他汀治療的6原則

1、血脂管理的探討,從VOYAGER研究看他汀治療“6原則”,內(nèi) 容,我國血脂管理的現(xiàn)狀,他汀“6原則”的存在,VOYAGER研究的啟示,強(qiáng)效降脂需兼顧安全,心肌梗死,出血性腦卒中,缺血性腦卒中,趙冬. 中華流行病學(xué)雜志，2001，22：269-272. 王文化.中華流行病學(xué)雜志，2001，23：352-355.,中國缺血性卒中和冠心病流行病學(xué)變遷,1984-1999 北京人群總膽固醇水平的升高,1984 1999 1984 1999 男性 女性,TC( mmol/L),24%,24%,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244

2、,IMPACT Model：1984-1999北京冠心病死亡率變化,增加了1608例死亡,危險(xiǎn)因素的增加 膽固醇 77% 糖尿病 19% BMI 4% 吸煙 1% 治療改善減少的死亡 AMI 治療 41% 二級預(yù)防 20% 心衰 10% 心絞痛:CABG 92: 135574, and Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,Stable angina Intermittent claudication,Atherothrombosis,MI Ischemic stroke/TIA CV death,在中國心血管疾病及其危害觸目驚心！,衛(wèi)生部心血管病防

3、治研究中心. 中國心血管疾病報(bào)告2006,每1小時(shí) 約57人新發(fā)心梗 約228人新發(fā)卒中,1/2 心?；颊邌适趧恿?2/3 卒中患者伴有不同程度的殘疾或喪失勞動力,我國的心血管死亡率在未來30年仍逐年上升,王伊龍等. 中國卒中雜志.2007;2(1):20-37,1200000 - 1000000 - 800000 - 600000 - 400000 - 200000 - 0 -,冠心病死亡率,2000 2010 2020 2030 年,32%,68%,35%,65%,31%,69%,29%,71%,65-84歲 35-64歲,32%,26%,30%,LDL-C降幅與逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊密切

4、相關(guān),1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7. 3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACT

5、IVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。,循證研究：LDL-C水平和冠心病密切相關(guān),Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35. Nakamura H, et al. Lancet.

6、 2006;368(9542):1155-63. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,循證研究：LDL-C水平和卒中密切相關(guān),Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol. 2009 8(5):453-63.,SPARCL：強(qiáng)化降脂預(yù)防卒中；CS：頸動脈狹窄,中國成人血脂異常診治指南：治療目標(biāo)值,*極高危病人缺血性心血管疾病(CHD)+ 1)急性冠脈綜合征 2)糖尿病,Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.,2004 NCEP ATP II

7、I：“更” 積極的LDL-C目標(biāo),ACC/ADA共識：高?；颊叩难刂屏Χ刃杓哟?對有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值,其它主要CVD危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史,Brunzell JD, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 ;51(15):1512-24.,血脂控制的現(xiàn)狀歐美國家,L-TAP 2調(diào)查 調(diào)查了9個(gè)國家和地區(qū)，包括美國、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、新西蘭、法國患者，其中冠心病患者30%，糖尿病患者 31%,Waters DD, et al. Circulation. 2009;120(1):28

8、-34.,血脂控制的現(xiàn)狀亞洲和我國,Reality-Asia調(diào)查 調(diào)查了亞洲6個(gè)國家和地區(qū)：中國、韓國、馬來西亞、新加坡、泰國和臺灣的437 名醫(yī)生和2622例患者，66% (CHD或DM), 24% ( 2個(gè)危險(xiǎn)因素), 10% (0 或1 個(gè)危險(xiǎn)因素),HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-63,血脂控制的現(xiàn)狀 76%的亞洲國家醫(yī)生不愿意改變治療方案,HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-63,內(nèi) 容,我國降脂達(dá)標(biāo)率低 醫(yī)生不愿意改變治療,我國血脂管理的現(xiàn)狀,他汀“6

9、原則”的存在,VOYAGER研究的啟示,強(qiáng)效降脂需兼顧安全,HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-63 Waters DD, et al. Circulation. 2009;120(1):28-34,如何才能提高降脂達(dá)標(biāo)率？,73%,58%,100%,增加劑量,（中國1）,（歐美2）,（目標(biāo)）,CURVES研究：常規(guī)起始劑量他汀可使LDL-C降低 20%-36%,此后劑量加倍，但收效甚微,Jones P, et al. Am J Cardiol. 1998 ;81(5):582-7,-10 -20 -30 -40 -50 -60

10、,平均LDL-C變化（%）,總體日劑量（mg）,10 mg 20 mg 40 mg 80 mg,氟伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀,3步遞增法,他汀存在難以逾越的他汀“6原則”,他汀的起始劑量,1st,2nd,3rd,劑量加倍,LDL-C的降幅 %,5-6%,5-6%,5-6%,Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.,他汀類藥物劑量加倍1次 LDL-C的降幅僅增加5%-6%,“6原則”是他汀治療“致命的弱點(diǎn)”,Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-5

11、11. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,0,10,30,50,80,他汀劑量 (mg),LDL-C降低 (%),他汀“6原則”,20,40,70,60,降低6%,進(jìn)一步降低18%的LDL-C,8倍劑量！,8倍劑量,降低6%,降低6%,ACCESS研究：即便劑量增加，大部分患者還是不能達(dá)標(biāo),Ballantyne CM et al. Am J Cardiol. 2001;88(3):265-9.,STELLAR研究：起始劑量他汀的降脂效應(yīng)已決定其約70%的最大效應(yīng),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,83% 最大效應(yīng),72% 最大效應(yīng),62

12、% 最大效應(yīng),68% 最大效應(yīng),起始劑量的效應(yīng),Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,REALITY-ASIA：他汀起始劑量的降脂效力是達(dá)標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測因子,P=0.0744,P=0.0056,P=0.0015,等級1：非常低；等級2：低；等級3：中；等級4：高-極高,HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-63,普伐他汀 氟伐他汀,辛伐他汀 洛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,內(nèi) 容,我國降脂達(dá)標(biāo)率低 醫(yī)生不愿意改變治療,血脂管理的現(xiàn)狀,阻礙他汀降脂達(dá)標(biāo) 初始治療即需要強(qiáng)效他

13、汀,他汀“6原則”的存在,VOYAGER研究的啟示,強(qiáng)效降脂需兼顧安全,VOYAGER研究設(shè)計(jì),一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究期4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對照研究 目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：再次驗(yàn)證他汀“6原則”,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.

14、,VOYAGER：證明他汀“6原則”在高危患者中同樣存在,Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的療效,傾向于瑞舒伐他汀,傾向于阿托伐他汀,*p0.001 與阿托伐他汀相比；p0.05 與瑞舒伐他汀相比；p0.001 與瑞舒伐他汀相比,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,瑞舒伐他汀20mg/d 與阿托伐他汀80mg/d降低LDL-C療效相似,Nicholls SJ, et al. Am J

15、Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的療效,傾向于瑞舒伐他汀,傾向于辛伐他汀,*p0.001 與辛伐他汀相比,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,瑞舒伐他汀20mg/d 與辛伐他汀80mg/d降低LDL-C療效相似,VOYAGER研究,驗(yàn)證 他汀“6原則”,證明 瑞舒伐他汀 低劑高效,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,內(nèi) 容

16、,我國降脂達(dá)標(biāo)率低 醫(yī)生不愿意改變治療,我國血脂管理的現(xiàn)狀,阻礙他汀降脂達(dá)標(biāo) 初始治療即需要強(qiáng)效他汀,他汀“6原則”的存在,驗(yàn)證他汀”6原則” 證明瑞舒伐他汀低劑高效,VOYAGER研究的啟示,強(qiáng)效降脂需兼顧安全,2010年3月19日：FDA就辛伐他汀80mg增加肌病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告,他汀強(qiáng)化降脂治療不可忽視安全性,/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm,SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d顯著提高肌病發(fā)生率,SEARCH Study Collaborative Group. Am

17、 Heart J. 2007;154(5):815-23, Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無力+ CK10 x ULN,目的：辛伐他汀80mg強(qiáng)化降脂是否較辛伐他汀20mg可更有效降低心血管風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)“2 2因子”設(shè)計(jì)的研究 ，納入了12064例陳舊性心肌梗死患者 結(jié)果： 辛伐他汀80mg/d較20mg/d進(jìn)一步降低14mg/dl的LDL-C；而主要心血管終點(diǎn)事件無明顯差異,阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性

18、,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高空腹血漿胰島素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C的降低 (%),*連續(xù)檢測2次升高正常上限的3倍,發(fā)現(xiàn)ALT 正常上限 3 倍 的患者比例 *(%),ALT 正常上限的 3 倍 : LDL-C降低的百分比幅度,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,他汀對肝

19、臟的影響隨劑量增加而升高，限制了他汀劑量的增加,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,發(fā)現(xiàn)CK 正常上限 10 倍 的患者比例* (%),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低 (%),西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),普伐他汀(20, 40 mg),* CK上升達(dá)10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn),瑞舒伐他汀強(qiáng)效降脂對肌肉的影響不隨劑量增加而升高,發(fā)現(xiàn)CK 正常上限 10 倍: LDL-C降低的百分比幅度,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊

20、,阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀 (40, 80mg),瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg),Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,藥物間相互作用與CYP450 3A4,Ballantyne CM, et al. Arch Intern Med 2003;163 (5):553564. Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17(3):265-85. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C,現(xiàn)有的藥物60%以上通過CYP450酶代謝，其中CYP450 3A4為主要的同工酶 多種藥物通過同一酶代謝時(shí)，易產(chǎn)生相互作用 美國血脂協(xié)會(NLA) 2006