《細(xì)胞信息傳導(dǎo)》課件.ppt

1、Cell Communication and Signal Transduction,細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),第十五章,細(xì)胞通訊（cell communication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞（target cell）接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。 細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。,第一節(jié),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述,The General Information of Signal Transduction,單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng),多細(xì)胞生物 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。,外界

2、環(huán)境變化時(shí),跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶性和膜結(jié)合型兩種形式,生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過換能途徑將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemical signaling）。 化學(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。,細(xì)胞間信息物質(zhì),概念：由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)統(tǒng)稱為細(xì)胞間信息物質(zhì)。信息物質(zhì)包括:,蛋白質(zhì)和肽類(胰島素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等) 氨基酸及其衍生物（甲狀腺素、腎上

3、腺素等） 類固醇激素（腎上腺皮質(zhì)激素，性激素等） 脂肪酸衍生物（前列腺素） 某些氣體分子(NO、CO),按其特點(diǎn)及其作用方式分為四類： 1.神經(jīng)遞質(zhì)（突觸分泌信號(hào)，synaptic signal） 2. 激素（內(nèi)分泌信號(hào)，endocrine signal） 3.局部化學(xué)介質(zhì)（旁分泌信號(hào)，paracrine signal） 4.氣體信號(hào)： NO、CO,（一）神經(jīng)遞質(zhì),又稱突觸分泌信號(hào) (synaptic signal),特點(diǎn): 由神經(jīng)元細(xì)胞分泌； 通過突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞； 作用時(shí)間較短。,例如: 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,（二） 內(nèi)分泌激素,又稱內(nèi)分泌信號(hào)(endocrine signa

4、l),特點(diǎn) 由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌； 通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞； 大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。,例如 胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,（三）局部化學(xué)介質(zhì),又稱旁分泌信號(hào)(paracrine signal,特點(diǎn)： 由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞； 一般作用時(shí)間較短。,例如： 生長(zhǎng)因子、前列腺素等。,（四）氣體信號(hào),例如 NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO,+ NO,+ O2,NADPH+H+ NADP+,一氧化氮合酶 （NOS）,精氨酸,瓜氨酸,硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量

5、。,體內(nèi)有三種不同類型的一氧化氮合酶（NOS）： 1、神經(jīng)性NOS(nNOS) 在中央和外周神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌中表達(dá)。在大腦，NO作為神經(jīng)調(diào)控因子影響行為和神經(jīng)形成。在外周NO作為神經(jīng)遞質(zhì)參與平滑肌的控制、胃腸的活動(dòng)和神經(jīng)內(nèi)分泌的功能。在骨骼肌，NO作為信號(hào)傳導(dǎo)分子調(diào)節(jié)代謝和肌肉收縮。 2、內(nèi)皮性NOS(eNOS) 在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等中表達(dá)。作為血管舒張劑，從而調(diào)節(jié)血流血壓。 3、誘導(dǎo)性NOS(iNOS) 在巨噬細(xì)胞受炎性因子刺激下產(chǎn)生，定位在胞漿 。iNOS在很多炎癥性疾病中存在。,其 他,有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)(autocrine si

6、gnal),有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞外信號(hào),細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識(shí)別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。,細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號(hào)。,二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào),*受體：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。 配體：能與受體特異性結(jié)合的生物活性分子(細(xì)胞間信息物質(zhì))。 膜受體 受體分類 胞內(nèi)受體,（一）化學(xué)信號(hào)通過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和

7、傳遞,親脂性信號(hào)分子通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)基因表達(dá),親水性信號(hào)分子通過膜表面受體傳遞信號(hào),信 號(hào) 傳 遞,如蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸及其衍生物,如固醇類激素,受體作用的特點(diǎn),1. 高度的專一性 2. 高度親和力 3. 可飽和性 4. 可逆性 5. 特定的作用模式,1、環(huán)狀受體：配體依賴性離子通道,主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié),（一）膜受體,受體的分類、一般結(jié)構(gòu)及功能,Na+, K+, Ca2+,2. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七個(gè)跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor),G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu) 矩型代表-螺旋， N

8、端被糖基化， C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。,目 錄,2、*G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）,與G蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞：,* G蛋白（鳥苷酸結(jié)合蛋白）： 位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由 、 、 三個(gè)亞基組成 非活化型： 三聚體 與GDP結(jié)合 活化型： 亞基 與GTP結(jié)合， 二聚體脫落 霍亂毒素具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶的作用/亞基喪失GTP酶的活性。,激動(dòng)型G蛋白(stimulatory G protein, Gs) 抑制型G蛋白(inhibitory G protein, Gi) 磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G protein, Gp),G蛋白功能將受體和與之相適應(yīng)的效應(yīng)酶偶聯(lián)起來,3、單個(gè)跨膜螺

9、旋受體, 此類受體全部為糖蛋白，只有一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu) 酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）,與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體IGF-R 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF-R)。,與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,自身磷酸化 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。,該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān),受體結(jié)構(gòu)： 細(xì)胞外區(qū)：

10、 500850個(gè)aa殘基 為配體結(jié)合區(qū) 細(xì)胞內(nèi)區(qū)： 近膜區(qū)（ 跨膜區(qū)）和功能區(qū) TPK功能區(qū)（SH1區(qū)）： ATP結(jié)合功能區(qū)； S結(jié)合功能區(qū),受體的下游,SH2結(jié)構(gòu)域 能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域 能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的復(fù)合物結(jié)合 ,還能與帶電的磷脂結(jié)合,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）,通過受體的Ser/Thr蛋白激酶?jìng)鬟f信息 I型受體TR-I；II型受體- TR-II 糖蛋白 胞外部分較短，含有Cys II型受體能自身磷酸化，并磷酸化I型受體的Ser和Thr殘

11、基（GS結(jié)構(gòu)域）,4. 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體,具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域,目 錄,PKH,GC,多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。 能與胞內(nèi)受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺激素等,（二）胞內(nèi)受體,1. 高度可變區(qū)：轉(zhuǎn)錄激活/抗體結(jié)合 2. DNA結(jié)合區(qū) ：富含半胱氨酸，具有鋅指結(jié)構(gòu) 與配體結(jié)合 與熱休克蛋白結(jié)合 使受體二聚化 激活轉(zhuǎn)錄 4. 鉸鏈區(qū): 核轉(zhuǎn)位信號(hào)（NLS）,3. 激素結(jié)合區(qū)：作用包括,鉸鏈區(qū)？,第二節(jié),細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子 Intracellular Signal

12、 Molecules,細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),概念： 在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì) 第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、 DAG、IP3 *種類 信號(hào)蛋白分子和激酶： Ras蛋白、Raf蛋白、 胞漿酪氨酸蛋白激酶等 第三信使：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外傳遞信息的物質(zhì),第三節(jié) 信息的傳遞途徑,一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞,一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞,（一）cAMP-蛋白激酶途徑 （二）Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑 （三）cGMP-蛋白激酶途徑 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑 （五）核因子B途徑 (六) TGF-途徑,ATP cAMP 5-AMP,磷酸二酯酶,AC,Mg2

13、+,PPi,H2O,Mg2+,1. cAMP的合成和分解,磷酸二酯酶：phosphodiesterase,PDE,咖啡因、氨茶堿抑制PDE,（一）*cAMP-蛋白激酶途徑,2. cAMP的作用機(jī)制,蛋白激酶A（PKA)又稱cAMP依賴性蛋白激酶,cAMP-蛋白酶激酶途徑信息傳導(dǎo)過程為：,細(xì)胞外信息物質(zhì),受 體,G 蛋 白,A C,第二信使（cAMP）,蛋白激酶（A激酶）,酶或功能性蛋白質(zhì),生 物 學(xué) 效 應(yīng),胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素,調(diào)節(jié)細(xì)胞的物質(zhì)代謝和基因表達(dá),3. PKA的作用,腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響,腎上腺素 受體,腎上腺素 受體復(fù)合物,激活蛋白,激活A(yù)C,ATP,cAM

14、P,(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,CRE 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)中有一共有的DNA序列TGACGTCA ,稱cAMP應(yīng)答元件 （cAMP response element）,CREB cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 （cAMP response element binding prorein）,PKA催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后，催化CREB磷酸化，磷 酸化的CREB形成同源二聚體，與DNA上的CRE結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,結(jié)構(gòu)基因, , ,細(xì)胞核,DNA,蛋白質(zhì),對(duì)某些功能性蛋白質(zhì)磷酸化,（二） Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑,以靶細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化為共同特征

15、。胞外鈣內(nèi)流/胞內(nèi)鈣動(dòng)員/胞漿內(nèi)Ca2+； Ca2+ 作為第二信使。 Ca2+ -磷脂依賴性蛋白激酶途徑 Ca2+ -鈣調(diào)蛋白依賴性途徑,（1）IP3和DAG的生物合成和功能 去甲腎上腺素和抗利尿激素等/特異受體/ Gp /磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC）。,Gp,(磷脂酶C型的G蛋白),Ca2+ -磷脂依賴性蛋白激酶途徑, 調(diào)節(jié)基因表達(dá) 加速早立基因的表達(dá),（2） PKC的生理功能, 調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝 活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。 靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。,鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）+ Ca2+ Ca2+- CaM 底物(酶)Ser

16、/Thr殘基磷酸化 調(diào)節(jié)底物的活性。,2. Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑 （ Ca2+- CaM途徑）,激活,Ca2+依賴性蛋白激酶途徑信息傳導(dǎo)途徑,細(xì)胞外信息物質(zhì),受 體,G 蛋 白,磷脂酶 C,DAG Ca2+,酶或功能性蛋白質(zhì),生 物 學(xué) 效 應(yīng),PIP2,膜磷脂,PKC,Ca2+/CaM蛋白激酶,（三）cGMP-蛋白激酶G途徑,受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG),組成,cGMP的合成和降解,使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化,PKG的功能,GC,GTP,cGMP,激素,胞 膜

17、,* 生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。,（四）酪氨酸蛋白激酶途徑,分 類,受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上） 如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因（erb-B、 fins等）編碼的受體,非受體型TPK（位于胞漿） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、等）編碼的TPK,1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 域 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。,組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白

18、, Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),SOS （SOS: GDP交換蛋白） 富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。,Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的亞基,Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性,MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,目 錄,有絲分裂原激活蛋白系統(tǒng),胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等 受體型TPK 受體型TPK中介蛋白（GRB2、SOS等） Ras （p21蛋白或小G蛋白） MAPKK（MEK） MAPK（ERK）,1. 受

19、體型TPK-Ras-MAPK途徑,MAPKKK (Raf),有絲分裂原激活蛋白系統(tǒng),生物學(xué)效應(yīng),GRB2:生長(zhǎng)因子受體蛋白 SOS: GDP交換蛋白,細(xì)胞外信號(hào) EGF、PDGF等,受體型TPK,Ras-GTP,細(xì)胞膜,二聚化,目 錄,（p21蛋白或小G蛋白）,干擾素、生長(zhǎng)素、某些白介素等 非TPK型受體 非受體型TPK（JAKs） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子（STAT） 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄,2. JAKs-STAT途徑,STAT: signal transductors and activator of transcription,（五）核因子B途徑,核因子B (nuclear factor- B, NF

20、- B),NF- B的激活過程示意圖,該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過程的信息傳遞。,（六）TGF-途徑,SMAD最早被證實(shí)的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)兩個(gè)基因的名字的融合。 已克隆出9種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類 受體調(diào)節(jié)的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs) 共同的偶配體SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs) 抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMAD

21、s),胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑是類固醇激素、甲狀腺激素、1,25-（OH）2-D3等信息分子的細(xì)胞信息傳遞途徑，這條途徑通過特定基因的激素反應(yīng)元件（HRE）調(diào)控基因的表達(dá)，產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)答效應(yīng)。,二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞,類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué) The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine,第四節(jié),1. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑 2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用 3. 一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑,家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷,非胰島素依賴型糖尿?。?胰島素受體減