《細胞信息傳導》課件.ppt

1、Cell Communication and Signal Transduction,細胞信號傳導,第十五章,細胞通訊（cell communication）是體內一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（target cell）接收信號并將其轉變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。 細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內生物化學變化及效應的全過程稱為信號轉導（signal transduction）。,第一節(jié),細胞信號轉導概述,The General Information of Signal Transduction,單細胞生物 直接作出反應,多細胞生物 通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調控機體活動。,外界

2、環(huán)境變化時,跨膜信號轉導的一般步驟,特定的細胞釋放信息物質,信息物質經擴散或血循環(huán)到達靶細胞,與靶細胞的受體特異性結合,受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統(tǒng),靶細胞產生生物學效應,一、細胞外化學信號有可溶性和膜結合型兩種形式,生物體可感受任何物理、化學和生物學刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉換為細胞可直接感受的化學信號（chemical signaling）。 化學信號可以是可溶性的，也可以是膜結合形式的。,細胞間信息物質,概念：由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質統(tǒng)稱為細胞間信息物質。信息物質包括:,蛋白質和肽類(胰島素、生長因子、細胞因子等) 氨基酸及其衍生物（甲狀腺素、腎上

3、腺素等） 類固醇激素（腎上腺皮質激素，性激素等） 脂肪酸衍生物（前列腺素） 某些氣體分子(NO、CO),按其特點及其作用方式分為四類： 1.神經遞質（突觸分泌信號，synaptic signal） 2. 激素（內分泌信號，endocrine signal） 3.局部化學介質（旁分泌信號，paracrine signal） 4.氣體信號： NO、CO,（一）神經遞質,又稱突觸分泌信號 (synaptic signal),特點: 由神經元細胞分泌； 通過突觸間隙到達下一個神經細胞； 作用時間較短。,例如: 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,（二） 內分泌激素,又稱內分泌信號(endocrine signa

4、l),特點 由特殊分化的內分泌細胞分泌； 通過血液循環(huán)到達靶細胞； 大多數(shù)作用時間較長。,例如 胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,（三）局部化學介質,又稱旁分泌信號(paracrine signal,特點： 由體內某些普通細胞分泌； 不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞； 一般作用時間較短。,例如： 生長因子、前列腺素等。,（四）氣體信號,例如 NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產生NO,+ NO,+ O2,NADPH+H+ NADP+,一氧化氮合酶 （NOS）,精氨酸,瓜氨酸,硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內轉化為NO，可舒張血管，減輕心臟負荷和心肌的需氧量

5、。,體內有三種不同類型的一氧化氮合酶（NOS）： 1、神經性NOS(nNOS) 在中央和外周神經系統(tǒng)和骨骼肌中表達。在大腦，NO作為神經調控因子影響行為和神經形成。在外周NO作為神經遞質參與平滑肌的控制、胃腸的活動和神經內分泌的功能。在骨骼肌，NO作為信號傳導分子調節(jié)代謝和肌肉收縮。 2、內皮性NOS(eNOS) 在血管內皮細胞、心肌細胞等中表達。作為血管舒張劑，從而調節(jié)血流血壓。 3、誘導性NOS(iNOS) 在巨噬細胞受炎性因子刺激下產生，定位在胞漿 。iNOS在很多炎癥性疾病中存在。,其 他,有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrine si

6、gnal),有些細胞間信息物質可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,（三）細胞表面分子也是重要的細胞外信號,細胞通過細胞膜表面的蛋白質、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達到功能上的相互協(xié)調。這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊，也是一種細胞間直接通訊。,細胞與細胞直接相互作用也屬于細胞外信號。,二、細胞經由特異性受體接收細胞外信號,*受體：細胞膜上或細胞內能特異識別生物活性分子并與之結合，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂。 配體：能與受體特異性結合的生物活性分子(細胞間信息物質)。 膜受體 受體分類 胞內受體,（一）化學信號通過受體在細胞內轉換和

7、傳遞,親脂性信號分子通過胞內受體調節(jié)基因表達,親水性信號分子通過膜表面受體傳遞信號,信 號 傳 遞,如蛋白質、肽類、氨基酸及其衍生物,如固醇類激素,受體作用的特點,1. 高度的專一性 2. 高度親和力 3. 可飽和性 4. 可逆性 5. 特定的作用模式,1、環(huán)狀受體：配體依賴性離子通道,主要受神經遞質等信息物質調節(jié),（一）膜受體,受體的分類、一般結構及功能,Na+, K+, Ca2+,2. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor),G蛋白偶聯(lián)受體的結構 矩型代表-螺旋， N

8、端被糖基化， C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。,目 錄,2、*G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）,與G蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞：,* G蛋白（鳥苷酸結合蛋白）： 位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由 、 、 三個亞基組成 非活化型： 三聚體 與GDP結合 活化型： 亞基 與GTP結合， 二聚體脫落 霍亂毒素具有ADP-核糖轉移酶的作用/亞基喪失GTP酶的活性。,激動型G蛋白(stimulatory G protein, Gs) 抑制型G蛋白(inhibitory G protein, Gi) 磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G protein, Gp),G蛋白功能將受體和與之相適應的效應酶偶聯(lián)起來,3、單個跨膜螺

9、旋受體, 此類受體全部為糖蛋白，只有一個跨膜螺旋結構 酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）,與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體IGF-R 表皮生長因子受體(EGF-R)。,與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,自身磷酸化 當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。,該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關,受體結構： 細胞外區(qū)：

10、 500850個aa殘基 為配體結合區(qū) 細胞內區(qū)： 近膜區(qū)（ 跨膜區(qū)）和功能區(qū) TPK功能區(qū)（SH1區(qū)）： ATP結合功能區(qū)； S結合功能區(qū),受體的下游,SH2結構域 能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結合 SH3結構域 能與富含脯氨酸的肽段結合 PH結構域(pleckstrin homology domain) 識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的復合物結合 ,還能與帶電的磷脂結合,轉化生長因子（TGF）,通過受體的Ser/Thr蛋白激酶傳遞信息 I型受體TR-I；II型受體- TR-II 糖蛋白 胞外部分較短，含有Cys II型受體能自身磷酸化，并磷酸化I型受體的Ser和Thr殘

11、基（GS結構域）,4. 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體,具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結構 PKH：激酶樣結構域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結構域,目 錄,PKH,GC,多為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節(jié)基因轉錄。 能與胞內受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺激素等,（二）胞內受體,1. 高度可變區(qū)：轉錄激活/抗體結合 2. DNA結合區(qū) ：富含半胱氨酸，具有鋅指結構 與配體結合 與熱休克蛋白結合 使受體二聚化 激活轉錄 4. 鉸鏈區(qū): 核轉位信號（NLS）,3. 激素結合區(qū)：作用包括,鉸鏈區(qū)？,第二節(jié),細胞內信號轉導相關分子 Intracellular Signal

12、 Molecules,細胞內信息物質,概念： 在細胞內傳遞細胞調控信號的化學物質稱為細胞內信息物質 第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、 DAG、IP3 *種類 信號蛋白分子和激酶： Ras蛋白、Raf蛋白、 胞漿酪氨酸蛋白激酶等 第三信使：負責細胞核內外傳遞信息的物質,第三節(jié) 信息的傳遞途徑,一、膜受體介導的信息傳遞 二、胞內受體介導的信息傳遞,一、膜受體介導的信息傳遞,（一）cAMP-蛋白激酶途徑 （二）Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑 （三）cGMP-蛋白激酶途徑 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑 （五）核因子B途徑 (六) TGF-途徑,ATP cAMP 5-AMP,磷酸二酯酶,AC,Mg2

13、+,PPi,H2O,Mg2+,1. cAMP的合成和分解,磷酸二酯酶：phosphodiesterase,PDE,咖啡因、氨茶堿抑制PDE,（一）*cAMP-蛋白激酶途徑,2. cAMP的作用機制,蛋白激酶A（PKA)又稱cAMP依賴性蛋白激酶,cAMP-蛋白酶激酶途徑信息傳導過程為：,細胞外信息物質,受 體,G 蛋 白,A C,第二信使（cAMP）,蛋白激酶（A激酶）,酶或功能性蛋白質,生 物 學 效 應,胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質激素,調節(jié)細胞的物質代謝和基因表達,3. PKA的作用,腎上腺素對糖原代謝的影響,腎上腺素 受體,腎上腺素 受體復合物,激活蛋白,激活AC,ATP,cAM

14、P,(2)對基因表達的調節(jié)作用,CRE 基因轉錄調控區(qū)中有一共有的DNA序列TGACGTCA ,稱cAMP應答元件 （cAMP response element）,CREB cAMP應答元件結合蛋白 （cAMP response element binding prorein）,PKA催化亞基進入細胞核后，催化CREB磷酸化，磷 酸化的CREB形成同源二聚體，與DNA上的CRE結合，從而激活受CRE調控的基因轉錄,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,結構基因, , ,細胞核,DNA,蛋白質,對某些功能性蛋白質磷酸化,（二） Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑,以靶細胞內Ca2+濃度變化為共同特征

15、。胞外鈣內流/胞內鈣動員/胞漿內Ca2+； Ca2+ 作為第二信使。 Ca2+ -磷脂依賴性蛋白激酶途徑 Ca2+ -鈣調蛋白依賴性途徑,（1）IP3和DAG的生物合成和功能 去甲腎上腺素和抗利尿激素等/特異受體/ Gp /磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC）。,Gp,(磷脂酶C型的G蛋白),Ca2+ -磷脂依賴性蛋白激酶途徑, 調節(jié)基因表達 加速早立基因的表達,（2） PKC的生理功能, 調節(jié)物質代謝 活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。 靶蛋白包括： 質膜受體、膜蛋白和多種酶。,鈣調蛋白（calmodulin，CaM）+ Ca2+ Ca2+- CaM 底物(酶)Ser

16、/Thr殘基磷酸化 調節(jié)底物的活性。,2. Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑 （ Ca2+- CaM途徑）,激活,Ca2+依賴性蛋白激酶途徑信息傳導途徑,細胞外信息物質,受 體,G 蛋 白,磷脂酶 C,DAG Ca2+,酶或功能性蛋白質,生 物 學 效 應,PIP2,膜磷脂,PKC,Ca2+/CaM蛋白激酶,（三）cGMP-蛋白激酶G途徑,受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG),組成,cGMP的合成和降解,使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化,PKG的功能,GC,GTP,cGMP,激素,胞 膜

17、,* 生理效應：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。,（四）酪氨酸蛋白激酶途徑,分 類,受體型TPK（位于細胞質膜上） 如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、 fins等）編碼的受體,非受體型TPK（位于胞漿） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、等）編碼的TPK,1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 域 細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。,組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白

18、, Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),SOS （SOS: GDP交換蛋白） 富含脯氨酸，可與SH3結合，促使Ras的GDP換成GTP。,Ras蛋白：原癌基因產物，類似于G蛋白的亞基,Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性,MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,目 錄,有絲分裂原激活蛋白系統(tǒng),胰島素、胰島素樣生長因子等 受體型TPK 受體型TPK中介蛋白（GRB2、SOS等） Ras （p21蛋白或小G蛋白） MAPKK（MEK） MAPK（ERK）,1. 受

19、體型TPK-Ras-MAPK途徑,MAPKKK (Raf),有絲分裂原激活蛋白系統(tǒng),生物學效應,GRB2:生長因子受體蛋白 SOS: GDP交換蛋白,細胞外信號 EGF、PDGF等,受體型TPK,Ras-GTP,細胞膜,二聚化,目 錄,（p21蛋白或小G蛋白）,干擾素、生長素、某些白介素等 非TPK型受體 非受體型TPK（JAKs） 信號轉導子和轉錄激動子（STAT） 調節(jié)轉錄,2. JAKs-STAT途徑,STAT: signal transductors and activator of transcription,（五）核因子B途徑,核因子B (nuclear factor- B, NF

20、- B),NF- B的激活過程示意圖,該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。,（六）TGF-途徑,SMAD最早被證實的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)兩個基因的名字的融合。 已克隆出9種SMAD，可將其歸結成三大類 受體調節(jié)的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs) 共同的偶配體SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs) 抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMAD

21、s),胞內受體介導的信息傳遞途徑是類固醇激素、甲狀腺激素、1,25-（OH）2-D3等信息分子的細胞信息傳遞途徑，這條途徑通過特定基因的激素反應元件（HRE）調控基因的表達，產生細胞應答效應。,二、胞內受體介導的信息傳遞,類固醇激素與甲狀腺素通過胞內受體調節(jié)生理過程,細胞信號轉導與醫(yī)學 The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine,第四節(jié),1. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑 2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應蛋白或同一基因調控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用 3. 一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑,家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷,非胰島素依賴型糖尿?。?胰島素受體減