注射劑研發(fā)的基本流程細(xì)則

1、注射液研發(fā)的流程一、 試驗(yàn)前期資料信息的收集1、 初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場(chǎng)份額、銷量，藥物研究歷史等安全有效的信息，有無(wú)專利和保護(hù)信息、技術(shù)壁壘等。2、 綜合評(píng)估撰寫項(xiàng)目可行性分析報(bào)告，包括產(chǎn)品基本信息，立項(xiàng)目的與依據(jù)，有無(wú)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和藥政保護(hù)，產(chǎn)品的特點(diǎn)及試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是否齊備、國(guó)家政策風(fēng)險(xiǎn)等，有無(wú)技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)劣勢(shì)，經(jīng)費(fèi)預(yù)算與市場(chǎng)回報(bào)。3、 是否有合法原料提供，及價(jià)格如果只是進(jìn)行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明；對(duì)于仿制原料的話，必須對(duì)藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須與制劑一同申報(bào)。4、 了解臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品

2、說(shuō)明書等相關(guān)資料5、 了解國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格全面掌握擬仿制藥物的國(guó)內(nèi)外上市情況，包括上市的劑型、規(guī)格、廠家等。6、 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)查閱產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)）和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，并試著草擬自己的標(biāo)準(zhǔn)。7、 工藝研究資料查閱參考文獻(xiàn)（CNKI、博碩論文、維普、專利），查閱其合成工藝或制劑工藝，或查找相同劑型的工藝研究資料，對(duì)其分析匯總，撰寫自己的初步研究方案。8、 專利、國(guó)家政策及生產(chǎn)注冊(cè)情況查詢專利、國(guó)家政策及生產(chǎn)注冊(cè)情況，以保證產(chǎn)品研究能夠順利報(bào)批。二、 試驗(yàn)用物品的采購(gòu)1、 原料的采購(gòu)如果只是申請(qǐng)制劑的仿制，必須提供原料的合法來(lái)源及其證明文件，必須選擇國(guó)內(nèi)外合法的廠商進(jìn)行原

3、料的購(gòu)買，購(gòu)買時(shí)需要廠家提供原料藥的批準(zhǔn)證明文件，藥品標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)報(bào)告，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照，藥品生產(chǎn)許可證，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書，購(gòu)銷發(fā)票，供貨協(xié)議等復(fù)印件，并要注意原料的種類，是注射級(jí)別的還是口服級(jí)別的，原料的包裝規(guī)格，原料標(biāo)準(zhǔn)是藥典標(biāo)準(zhǔn)還是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，原料的采購(gòu)量是否充足，價(jià)格如何等。2、 輔料和包材的購(gòu)買要保證輔料和包材的合法來(lái)源，通過(guò)對(duì)仿制藥處方及劑型的分析，粗略知道所用輔料和包裝材料的種類和用量，已有的材料不需購(gòu)買，沒(méi)有的在國(guó)家批準(zhǔn)的廠家購(gòu)買輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材的廠家資質(zhì)（生產(chǎn)許可證和營(yíng)業(yè)執(zhí)照，GMP 證書），藥品包裝材料和容器注冊(cè)證，發(fā)票，檢驗(yàn)報(bào)告，標(biāo)準(zhǔn)，

4、購(gòu)銷合同等的復(fù)印件。要注意輔料的種類，有食用、藥用和注射級(jí)之分，輔料的規(guī)格，級(jí)別，是否為藥用，輔料的標(biāo)準(zhǔn)及輔料包材的用量及用途。輔料采購(gòu)后還用根據(jù)自身情況，擬定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)輔料和包材進(jìn)行檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告書。3、 對(duì)照品的購(gòu)買針對(duì)擬仿制品，首先查詢國(guó)家中檢院有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)品提供，如果中檢院沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品提供的，可以在國(guó)內(nèi)外其他廠家購(gòu)買，但要保證合法性，采購(gòu)時(shí)要注意對(duì)照品的種類，是否需要購(gòu)買異構(gòu)體，對(duì)照品的規(guī)格及用途，是定性還是定量使用，采購(gòu)量是否充足，價(jià)格如何。4、 對(duì)比藥物（原研品）的購(gòu)買仿制藥必須進(jìn)行對(duì)比研究，首選原研廠產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，要購(gòu)買市售品，重點(diǎn)購(gòu)買原研藥物，另外購(gòu)買一部分國(guó)內(nèi)仿制品進(jìn)行全面研

5、究以更具有說(shuō)服力，注意市售品的生產(chǎn)廠家，劑型和產(chǎn)品規(guī)格及包裝規(guī)格，采購(gòu)量是否充足，必須提供購(gòu)貨發(fā)票，如果有質(zhì)量標(biāo)注更好。5、 試驗(yàn)研究用耗材的購(gòu)買通過(guò)查閱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及草擬的試驗(yàn)方案，先期購(gòu)買試驗(yàn)可能用的耗材，如色譜柱、雜質(zhì)對(duì)照品等，并應(yīng)有相應(yīng)資質(zhì)材料、發(fā)票等。三、 處方前研究1、 藥物理化性質(zhì)測(cè)定包括藥物在各種溶劑中溶解度、在各pH條件下的溶解度，pKa值、油/水分配系數(shù)、比旋度、熔點(diǎn)、晶形、水分等。2、 考察藥物在固態(tài)和/或液態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況。3、 觀察、測(cè)定藥物的基本性狀包括藥物的外觀、吸濕性等。4、 考察、了解藥物的生物學(xué)性質(zhì)（在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)

6、力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗）。5、 藥物的鑒別試驗(yàn)參考原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或出廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、或參考相關(guān)資料對(duì)藥物進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，包括化學(xué)鑒別和色譜鑒別等。鑒別試驗(yàn)方法要進(jìn)行驗(yàn)證，項(xiàng)目包括專屬性和耐用性。6、 對(duì)比藥物（原研品）研究參考已上市的制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（或參考其它注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），逐項(xiàng)對(duì)原研品進(jìn)行試驗(yàn)研究。7、 考察輔料相容性調(diào)研分析擬用輔料的理化性質(zhì)與合理用量范圍，調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，進(jìn)行相容性研究。四、 質(zhì)量分析方法研究（一） 含量檢測(cè)（含方法學(xué)驗(yàn)證）參考已上市制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（或參考其它注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或自擬標(biāo)準(zhǔn)）中含量測(cè)定方法項(xiàng)，一般情況下，有滴定法、紫外分

7、光光度法和高效液相色譜法，以后兩項(xiàng)為多。含量測(cè)定需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性和中間精密度）、專屬性、線性、范圍、耐用性。1、 紫外分光光度法1) 紫外波長(zhǎng)掃描 確定含量檢測(cè)最佳波長(zhǎng)（制劑處方確定后或用原研品，進(jìn)行波長(zhǎng)掃描，保證在選擇的波長(zhǎng)處輔料無(wú)干擾）。2) 準(zhǔn)確度（回收率） 在規(guī)定范圍內(nèi)，設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度分別制備3個(gè)樣品，進(jìn)行測(cè)定。3) 精密度 a、重復(fù)性（設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)樣品或相當(dāng)于100%濃度的樣品至少測(cè)定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定的濃度處理，進(jìn)樣六次）。4) 專屬性 （在雜質(zhì)可獲得的情況下，試樣中

8、可加入雜質(zhì)和輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測(cè)定結(jié)果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進(jìn)行測(cè)定，與另一經(jīng)驗(yàn)證的方法或藥典方法比較結(jié)果；用強(qiáng)光照射、高溫、酸堿水解或氧化的方法進(jìn)行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，對(duì)比二法的結(jié)果）5) 線性 （至少制備5份系列濃度的樣品，列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線形圖）6) 范圍 （應(yīng)為測(cè)試濃度的80%120%）7) 耐用性 （被測(cè)溶液的穩(wěn)定性、樣品的提取次數(shù)、時(shí)間等）2、 高效液相色譜法1） 確定固定相和流動(dòng)相（無(wú)參考標(biāo)準(zhǔn)的，要先進(jìn)行篩選）2） 確定進(jìn)樣量、流速、柱溫、檢測(cè)器（有紫外吸收的用紫外檢測(cè)

9、器，先用紫外分光光度計(jì)掃描樣品，確定紫外檢測(cè)波長(zhǎng)）3） 準(zhǔn)確度（回收率） 在規(guī)定范圍內(nèi)，設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度分別制備3個(gè)樣品，進(jìn)行測(cè)定。4） 精密度 a、重復(fù)性（設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)樣品或相當(dāng)于100%濃度的樣品至少測(cè)定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定的濃度處理，進(jìn)樣六次）。5） 專屬性 （在雜質(zhì)可獲得的情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并與為加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測(cè)定結(jié)果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進(jìn)行測(cè)定，與另一經(jīng)驗(yàn)證的方法或藥典方法比較結(jié)果；用強(qiáng)光照射、高溫、酸堿水解或氧化

10、的方法進(jìn)行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，對(duì)比二法的結(jié)果）6） 線性 （至少制備5份系列濃度的樣品，列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線形圖）7） 范圍 （應(yīng)為測(cè)試濃度的80%120%）8） 耐用性 （被測(cè)溶液的穩(wěn)定性、樣品的提取次數(shù)、時(shí)間等；流動(dòng)相的組成和pH值、不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫、流速等）（二） 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)（含方法學(xué)驗(yàn)證）對(duì)在合成、純化和貯存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有效的分離分析方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下的具有強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。對(duì)在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求

11、進(jìn)行研究。雜質(zhì)的檢測(cè)分析方法應(yīng)專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開(kāi)，檢測(cè)限應(yīng)滿足限度檢查要求，對(duì)需作定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應(yīng)滿足相應(yīng)的要求。雜質(zhì)測(cè)定中需檢驗(yàn)的項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容包括需定量（準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性）和只需考察限度（專屬性、檢測(cè)限、耐用性）。雜質(zhì)研究一般采用薄層色譜法、高效液相色譜法。對(duì)高效液相色譜法應(yīng)做下述研究。1、 確定固定相和流動(dòng)相（無(wú)參考標(biāo)準(zhǔn)的，要先進(jìn)行篩選）2、 確定進(jìn)樣量、流速、柱溫、檢測(cè)器（有紫外吸收的用紫外檢測(cè)器，先用紫外分光光度計(jì)掃描樣品，確定紫外檢測(cè)波長(zhǎng)）3、 準(zhǔn)確度（

12、雜質(zhì)定量測(cè)定） 向制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。如不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測(cè)定的結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較。在不能測(cè)得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響應(yīng)因子或不能測(cè)得對(duì)原料藥的相對(duì)響應(yīng)因子的情況下，可用原料藥的響應(yīng)因子。應(yīng)明確表明單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分的重量比或面積比。 進(jìn)行回收率測(cè)定，在規(guī)定范圍內(nèi)，設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度分別制備3個(gè)樣品，進(jìn)行測(cè)定。4、 精密度（雜質(zhì)定量） a、重復(fù)性（設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)樣品或相當(dāng)于100%濃度的樣品至少測(cè)定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定的濃度處理，進(jìn)樣六次）。5、 專屬性 （在雜質(zhì)可獲得的情況下

13、，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并與為加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測(cè)定結(jié)果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進(jìn)行測(cè)定，與另一經(jīng)驗(yàn)證的方法或藥典方法比較結(jié)果；用強(qiáng)光照射、高溫、酸堿水解或氧化的方法進(jìn)行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，對(duì)比二法的結(jié)果）6、 檢測(cè)限（雜質(zhì)檢查） 一般以信噪比為3:1或2:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。應(yīng)附測(cè)試圖譜，說(shuō)明測(cè)試過(guò)程和檢測(cè)限結(jié)果。7、 定量限（雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量時(shí)） 一般以信噪比為10:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定定量限。8、 線性（雜質(zhì)定量測(cè)定時(shí)） 至少制備5份系列濃度的樣品，列出回歸方程、相

14、關(guān)系數(shù)和線形圖。9、 范圍（雜質(zhì)定量測(cè)定時(shí)） 應(yīng)根據(jù)初步實(shí)測(cè)，擬訂為規(guī)定限度的20%。10、 耐用性（雜質(zhì)測(cè)定定量和限度中）被測(cè)溶液的穩(wěn)定性、樣品的提取次數(shù)、時(shí)間等；流動(dòng)相的組成和ph值、不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫、流速等。五、 處方工藝研究（一） 處方工藝摸索1、 規(guī)格的確定參考國(guó)內(nèi)外上市品確定規(guī)格。并確定應(yīng)使用的安瓿瓶，且應(yīng)對(duì)安瓿瓶的材質(zhì)進(jìn)行篩選。2、 處方設(shè)計(jì)處方組成以參考原研處方為依據(jù)，對(duì)輔料的用量根據(jù)其常用量來(lái)摸索，若達(dá)不到理想結(jié)果，可以根據(jù)劑型和常用輔料及其用量，參考中國(guó)藥典制劑通則和藥審中心指導(dǎo)原則自行設(shè)定。1） 根據(jù)藥物的基本性質(zhì)，首先看水溶性如何，根據(jù)規(guī)格要求是否

15、需要增溶。2） 對(duì)原料藥進(jìn)行酸、堿、氧化、光照、高溫等破壞試驗(yàn)，看藥物在什么條件下不穩(wěn)定，基本確定注射劑的pH范圍，是否需要加抗氧劑或充氮?dú)?、是否需要棕色安瓿瓶及確定貯藏條件等。3） 初步制備一批注射劑，考察藥物在不同滅菌條件下的穩(wěn)定性情況，和原研制劑對(duì)比，基本確定滅菌條件。4） 根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，參考原研制劑，綜合評(píng)定，草擬處方，初步確定滅菌條件。5） 明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。3、 處方篩選及優(yōu)化對(duì)草擬的處方，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如單因素考察、正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），對(duì)所加入的每一種輔料，設(shè)定一系列的比例，配制溶液，灌封安瓿，滅菌，按注射劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，考察性狀、含量、pH值、可見(jiàn)異

16、物、有關(guān)物質(zhì)等，并進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，綜合數(shù)據(jù)，并和原研制劑進(jìn)行比對(duì)，考察原輔料相容性，確定每一種輔料的使用量。初步確定23個(gè)較好的處方。4、 處方確定對(duì)初步確定好的較好處方，制備小樣，對(duì)小樣樣品進(jìn)行影響因素考察，按注射劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，考察性狀、含量、pH值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)等，為評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇確定最優(yōu)的處方，并初步確定制備工藝過(guò)程。5、 用最優(yōu)處方，配制樣品，加入不同比例的活性炭，用于除去熱原，篩選活性炭的使用量，并考察活性炭對(duì)藥物是否有吸附，確定活性炭的使用量，如果活性炭對(duì)藥物有吸附，則在處方中要考慮吸附損耗的量。6、 滅菌工藝確定用最優(yōu)的處方，用確定的制備工藝制備一批樣品，用不同的滅

17、菌溫度和不同的滅菌時(shí)間進(jìn)行滅菌工藝的篩選。一般情況先用濕熱滅菌，設(shè)定115(30min、45min、60min)，121（15min、20min、30min、45min、60min），126（8min、15min、20min、30min），確定最終滅菌條件。對(duì)不適宜高溫滅菌的樣品，再考慮其它滅菌方式，比如干熱滅菌、輻射滅菌、氣體滅菌或過(guò)濾除菌等。最終確定滅菌工藝。7、 注射液凍融試驗(yàn)將樣品放置在0、-18，于2天取樣，看是否能復(fù)溶完好。608、 擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（二） 中試放大、完善處方工藝根據(jù)確定的處方及工藝，使用大生產(chǎn)設(shè)備，達(dá)到中試生產(chǎn)規(guī)模，完善處方與工藝，生產(chǎn)三批樣品，并填寫批生產(chǎn)記錄，確定

18、各步操作的控制項(xiàng)目及參數(shù)和范圍。三批樣品作為質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究樣品。對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。產(chǎn)品合格繼續(xù)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，不合格，則修訂處方與工藝。制訂出最終的處方與工藝。（三） 工藝驗(yàn)證根據(jù)處方與工藝，在生產(chǎn)車間，達(dá)到批量級(jí)的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)三批制劑，填寫批生產(chǎn)記錄，作為工藝驗(yàn)證研究樣品，對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。六、 質(zhì)量研究如有原標(biāo)準(zhǔn)，以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)為依托，主要參照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的方法，對(duì)主要方法學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證，并進(jìn)行仿制藥與原研品的全面質(zhì)量比較。為全面考察產(chǎn)品質(zhì)量，必要時(shí)增加標(biāo)準(zhǔn)以外的項(xiàng)目研究。如無(wú)標(biāo)準(zhǔn)參考或原標(biāo)準(zhǔn)不適用，可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則進(jìn)行質(zhì)量研究，參照藥典同劑型標(biāo)準(zhǔn)擬定本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，檢測(cè)項(xiàng)目根據(jù)劑型和藥物的特點(diǎn)確定。對(duì)中試三批樣品和對(duì)比原研制劑進(jìn)行檢測(cè)，研究，一般包括以下項(xiàng)目：（一） 性狀、外觀（二） 鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項(xiàng)目（三） 檢查1、 一般檢查項(xiàng) 按照制劑通則檢查。2、 微生物限度（無(wú)菌、細(xì)