關(guān)于“妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥診治指南”的解讀

1、關(guān)于“妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥診治指南”的解讀,妊娠期甲亢概述,妊娠期甲狀腺的生理變化,妊娠期甲亢的診斷,妊娠期甲亢的治療,一、妊娠期甲亢概述,甲亢即甲狀腺毒癥是指由于血清游離四碘甲狀腺原氨酸( FT4) 和( 或) 游離三碘甲狀腺原氨酸( FT3) 濃度增高，引起機(jī)體興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。,妊娠期甲亢的發(fā)病率國內(nèi)報道為0. 1% 0. 2%2，與國外文獻(xiàn)報道0. 1% 0. 4%接近3。妊娠期甲狀腺毒癥最常見的原因是妊娠期一過性甲亢綜合征( gestational transient hyperthyroidism，GTH) ，其發(fā)病率為1% 3%4。而彌漫性毒性甲狀

2、腺腫( Graves 病，GD) 則是自身免疫所致甲亢最常見的原因，妊娠期婦女的發(fā)病率為0. 1% 1. 0%5。非自身免疫性甲狀腺毒癥較少見，原因主要包括: 多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、毒性腺瘤及人為導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。,一、妊娠期甲亢概述,妊娠期甲亢若處理不當(dāng)，可造成的風(fēng)險：,患者：可發(fā)生如反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病或子癇前期、胎盤早剝、心衰和甲狀腺危象等，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥為心衰和甲狀腺危象。,妊娠期甲亢患者作為一類特殊的病人，其診療措施有別于非孕時期，及時規(guī)范的診治可保證妊娠的正常進(jìn)行，避免母嬰并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。,胎兒或新生兒：可能發(fā)生胎兒生長受限( FGR) 、低體重兒、死產(chǎn)

3、、甲亢或甲減，以及先天畸形等。,二、妊娠期甲狀腺的生理變化,女性妊娠期基礎(chǔ)代謝率明顯升高，可使母體出現(xiàn)皮膚溫度升高、多汗、畏熱，易饑餓、食量增加，甲狀腺輕度增大，心率常增快，體重下降及性格改變等，這些生理性改變類似于甲亢癥狀，臨床上易與甲亢混淆。所以，妊娠期甲亢的診斷必須慎重，不能單純依賴臨床表現(xiàn)診斷甲亢，而需根據(jù)臨床癥狀、體征與實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮才能做出診斷。,二、妊娠期甲狀腺的生理變化,在妊娠期間，總?cè)饧谞钕僭彼? TT3) 和總四碘甲狀腺原氨酸( TT4) 在妊娠早期即出現(xiàn)顯著升高，于妊娠前1 /3 階段結(jié)束時達(dá)到最高峰值，之后則維持在非妊娠期的1. 5 倍左右。而測得的血清FT3和

4、FT4在妊娠早期也會輕度升高( 5% 10%) ，與高水平血HCG 和低血清TSH 相一致，隨后逐漸下降，在妊娠后1 /3 階段較非孕時降低10% 30%。目前，有關(guān)游離甲狀腺素在妊娠期降低的原因尚不明確，可能是由于TSH、雌激素和TBG 相互作用的結(jié)果。,在妊娠初期血清TSH 比非孕時低，這可能是由于高水平的HCG 對甲狀腺的刺激，通過反饋機(jī)制引起甲狀腺激素分泌增加所致。因此，在妊娠早期評估甲狀腺功能需要結(jié)合四碘甲狀腺原氨酸( T4) 和三碘甲狀腺原氨酸( T3) 。但在妊娠后期( 約16 周后) ，血清TSH 值的下限值是有指導(dǎo)意義的。,三、妊娠期甲亢的診斷,大多數(shù)妊娠期甲亢患者，妊娠前有

5、甲亢病史，診斷并不困難。而在妊娠期首次發(fā)生的甲亢，其臨床表現(xiàn)不易與妊娠期高代謝癥候群相鑒別。故診斷時應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其強(qiáng)調(diào)FT3、FT4的測定，當(dāng)FT3、FT4增高，TSH 受抑制或檢測不出( 低于0. 1 mU/L) ，才能確診為妊娠期甲亢。,妊娠期甲亢最常見的兩種病因是妊娠期GTH 和Graves 病。因此，臨床上診治妊娠期甲亢的關(guān)鍵就是鑒別妊娠期GTH 和Graves 病。,三、妊娠期甲亢的診斷,(1) 對于在妊娠早期存在血清TSH 抑制( TSH 0. 1 mU/L) 的孕婦，需仔細(xì)詢問病史，并進(jìn)行體格檢查。另外，所有患者必須檢測FT4。TT3和促甲狀腺素受體抗體(

6、 TRAb) 水平對于明確診斷甲亢可能有用。,對于妊娠期甲亢的診斷，臨床醫(yī)師應(yīng)將注意力放在妊娠期甲亢的病因?qū)W診斷和對癥治療上。,(2) 目前尚無足夠證據(jù)支持或反對采用甲狀腺超聲檢查來鑒別妊娠期甲亢發(fā)生的病因。,(3) 妊娠期間不應(yīng)進(jìn)行放射性碘掃描或吸碘試驗(yàn)。,ATA 指南建議:,三、妊娠期甲亢的診斷,妊娠期GTH 亞洲國家較歐洲多見，是指在妊娠早期出現(xiàn)的短暫性的甲狀腺功能亢進(jìn)，主要是由于妊娠時HCG 升高所致，本病的發(fā)生可能與妊娠劇吐有關(guān)。常表現(xiàn)為血清FT4或TT4升高、TSH 降低或無法檢出，甲狀腺自身抗體陰性，既往無甲亢病史，臨床無甲狀腺腫大、眼病等，常提示妊娠期GTH 的診斷。一般來講，

7、GTH屬于生理性，多在妊娠早期發(fā)生，至妊娠中期逐漸恢復(fù)正常。,妊娠期GTH 的診斷 :,ATA 指南建議: ( 1) 對于GTH 和妊娠劇吐的治療包括支持療法、糾正脫水，如果病情嚴(yán)重則考慮住院治療。 ( 2) 不推薦采用抗甲狀腺藥物( ATD) 治療GTH 。,妊娠期GTH 即為HCG 相關(guān)性甲亢，患者的甲亢表現(xiàn)常輕重不一，往往隨血HCG 的變化而消長。與GD相比，GTH 的癥狀一般不太嚴(yán)重，對母兒都無太大影響，多數(shù)能自行緩解，只有少數(shù)嚴(yán)重患者需入院治療。,三、妊娠期甲亢的診斷,妊娠期高代謝癥候群和生理性甲狀腺腫都與Graves 病十分相似，這給Graves 病的診斷帶來困難。如果妊娠期間出現(xiàn)

8、體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加、四肢近端肌肉消瘦、休息時心率在100 次/min 以上應(yīng)疑及甲亢; 如血清TSH 0. 1 mU/L，F(xiàn)T3、FT4升高，可診斷為甲亢。如同時伴有浸潤性突眼( 為GD 重要而較特異的體征之一) 、彌漫性甲狀腺腫伴局部血管雜音和震顫、血清TRAb( 敏感度95%，特異度99%) 或( 和) 甲狀腺刺激抗體( TSAb) 陽性，可診斷為Graves 病。,妊娠期Graves 病的診斷：,三、妊娠期甲亢的診斷,ATA 指南建議: (1) 既往有GD 病史或是新診斷為GD 的患者，應(yīng)在妊娠第20 24 周檢測TRAb。 (2) 對于甲亢未能控制或體內(nèi)仍有高水平TRAb( 超

9、過正常參考值上限3倍) 的患者，應(yīng)行胎兒超聲檢查，包括胎心率、胎兒生長情況、羊水量和胎兒甲狀腺功能。,確診妊娠期甲亢是否為GD，應(yīng)進(jìn)行TRAb 測定，尤其當(dāng)妊娠期甲亢的病因不明時。但要注意有約5%新診斷的GD 患者可出現(xiàn)TRAb 陰性。由于TRAb 可通過胎盤刺激胎兒甲狀腺，且其活性在妊娠期間持續(xù)存在，故TRAb 轉(zhuǎn)陰對改善母嬰預(yù)后尤為重要。因此，對妊娠期新診斷GD 或既往有GD 病史的患者，應(yīng)在妊娠20 24 周時檢測TRAb。若在妊娠初期檢測出TRAb 升高，還需在妊娠22 26 周復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)仍有高水平TRAb，應(yīng)密切監(jiān)測胎兒情況，并在生后3 4 d 和7 10 d 時篩查新生兒甲亢。

10、,三、妊娠期甲亢的診斷,妊娠期甲亢的分度：,以基礎(chǔ)代謝率( BMR) 為依據(jù)，一般妊娠期BMR 較非孕時正常值增高10%左右; BMR 增高20% 30% 為輕度甲亢; 增高 30% 60%為中度; 增高60%為重度。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的治療主要有口服ATD 和甲狀腺手術(shù)兩種治療方法。由于放射性物質(zhì)有致畸的可能，影響胎兒發(fā)育，故妊娠期和哺乳期甲亢婦女禁用131 I 治療。,治療妊娠期甲亢的目標(biāo)是在短期內(nèi)控制癥狀，使甲狀腺功能恢復(fù)至正常，同時盡量避免母兒并發(fā)癥的發(fā)生。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATD 適應(yīng)證和禁忌證： 適應(yīng)證： 1.初發(fā)輕癥GD 患者。 2. 甲狀腺輕中度

11、腫大，TRAb 陰性或滴度低的患者。 3.20 歲以下青少年、孕婦、年老體弱或合并嚴(yán)重疾病不宜手術(shù)者。 4.有中、重度活動性Graves 眼病者。5.甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備或術(shù)后復(fù)發(fā)，而又不適宜放射治療者。6.131 I 治療的輔助措施。 禁忌證：對ATD 產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)者應(yīng)禁用，如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏或肝功能損害者。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATD 不良反應(yīng)： 總體來說，ATD 治療是安全有效的，但也有其不良反應(yīng)。常見的輕度不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)如皮疹( 4% 6%) ，關(guān)節(jié)痛( 1% 5%) ，胃腸道反應(yīng)( 1% 5%) ，以及味覺或嗅覺失常( 較少見) 。常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括多發(fā)性關(guān)節(jié)痛( 1%

12、 2%) ，粒細(xì)胞缺乏( 0. 1% 0. 5%) ，肝炎( 0. 1% 1%) ，還有一些罕見的重度不良反應(yīng)，如血管炎、低凝血酶原血癥、肝內(nèi)膽汁淤積癥、低血糖和胰腺炎。,在選用不同種類的ATD 藥物治療時，其不良反應(yīng)也不盡相同。因此，在選擇ATD 治療時要兼顧藥物的有效性和安全性。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATD 的應(yīng)用： 妊娠期GTH 的治療常選用支持療法，一般不推薦使用ATD。因此，在妊娠期，ATD 主要是針對GD 的治療。目前，臨床上常用的抗甲狀腺藥物有甲巰咪唑( MMI) 和丙硫氧嘧啶( PTU) 。,美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 對ATD 的分類均為D 類藥物，表明在

13、使用ATD 治療過程中會對胎兒造成一定影響。因此，在臨床應(yīng)用時需注意ATD 的胎盤通過率及可能的致畸作用。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATA 指南建議: 在妊娠前3 個月推薦服用PTU 治療甲亢，如果服用MMI，一旦證實(shí)妊娠，需在妊娠前3 個月?lián)Q成PTU，3 個月以后再考慮換成MMI。 PTU 與MMI 均可通過胎盤。PTU 因其白蛋白結(jié)合率高，胎盤通過率低于MMI，且PTU 半衰期為1 2 h，相對MMI 半衰期6 8 h 要短，故PTU 為治療妊娠期甲亢的首選藥，MMI 可作為二線藥物。而MMI 與FGR、先天性皮膚發(fā)育不全、食管-鼻后孔閉鎖、氣管-食管瘺及面部畸形等先天性發(fā)育異常有

14、關(guān)。因此，在妊娠早期應(yīng)選用PTU，不推薦使用MMI。然而，近年來許多文獻(xiàn)報道指出，PTU 在治療過程中可能引起肝炎或肝中毒，造成肝細(xì)胞損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，甚至導(dǎo)致患者死亡，病死率約為25% 50%。相對于PTU，MMI 引起的肝毒性較少見，且主要是輕微的膽汁淤積性黃疸。因此，妊娠早期首選PTU 治療，之后應(yīng)改用MMI。如之前服用MMI 的患者確診妊娠，應(yīng)盡早改服PTU。同樣，在妊娠早期服用PTU者，需在妊娠第二階段初期改服MMI。,治療妊娠期甲亢的過程中，將PTU 改為MMI時很難掌握準(zhǔn)確的換算劑量，而不利于控制甲亢病情。根據(jù)藥代動力學(xué)有關(guān)研究，PTU 和MMI 對應(yīng)藥物劑量為10

15、 1 15 1。例如， 100 mg 的PTU 約等于10 mg 的MMI。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,采用ATD 治療妊娠期甲亢，藥物劑量不宜過大。研究表明，大劑量的ATD 應(yīng)用會抑制胎兒甲狀腺功能，刺激其TSH 合成增加，使胎兒甲狀腺腫大，尤其是在妊娠中、晚期。因此，對妊娠期甲亢患者應(yīng)采用最小有效劑量的ATD 進(jìn)行治療，維持母體的甲狀腺激素在正常上限，以防胎兒甲減。一般情況下，PTU 用量為50 150 mg( 50 300mg) ，2 3 次/d; MMI 用量為5 15 mg，1 次/d。ATA 指南建議: 在ATD 治療期間，應(yīng)每2 6 周監(jiān)測FT4和TSH 一次，血清FT4目

16、標(biāo)值維持在正常參考值中等程度的上限。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,治療期間應(yīng)每4 周檢查一次肝功，同時監(jiān)測血清TSH和游離甲狀腺素水平，然后根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量。由于血FT4改善一般需4 周，TSH 正?；? 8 周，故在血清FT4正常后的幾周內(nèi)TSH 仍可處于抑制狀態(tài)。因此，血清TSH 水平不能作為孕期調(diào)整用藥的觀察指標(biāo)，但TSH 水平正常時可提示ATD 應(yīng)減量或停藥。另外，血清TRAb 水平的測定也可指導(dǎo)ATD 的用藥，TRAb 消失則提示可以終止ATD 治療，如繼續(xù)使用可能會增加胎兒甲減的風(fēng)險。ATA 指南建議: 僅在某些極少見的情況下才需進(jìn)行臍帶穿刺，且應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臅r機(jī)。服用

17、ATD 的患者如發(fā)現(xiàn)胎兒甲狀腺腫大時，為明確胎兒是甲亢還是甲減，行臍帶穿刺可能會幫助診斷。,產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)與內(nèi)分泌科醫(yī)師共同管理甲亢孕婦，以確保能及時調(diào)整ATD 用量，控制甲亢病情，維持甲狀腺功能正常狀態(tài)，將FT4穩(wěn)定控制在孕期正常高值以保證胎兒生長發(fā)育。目前認(rèn)為，使FT4維持于非妊娠期正常參考值上1 /3 的ATD 用量為合適劑量。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,另外，ATA 指南建議: MMI 劑量達(dá)到20 30 mg /d，對于哺乳期母親及嬰兒是安全的。由于可能發(fā)生的嚴(yán)重肝毒性，一般PTU300 mg /d 作為二線藥物選擇，ATD 應(yīng)在哺乳后立即服用，且應(yīng)分次服用。但服用ATD 治療的患

18、者，都可在其母乳中檢測出低濃度的MMI 或PTU。然而根據(jù)目前研究顯示，哺乳期ATD 的應(yīng)用對于后代智力發(fā)育無太大影響，基本上是安全的。但由于PTU 可能會對母嬰產(chǎn)生嚴(yán)重肝毒性，故哺乳期患者首選MMI治療。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATA 指南建議: 除非出現(xiàn)胎兒甲亢，否則不建議ATD與甲狀腺激素( LT4) 聯(lián)合應(yīng)用。對于在應(yīng)用ATD 治療妊娠期甲亢時是否加用甲狀腺激素有爭議。過去主張在妊娠晚期加用甲狀腺素制劑，以防因ATD 治療引起的患者甲減和胎兒由于受ATD 影響造成的甲減或甲狀腺腫大。但實(shí)際上甲狀腺激素基本不通過胎盤，如聯(lián)合使用反而會加大ATD 的使用劑量，對胎兒不利。因此，治

19、療妊娠期甲亢時除非出現(xiàn)胎兒甲亢，否則不建議聯(lián)合應(yīng)用LT4，即使在妊娠前使用聯(lián)合治療方案，妊娠后也應(yīng)停用LT4，單用ATD 治療。,四、妊娠期甲亢的治療,手術(shù)治療,妊娠是甲狀腺切除手術(shù)的相對禁忌證，適應(yīng)癥: 對ATD 過敏、不能耐受或不能堅持服藥者; 藥物治療效果不佳者; 伴喘鳴、吞咽亢手術(shù)的治愈率為90% 95%，復(fù)發(fā)率為0. 6% 9. 8%。手術(shù)治療常見并發(fā)癥包括頸部血腫、喉返神經(jīng)損傷、喉上神經(jīng)損傷、甲減及術(shù)后甲亢復(fù)發(fā)等。,ATA 指南建議: 甲狀腺切除術(shù)很少用于治療妊娠期甲亢，如果病情需要，手術(shù)最佳時間應(yīng)選擇在妊娠中期。,甲狀腺手術(shù)應(yīng)避免在妊娠早期和晚期進(jìn)行，因在早孕期手術(shù)，麻醉藥可能會

20、引起胎兒畸形，增加流產(chǎn)的風(fēng)險; 而在晚孕期則容易引起早產(chǎn)。然而，盡管妊娠中期是一個相對最安全的手術(shù)時期，但并不是說沒有危險，有研究表示，妊娠中期手術(shù)仍有4. 5% 5. 5%引發(fā)早產(chǎn)的風(fēng)險。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的產(chǎn)科處理,孕前：ATA 指南建議: 甲亢婦女應(yīng)在妊娠前使甲狀腺功能恢復(fù)正常。甲亢婦女能否妊娠主要取決于病情的的嚴(yán)重程度。輕度甲亢對妊娠無明顯影響，而中、重度甲亢或癥狀未控制的患者妊娠后可能會影響妊娠結(jié)局。因此，建議甲亢婦女在妊娠前應(yīng)先積極治療。妊娠前甲亢患者進(jìn)行治療時，由于不必考慮對胎兒的影響，可根據(jù)病情需要選擇藥物、手術(shù)或放射性碘治療。,甲亢患者妊娠的時機(jī): (1) 妊娠前甲亢患者，如正在接受ATD 治療，且實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能達(dá)到正常范圍，可改用ATD 的最小有效劑量，維持血清FT4達(dá)正常參考值的上限。 (2) 131 I 治療后達(dá)6 個月以上，并在受孕前3 個月維持甲狀腺功能正常。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的產(chǎn)科處理,妊娠期：妊娠期甲亢患