量、清潔時(shí)間等。如果一個(gè)步驟不能達(dá)到清潔效果，可以考慮多個(gè)步驟的組合來達(dá)到清潔效果。問題：1。如何開發(fā)手動(dòng)清潔程序？開發(fā)過程中應(yīng)該做什么？2020/6/8，第二階段：清潔程序的確定階段通常將在開發(fā)的試驗(yàn)批次或過程確認(rèn)批次中進(jìn)行。在清潔確認(rèn)過程中，可以反復(fù)清潔設(shè)備，直到其清潔為止。2020/6/8，清潔程序的要求，2020/6/8，手動(dòng)清潔，手動(dòng)清潔，手動(dòng)清潔，或用高壓水槍自動(dòng)清潔，自動(dòng)清潔，用自動(dòng)控制洗滌，和一些帶有干燥功能的半自動(dòng)清潔，結(jié)合上述兩種方法。2020/6/8，參考設(shè)備手冊，制定詳細(xì)的程序，并規(guī)定每臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以便每個(gè)操作人員可以重復(fù)地清潔，并獲得相同的清潔效果。2020/6/8，清潔程序的關(guān)鍵點(diǎn)1，拆卸方法2，預(yù)清洗/檢查要求3，清潔(清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍)4，漂洗(使用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水，固定方法和固定時(shí)間)，2020/6/8，清潔程序的關(guān)鍵點(diǎn)5，組裝：根據(jù)說明和示意圖組裝6，干燥：指定方法和參數(shù)7，檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目視檢查8，儲(chǔ)存：保持設(shè)備和系統(tǒng)清潔和良好狀態(tài)的方法，例如倒置，置于層流下，2020/6/8，清潔驗(yàn)證分析方法要求：清潔驗(yàn)證分析方法可以檢測出主要?dú)埩粑锴鍧嶒?yàn)證分析方法的特異性：1。清潔驗(yàn)證的分析方法需要驗(yàn)證嗎？2.如果藥典方法用于分析方法因此，在開發(fā)清潔驗(yàn)證的分析方法時(shí)，應(yīng)盡可能選擇定量方法來確定。注意法規(guī)的變化：目視檢查是一個(gè)非常重要的標(biāo)準(zhǔn)，但它通常不能作為一個(gè)單一的可接受的標(biāo)準(zhǔn)。在清潔驗(yàn)證中，選擇目視檢查。目視檢查需要驗(yàn)證嗎？2020/6/8，清潔驗(yàn)證取樣方法的發(fā)展解決了兩個(gè)問題：1。如何取樣？2.去哪里拿？2020/6/8，該階段通常在中試或工藝確認(rèn)批次中進(jìn)行。2020/6/8，清潔驗(yàn)證的取樣方法：拭子擦拭沖洗水，2020/6/8，拭子擦拭法是最常用的方法。拭子取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對取樣拭子、溶劑選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移至取樣拭子以及樣品溶解(提取)過程的全面檢查。用拭子擦拭法取樣時(shí)，必須考慮：取樣拭子對試驗(yàn)結(jié)果的影響，應(yīng)盡可能選擇特殊拭子取樣物品的表面材料對試驗(yàn)結(jié)果的影響，應(yīng)調(diào)查不同取樣表面上的樣品放置時(shí)間，并應(yīng)考慮保持時(shí)間試驗(yàn)中取樣回收率的影響，2020/6/8，2020/6/8、對于不易接近或不能日常拆卸的系統(tǒng)，可采用瀝濾水取樣。使用淋溶水取樣時(shí)，應(yīng)注意淋溶水水質(zhì)不能達(dá)標(biāo)，清洗驗(yàn)證合格，但應(yīng)使用淋溶水中的殘?jiān)窟M(jìn)行測定。檢查寶寶，不是洗澡水。問：回收率可以平均嗎？2020/6/8，在清潔確認(rèn)過程中，有必要研究清潔的最難點(diǎn)，并初步確定清潔的最難點(diǎn)。最困難的位置：理論上，最難清洗的位置，如：在洗漿時(shí)的人孔，攪拌槳的底部；沖洗管線最下游的一個(gè)或多個(gè)出水口是取樣口。實(shí)際研究中的位置，如核黃素測試和清潔確認(rèn)，是殘留物最多的位置。2020/6/8，確認(rèn)和驗(yàn)證附錄清潔驗(yàn)證要求第38條為了確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備清潔操作程序的有效性，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)所涉及的材料合理確定活性物質(zhì)殘留、洗滌劑和微生物污染的限量標(biāo)準(zhǔn)。第三十九條清洗驗(yàn)證中不能重復(fù)清洗。視覺檢查是一個(gè)非常重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為一個(gè)單一的可接受的標(biāo)準(zhǔn)。第四十條清潔驗(yàn)證的頻率根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估確定，通常至少連續(xù)進(jìn)行三次。清潔驗(yàn)證計(jì)劃的完成需要一定的時(shí)間，驗(yàn)證過程中每批次后的清潔效果應(yīng)及時(shí)確認(rèn)。必要時(shí)，企業(yè)應(yīng)在清潔驗(yàn)證后持續(xù)確認(rèn)設(shè)備的清潔效果。2020/6/8，確認(rèn)和驗(yàn)證附錄清潔驗(yàn)證要求第41條在驗(yàn)證中應(yīng)考慮清潔方法的自動(dòng)化程度。采用自動(dòng)清洗方法時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證所用清洗設(shè)備設(shè)定的正常工作范圍。使用手動(dòng)清潔程序時(shí)，應(yīng)評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員和清潔程序的詳細(xì)程度(如沖洗時(shí)間等)。)。對于手動(dòng)操作，如果定義了可變因素，則在清潔驗(yàn)證過程中應(yīng)考慮相應(yīng)的最差條件。第四十二條活性物質(zhì)的殘留限量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)或者毒理學(xué)文獻(xiàn)的評價(jià)結(jié)果制定。如果使用洗滌劑，應(yīng)確認(rèn)其去除方法和殘留量。可接受的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備的潛在累積效應(yīng)。2020/6/8，清潔驗(yàn)證的確認(rèn)和驗(yàn)證附錄要求第43條應(yīng)評估清潔驗(yàn)證過程中的潛在微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染(如有必要)。應(yīng)考慮設(shè)備的使用與清潔前的清潔間隔和清潔后的儲(chǔ)存時(shí)間對清潔驗(yàn)證的影響。第四十四條采用分階段生產(chǎn)組織時(shí)，2020/6/8，確認(rèn)和驗(yàn)證附錄清潔驗(yàn)證要求第45條當(dāng)使用最差條件產(chǎn)品方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證模式時(shí)，應(yīng)評估最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)，當(dāng)新產(chǎn)品引入生產(chǎn)線時(shí)，應(yīng)再次進(jìn)行評估。如果多用途設(shè)備沒有單一的最壞情況產(chǎn)品，最壞情況條件的確定應(yīng)考慮產(chǎn)品的毒性、允許的每日暴露劑量、溶解度等。所用的每種清潔方法都應(yīng)針對最惡劣的條件進(jìn)行驗(yàn)證。在同一個(gè)工藝步驟中，使用多個(gè)相同的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，企業(yè)經(jīng)過評估后可以選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。2020/6/8，確認(rèn)和驗(yàn)證附錄清潔驗(yàn)證要求第45條當(dāng)使用最差條件產(chǎn)品方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證模式時(shí)，應(yīng)評估最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)，當(dāng)新產(chǎn)品引入生產(chǎn)線時(shí)，應(yīng)再次進(jìn)行評估。如果多用途設(shè)備沒有單一的最壞情況產(chǎn)品，最壞情況條件的確定應(yīng)考慮產(chǎn)品的毒性、允許的每日暴露劑量、溶解度等。所用的每種清潔方法都應(yīng)針對最惡劣的條件進(jìn)行驗(yàn)證。在同一個(gè)工藝步驟中，使用多個(gè)相同的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，企業(yè)經(jīng)過評估后可以選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。2020/6/8，確認(rèn)和驗(yàn)證附錄清潔驗(yàn)證要求第46條清潔驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)詳細(xì)描述取樣位置、選擇取樣位置的原因和可接受的標(biāo)準(zhǔn)。第四十七條應(yīng)當(dāng)采用擦拭采樣和/或清洗最后階段的洗脫液采樣或者根據(jù)采樣位置確定的其他采樣方法。用于擦拭的材料不應(yīng)影響結(jié)果。如果使用浸提，應(yīng)在清潔程序結(jié)束時(shí)取樣。企業(yè)應(yīng)評估抽樣方法的有效性。第四十八條對于處于研發(fā)階段的藥品或者不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可以通過確認(rèn)每批生產(chǎn)后的清洗效果來代替清洗驗(yàn)證。每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)按照本附錄的相關(guān)要求進(jìn)行。第四十九條如果無法通過清潔驗(yàn)證的方式對設(shè)備的清潔效果進(jìn)行評價(jià)，則產(chǎn)品應(yīng)使用專用設(shè)備生產(chǎn)。2020/6/8，清潔驗(yàn)證通常與過程驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。當(dāng)然，過程驗(yàn)證前的過程驗(yàn)證批次也可以進(jìn)行。如果過程驗(yàn)證批次的規(guī)模和過程與最終過程驗(yàn)證批次完全一致。清潔驗(yàn)證需要至少連續(xù)三批驗(yàn)證才能被視為成功。2020/6/8，驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)1，清潔參考物質(zhì)(最難清潔的物質(zhì))的選擇2，最難清潔的部分和最難取樣的部分3，殘留允許限度4，Holdingtime research，2020/6/8，最難清潔的物質(zhì)(參考物質(zhì))的測定，2020/6/8，對于單一品種，用于清潔驗(yàn)證的參考物質(zhì)是該品種或其降解產(chǎn)物。2020/6/8。對于共線產(chǎn)品，需要綜合考慮：已知毒性在清洗溶劑中的溶解度很難清洗，如對設(shè)備表面材料有一定的附著力，2020/6/8、2020/6/8，A組綜合值最大，應(yīng)選作參考產(chǎn)品。因?yàn)榍鍧嵑芾щy，所以也需要驗(yàn)證。確定最難清洗的零件和取樣點(diǎn)清洗方法手動(dòng)清洗：機(jī)械摩擦，一般清洗效果好：溶解，影響去污，有些零件不容易清洗。2020/6/8，最難清潔的部分：死角清潔器不容易接觸的部分，壓力低且流速非常低的部分，以及殘?jiān)菀孜降牟糠帧?020/6/8，如果在清潔確認(rèn)過程中充分研究了最難清潔的部分，則該取樣點(diǎn)的選擇可直接參考清潔確認(rèn)結(jié)論。根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況確定合格標(biāo)準(zhǔn)(殘留限量),制定科學(xué)合理、能實(shí)現(xiàn)并能通過檢驗(yàn)的適當(dāng)方法的限量標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)“2020/6/8，換句話說，企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的、可通過適當(dāng)方法實(shí)現(xiàn)和測試的限值標(biāo)準(zhǔn)。為確保用藥安全，企業(yè)應(yīng)確定合格標(biāo)準(zhǔn)，2020/6/8。目前，制藥行業(yè)普遍接受的限值標(biāo)準(zhǔn)是：1。分析方法的客觀靈敏度，如濃度限值-10 ppm (1/1000000) 2。生物活性極限，治療劑量的1/10003。如果沒有可見殘留物，基于目視檢查的限值。2020/6/8，可以看出清潔驗(yàn)證的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面確定的；檢測方法的靈敏度(10ppm)檢查藥物生物活性(1/1000)的方便性和可行性。2020/6/8，在實(shí)施清潔驗(yàn)證時(shí)，也有必要針對不同的產(chǎn)品制定微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。微生物限度標(biāo)準(zhǔn)擦拭采樣可參照清潔區(qū)等效表面微生物標(biāo)準(zhǔn)，沖洗水標(biāo)準(zhǔn)可對應(yīng)所用清潔水標(biāo)準(zhǔn)。對于注射用原料藥，還應(yīng)考慮細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于清洗水。2020/6/8，1。總結(jié)和闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清洗方法。驗(yàn)證者3。文件：設(shè)備清洗的SOP清洗程序(兩個(gè)可合寫)取樣方法分析方法，2020/6/8，殘留對照品的測定，合格標(biāo)準(zhǔn)(限值)的測定，研究驗(yàn)證結(jié)果及保持時(shí)間(取樣點(diǎn)位置、數(shù)量、數(shù)量等)的綜合評價(jià)。)，2020/6/8。保持時(shí)間研究保持時(shí)間研究包括兩個(gè)部分：臟保留時(shí)間(臟保留時(shí)間)清潔保持時(shí)間(清潔保留時(shí)間)。如何驗(yàn)證小清洗？1。重新驗(yàn)證2。定期重新驗(yàn)證3。持續(xù)驗(yàn)證階段，2020年6月8日。所有影響清潔程序關(guān)鍵參數(shù)的更改都需要根據(jù)更改過程進(jìn)行評估，以便