利拉魯肽降低內臟脂肪

1、利拉魯肽減少內臟脂肪 降糖之外，更多獲益,主要內容,2型糖尿病應進行多因素綜合管理,內臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康,利拉魯肽減少內臟脂肪給患者帶來更多獲益,T2DM兩大病理生理缺陷胰島素抵抗和早相分泌缺失,胰島素抵抗與多種疾病相關,肥胖可增加胰島素抵抗程度,增加胰島素抵抗 損害細胞功能 增加心血管疾病風險,Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481,肥胖可增加T2DM的發(fā)生風險,國內外指南一致關注T2DM的綜合管理,Handelsman Y,at el, Endoc

2、rine practice,2011;17(suppl2),March/April; 2010版中國2型糖尿病防治指南.,2011 AACE指南： “以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預防為 治療目標”，而不僅關注“血糖的達標” 綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調脂、 體重管理和抗凝,2010 CDS指南： 應針對2型糖尿病患者采用科學、合理、基于循證醫(yī)學的 綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善 生活方式等治療措施,主要內容,2型糖尿病應進行多因素綜合管理,內臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康,利拉魯肽減少內臟脂肪給患者帶來更多獲益,2型糖尿病人群, 肥胖/

3、超重的患病率高于非糖尿病者,%,2型糖尿病患者中，90%同時合并肥胖/超重 體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風險升高9%,1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5; 3. China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.,20072008年, 中國成人(20歲), n=46024

4、超重(BMI24,28kg/m2), 肥胖(BMI28kg/m2), 內臟型肥胖(腰圍男90cm, 女85cm),肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風險,1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5. 3. Bogers et al. Arch Intern Med 2007;167:17208,體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風險升高9%,2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重,BMI每增加5Kg/m2， 冠

5、心病死亡率增加30%,中國2型糖尿病人群中： 肥胖發(fā)病率為 24.3% 內臟型肥胖發(fā)病率高達 45.4%,2型糖尿病患者的內臟型肥胖發(fā)病率更高,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.,20072008年, 中國成人(20歲), n=46024 超重(BMI24,28kg/m2), 肥胖(BMI28kg/m2), 內臟型肥胖(腰圍男90m, 女85cm),脂肪組織的分布和肥胖的類型,內臟脂肪 (VAT) 又叫腹內脂肪、啤酒肚、中心肥胖 脂肪堆積在腹腔/腰部

6、以上（蘋果形體型） 內臟脂肪浸入所有重要內臟器官，如胃、腎臟、心臟和胰腺,皮下脂肪(SAT) 位于皮膚下，會形成脂肪窩或者脂肪團 脂肪堆積在腰部以下（梨形體型）,腰圍是評價內臟型肥胖最常用的臨床指標,中國成人(18歲)超重/肥胖診斷標準,中國肥胖問題工作組. 中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南(試用), 2003； China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,雖然BMI較歐美人低，中國人內臟型肥胖依然嚴重,中國肥胖發(fā)病率大約是美國的1/3,中國內臟型肥胖發(fā)病

7、率超過美國的1/2,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.,中國標準 肥胖: BMI28kg/m2 內臟型肥胖: 腰圍 男90cm, 女85cm,數據分別來自20072008年, 中國和美國成人(20歲), 中國 n=46024; 美國 n=5555,美國標準 肥胖: BMI30kg/m2 內臟型肥胖: 腰圍 男102cm, 女88cm,內臟型肥胖是中國

8、人糖尿病發(fā)病的顯著危險因素,多變量邏輯回歸模型中危險因素與糖尿病發(fā)病之間的關系,上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與，平均隨訪7.8年，其中290例完成 (63例發(fā)展為糖尿病) 結果顯示，內臟脂肪90 cm2(內臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風險顯著增加 校正年齡、IGR、高血壓和血脂異常,Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.,CT掃描：2位研究對象的BMI和總脂肪含量相同,Desprs J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.,脂肪量: 19.8kg 內臟脂肪: 155cm2,脂肪

9、量: 19.8kg 內臟脂肪: 96cm2,BMI與總脂肪量相同，但內臟脂肪含量可不同,根據腰圍四分位進行分組，內臟/皮下脂肪含量使用CT進行測量,International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.,內臟脂肪與皮下脂肪的比值,相同腰圍下，亞洲人較白種人內臟脂肪含量更高,n=416,白種人,日本人,內臟脂肪過多增加糖尿病和心血管代謝風險,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,內臟脂肪分泌多種對代謝有害的脂肪/炎癥因子,Wajchenberg BL., et al. Horm Met

10、ab Res. 2002; 34: 616-21.,內臟脂肪(VAT)與皮下脂肪(SAT)脂肪細胞的主要特點比較,內臟脂肪通過大量游離脂肪酸損害細胞,Haber et al 2003; Zraika et al 2002, FFA,胰島素抵抗 高甘油三酯血癥,FFA: 游離脂肪酸,內臟 44: 281287,內臟脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度,皮下脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度,Log HOMA-IR,Log HOMA-IR,（177.8）,（259.8）,內臟脂肪（cm2）,皮下脂肪（cm2）,p=0.040,p=0.147,研究對象隨機從CURES 研究中選出(Chennai Ur

11、ban Rural Epidemiological Study, India),n=227 內臟脂肪通過CT測定,Carey VJ.; et al. Am J Epidemiol, 1997;145(7):614-9.,隨內臟脂肪增加，2型糖尿病發(fā)生風險增高,腰圍增大(內臟脂肪增多)是2型糖尿病發(fā)生風險增高的重要預測指標,護士健康研究(1986-1994年), n=43581 校正年齡、家族病史、吸煙、運動以及飲食因素 采用比例風險模型評估連續(xù)脂肪分布量的2型糖尿病發(fā)生風險變化程度,Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.,隨內臟脂肪增加，

12、心血管事件風險增高,HOPE研究, n=8802,HOPE: Heart Outcomes Protection Evaluation,隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素,體重降低10可以帶來多重益處,%,全因死亡,糖尿病 死亡風險,肥胖相關腫瘤風險,空腹血糖,1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41 2. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-33 3. Anderson et al. J Am Coll Nu

13、tr 2003;22:3319,降低體重可以延長2型糖尿病患者的預期壽命,2型糖尿病患者: 確診后第一年，每減少1kg體重，預期壽命增加3-4個月 體重減少10kg預計可恢復大約 35% 的預期壽命,Lean et al. Diabetes Metab 1990;7:22833,從診斷后的預期壽命(年),前12個月體重的減少 (kg),內臟脂肪減少可降低心血管代謝危險因子數,日本人群, 年齡48.010.5歲, BMI 24.22.9 kg/m2, N=2336 采用腹部生物電阻抗分析(BIA)技術 檢測3個代謝危險因子： 血壓升高 (SBP130mmHg 和/或 DBP85mmHg)、 血脂

14、異常 (空腹或餐后甘油三酯分別1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C1.04mmol/l)、 血糖異常/糖耐量受損 (空腹或餐后血糖分別6.1或7.77mmol/l),內臟脂肪堆積而非肥胖顯著增加危險因子數,1年后內臟脂肪減少與危險因子數變化顯著相關,直接減少內臟脂肪的治療可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危險因子,Diabetes Care. 2007; 30(9): 2392-4.,主要內容,2型糖尿病應進行多因素綜合管理,內臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康,利拉魯肽減少內臟脂肪給患者帶來更多獲益,糖尿病早期治療藥物對血糖、體重及內臟脂肪的作用,1. Silvil E, J

15、AMA. 2002;287: 360-72; 2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36.,GLP-1降低體重的作用機制,Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939.,原代肝細胞培養(yǎng), GLP-1抑制脂肪合成酶的表達和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的表達,Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.,脂肪合成關鍵酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化；

16、轉錄因子：SREBP-1c，固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c，促進脂肪合成，甘油三酯沉積； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1，促進游離脂肪酸的氧化，抑制脂質沉積； 蛋白分析：ACC：乙酰輔酶A羧化酶，促進脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。,病例報道: GLP-1RA顯著降低肝臟脂肪含量,Tushuizen M. E., et al. Liver International, 2006. 26:10157.,1H MRS: 質子核磁,59歲男性, 2型糖尿病 艾塞那肽+二甲雙胍治療44周 腹部MRI和 1H MRS檢測肝脂肪含量 肝脂肪含量降低73% 肝酶顯著改善(ALT由46降至2

17、0IU/L，下降26IU/L),Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪變性 n=25 (利拉魯肽6例，艾塞那肽19例) GLP-1RA治療6個月 1H MRS檢測肝內脂肪 治療后肝內脂肪下降42%,GLP-1RA顯著降低肝內脂肪含量,利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內臟)脂肪沉積,1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.,奧氮平/ 利拉魯肽,奧氮平,利拉魯肽,生理鹽水,腸系膜脂肪 (g),大鼠的腸系膜脂肪與人的內臟脂肪相關1,雌性SD大鼠 (n=20)；奧氮

18、平，抗精神病藥，具有體重增加等作用,利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重,Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-12.,LEAD-2研究兩年結果,體重的變化 (kg),各組均與二甲雙胍聯用,體重降低的2/3是脂肪組織的減少 (利拉魯肽1.8mg),利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織,Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.,LEAD-2研究,利拉魯肽主要減少內臟脂肪,數據為均數標準差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372.,腰圍 (cm),利拉魯肽顯著減小腰圍,Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490.,LEAD-2研究,平均值SD,基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內臟脂肪)越多,Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).,利拉魯肽降