《滅菌制劑》PPT課件.ppt

1、第三章 滅菌制劑 與無菌制劑,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 基本概念： 滅菌：用物理和化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和牙孢的手段。 滅菌法：殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和牙孢的方法和技術(shù)。 無菌：指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中不得存在任何活的微生物。 無菌操作法：指在整個(gè)操作過程中使產(chǎn)品避免微生物污染的一種操作方法和控制技術(shù)。 防腐：指用物理和化學(xué)方法抑制微生物生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。 消毒：用物理和化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類 1.定義 滅菌制劑：系指采用物理和化

2、學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和牙孢的一類藥物制劑。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類 2.分類 注射用制劑：注射劑、輸液、粉針等 眼用制劑：滴眼劑，眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑 植入型制劑：植入片 創(chuàng)面用制劑：燒傷、外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑 手術(shù)用制劑：止血海棉劑,干熱滅菌法 熱滅菌法 濕熱滅菌法 物理滅菌法 射線滅菌法 濾過除菌法 滅菌法 化學(xué)滅菌法 氣體滅菌法 化學(xué)藥劑殺菌法 無菌操作法,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù)

3、,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 1.熱滅菌法 干熱滅菌法（干燥環(huán)境） 火焰滅菌法：火焰直接燒灼滅菌的方法。 特點(diǎn)：迅速、可靠、簡便。 適于耐火焰的材質(zhì)，不適于藥物。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù)1.熱滅菌法 干熱滅菌法（干燥環(huán)境） 干熱空氣滅菌法：高溫干熱空氣滅菌的方法。 本法熱穿透力差，溫度不均勻。適于耐高溫的制品及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學(xué)藥品。不適于橡膠、塑料及大部分藥品。 滅菌條件： 135145，需35小時(shí) 160170，需24小時(shí) 170180，需1小時(shí)以上 250

4、 需45分鐘以上,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 1.熱滅菌法 濕熱滅菌法 系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸氣潛熱大，熱穿透力強(qiáng)，容易使細(xì)菌蛋白變性或凝固，滅菌效率比干熱法高。 熱壓滅菌法：高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌最可靠，殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞。制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌法,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù)1.熱滅菌法 （2）濕熱滅菌法 熱壓滅菌法：臥式熱壓滅菌柜 條件：116 ；壓力：67kPa； 時(shí)間：40分鐘 121 ；壓力：97kPa；時(shí)間：30分

5、鐘 126 ；壓力：139kPa 時(shí)間：15分鐘 適于耐高溫、耐高壓蒸氣的藥物制劑、玻璃容器、金屬制品、膜濾過器等。,影響濕熱滅菌的主要因素： 微生物種類和數(shù)量： 耐熱、耐壓：芽胞繁殖體衰老體 數(shù)量越少所需滅菌時(shí)間越短。 蒸氣性質(zhì)：飽和蒸氣熱量高，穿透力大，滅菌效率高；濕飽和蒸氣含有水分，含熱量低，穿透力較差；過熱蒸氣溫度高，但穿透力差，滅菌效率低。 藥物性質(zhì)與滅菌時(shí)間：溫度高時(shí)間長，藥物分解多，在保證滅菌前提下降低溫度或縮短時(shí)間。 介質(zhì)性質(zhì)：中性環(huán)境微生物的耐熱性最強(qiáng)，堿性次之，酸性不利于生長。制劑中含營養(yǎng)物質(zhì)：糖、蛋白質(zhì)等，增強(qiáng)細(xì)菌耐熱性。,使用熱壓滅菌柜注意事項(xiàng)： 必須使用飽和蒸氣。 用

6、前排盡滅菌柜內(nèi)空氣，否則壓力表上所示壓力是蒸氣和空氣之和，結(jié)果壓力雖達(dá)到要求而溫度達(dá)不到。蒸汽中含1%空氣傳熱系數(shù)降低60% 。 滅菌時(shí)間以全部藥液溫度達(dá)到所要求的溫度時(shí)算起。溫度表顯示的是滅菌器內(nèi)的溫度，最好能直接測定滅菌物的溫度。要預(yù)熱250ml，預(yù)熱1530分滅菌完畢停止加熱，壓力降到0才能放出柜內(nèi)蒸氣，稍打開柜門，1520min后再全部打開 。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 1.熱滅菌法 （2）濕熱滅菌法 流通蒸氣滅菌法：常壓下100流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。3060分鐘。適于消毒及不耐高熱制劑，但本法不能殺滅所有芽胞。 煮沸滅菌

7、法：沸水中加熱滅菌的方法。煮沸3060分鐘。滅菌效果差常用于注射器的消毒。必要時(shí)加抑菌劑如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù)1.熱滅菌法 （2）濕熱滅菌法 低溫間歇滅菌法：用6080 水或流通蒸氣加熱60min，殺死微生物繁殖體，然后室溫放置24小時(shí)，讓芽胞發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)進(jìn)行多次，直至殺滅所有芽胞為止。本法適于熱敏物料和不耐熱制劑的滅菌。缺點(diǎn)費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差。必要時(shí)加以菌劑。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 2. 射線滅菌

8、法 （1）輻射滅菌法：采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射線或適宜電子加速器發(fā)生的電子束進(jìn)行電離輻射殺滅微生物的方法。 特點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透性強(qiáng)，滅菌效率高。但設(shè)備費(fèi)用高，對操作人員有潛在危險(xiǎn)，也許產(chǎn)生藥效降低、毒性物質(zhì)或發(fā)熱物質(zhì)。 適于熱敏物料和制劑的滅菌。也可醫(yī)療器械、包裝材料、高分子材料等滅菌。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 2.射線滅菌法 （2）微波滅菌法：采用微波（超高頻率電磁波300MHz300kMHz）照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具干燥的作用。 特點(diǎn)：穿透力強(qiáng)，表

9、里一致的加熱，具有低溫（7080）、常壓、高效、快速（23min）、均勻、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長（延長1/3以上）。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 2.射線滅菌法 （2）微波滅菌法 原理：利用微波的熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)（生物效應(yīng)）相結(jié)合實(shí)現(xiàn)滅菌的目的。熱效應(yīng)使微生物蛋白變性失活。非熱效應(yīng)干擾微生物正常代謝。 極性分子在超高頻電磁場中產(chǎn)生共振頻率高達(dá)4.9109次/s，分子超高速旋轉(zhuǎn)。離子化物質(zhì)也以超高速運(yùn)動(dòng)，摩擦生熱。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 2.射線滅菌法 （3）紫外

10、線滅菌法：用紫外線照射殺滅微生物和芽孢的方法。滅菌力最強(qiáng)的波長254nm。紫外線促使核酸蛋白變性，同時(shí)使空氣中氧氣產(chǎn)生臭氧，而達(dá)到共同殺菌作用。 適于照射物表面滅菌，無菌室空氣及蒸餾水的滅菌；不適于藥液和固體深部的滅菌。 特點(diǎn)：直線傳播，能被不同表面反射或吸收，穿透力弱，但易穿透潔凈空氣和水。普通玻璃吸收紫外線，對人體照射過久，發(fā)生結(jié)膜炎、紅斑及皮膚燒灼。一般操作前開啟12小時(shí)，操作時(shí)關(guān)閉。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （一）物理滅菌技術(shù) 3.濾過滅菌法（機(jī)械除菌） 用過濾法除去微生物的方法。適于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。 繁殖菌1m；芽胞

11、0.5m 除菌濾器：微孔薄膜濾器0.22m或0.3m G6 號垂熔玻璃濾器、 白陶土濾柱孔徑1.3m。必須在無菌條件下進(jìn)行操作。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （二）化學(xué)滅菌法 化學(xué)滅菌法是用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。對繁殖菌有效不能殺滅芽胞。 1.氣體滅菌法：氣態(tài)殺菌劑如環(huán)氧乙烷、過氧化氫、甲醛、臭氧等。特適于環(huán)境消毒及不耐熱器具2.藥液滅菌法：適于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒常用消毒液： 75%乙醇、 1%聚維酮碘、0.1%0.2%苯扎溴銨、2%煤酚皂等。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （三）無菌操作法 無菌操作

12、法系指在無菌控制條件下進(jìn)行的一種操作方法。所用一切用具、材料及環(huán)境均須滅菌。適于不耐熱無菌制劑的制備，一般不再滅菌。 1.無菌操作室的滅菌 （1）甲醛溶液加熱熏蒸法：滅菌徹底常用。連續(xù)3h，密閉1224h，再將25%氨水加熱，氨氣送入約15min ，以清除甲醛蒸氣，然后通無菌空氣至室內(nèi)排盡甲醛為止。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （三）無菌操作法 1.無菌操作室的滅菌 （2）紫外線滅菌：工作前開啟紫外燈空氣消毒1h，操作間歇開0.51h。 （3）液體滅菌： 3%酚、2%煤酚皂、0.2%苯扎溴銨、75%乙醇噴灑或擦拭，用于無菌室的空間、墻壁、地面、用具等。 2.無

13、菌操作 無菌操作室、層流超凈臺和無菌操作柜。操作人員進(jìn)無菌操作室前要洗澡，換無菌服、帽和清潔鞋，頭發(fā)內(nèi)衣不得外露。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （四）滅菌參數(shù)（F與F0 值）和滅菌驗(yàn)證 滅菌方法是否可靠，能否殺滅所有微生物的增殖體及芽胞，一般抽樣作無菌檢查。由于抽樣誤差和檢驗(yàn)方法的局限性，結(jié)果為無菌也不可靠。因此必須對滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證。 F與F0 值即可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （四）滅菌參數(shù)和滅菌驗(yàn)證 1.D值： 在一定溫度下殺滅90%微生物（或殘存10%）所需的滅菌時(shí)間 。D值小滅菌效

14、率高。 微生物被殺滅其死亡速度符合一級速度過程： N0：原有微生物數(shù) Nt：滅菌時(shí)間t時(shí)殘存微生物數(shù) k：滅菌速度常數(shù),D值即為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來1/10或降低一個(gè)對數(shù)單位（lg100至lg10）所需時(shí)間。與微生物種類、環(huán)境和滅菌溫度有關(guān)。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （四）滅菌參數(shù)和滅菌驗(yàn)證 2. Z值 降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度數(shù)，即滅菌時(shí)間減少到原來的1/10所需升高的溫度。 Z值反映了微生物對熱的敏感程度， Z值小,微生物對熱敏感。 Z= 溫度升高,k增大，D值變小。 濕熱滅菌參比溫度為121（滅菌徹底），以嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指

15、示菌，該菌在121 時(shí)，Z值為10 設(shè) Z=10 T2=121 T1=110，則 D2=0.079D1 即110滅菌1min與121滅菌0.079min的滅菌效果相當(dāng)。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （四）滅菌參數(shù)和滅菌驗(yàn)證 3.F值 在一定滅菌溫度（T）下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間，以min為單位。,4. F0值 在一定滅菌溫度（T），Z值為10 所產(chǎn)生的滅菌效果與121 ，Z值為10 所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間（min）。 F0值限于熱壓滅菌。 滅菌過程中，只需記錄被滅 菌物溫度與時(shí)

16、間即算出F0 值,例:某藥物制劑的滅菌過程如下：,按公式計(jì)算如下：,第三章 滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （四）滅菌參數(shù)和滅菌驗(yàn)證 4. F0值,生物F0值： F0值由微生物的D值、初始數(shù)及殘存數(shù)所決定,故可稱生物F0值。當(dāng)Nt為10- 6，原有菌數(shù)的百萬分之一，可認(rèn)為達(dá)到可靠的滅菌效果。因此，生物F0值即相當(dāng)于121 熱壓滅菌時(shí)殺死容器中全部微生物所需的時(shí)間。微生物初始數(shù)越大，需要時(shí)間越長，故盡量減少污染。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （四）滅菌參數(shù)和滅菌驗(yàn)證 影響F0值的主要因素： 容器大小、形狀及熱穿透性。 滅菌產(chǎn)品溶液性質(zhì)、填充量。

17、 滅菌器內(nèi)容器數(shù)量及分布（各層、四角、中間） 測定 F0值應(yīng)注意的問題： 選擇靈敏度高重現(xiàn)性好精密度為0.1 的熱電偶 將熱電偶置于滅菌物品內(nèi)部，通向外部記錄儀 對滅菌工藝和滅菌器進(jìn)行驗(yàn)證，滅菌器內(nèi)熱分布應(yīng)均勻，重現(xiàn)性好。 適當(dāng)增加安全因數(shù)，一般50%。即規(guī)定為8分鐘，實(shí)際操作應(yīng)控制在12分鐘。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 二、滅菌與無菌技術(shù) （四）滅菌參數(shù) 5.滅菌驗(yàn)證 常用生物指示劑（嗜熱脂肪芽胞桿菌孢子，孢子比細(xì)菌生存能力強(qiáng)） 。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 三、空氣凈化技術(shù) （一）概述 空氣凈化系指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。分為工業(yè)凈化和生物凈化。

18、 空氣凈化技術(shù)系指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法。 工業(yè)凈化系指除去空氣中懸浮塵埃粒子創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境如電子工業(yè)，可能還有除臭、增加空氣負(fù)離子等要求。 生物凈化不僅除去空氣中懸浮塵埃粒子而且要求除去微生物等以創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境。如制藥工業(yè)、生物實(shí)驗(yàn)室、手術(shù)室。,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 三、空氣凈化技術(shù) （二）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn) 凈化方法：一般凈化、中等凈化、超凈凈化 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中潔凈度標(biāo)準(zhǔn) 潔凈級別 塵埃數(shù)（粒/升） 溫度 相鄰級別室壓差 濕度 菌落數(shù) 粒徑0.5m （） （% ） 100 3.5 1 10000 350 1826 正壓 4060 3 100000 3500 10 100000 35000,（三）浮塵濃度測定方法和無菌檢查法,第三章 滅菌制劑與無菌制劑 第一節(jié) 概述 三、空氣凈化技術(shù) （四）空氣凈化技術(shù)（空氣過濾法） 過濾方式：介質(zhì)過濾 （1）表面過濾：大于過濾介質(zhì)微孔的粒子被截留 （2）深層過濾：小于過濾介質(zhì)微孔的粒子被吸附 空氣過濾器：板式、契式、袋式、折疊式 （五）潔凈室的設(shè)計(jì) 生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)（10萬）、潔凈區(qū)（1萬）、無菌區(qū)（百級） 潔凈區(qū)布局與要求：P59圖3-5 各區(qū)域連接空氣流向潔凈度由高到低,壓差10Pa,不設(shè)窗戶，人員淋浴，換無菌服。原料、儀器、設(shè)備需作潔凈處理。墻