慢性腎功能衰竭的藥物治療

1、慢性腎功能衰竭的藥物治療慢性腎功能衰竭的藥物治療一、 延緩慢性腎衰（CRF）病程進(jìn)展的基本對策：目前，CRF藥物治療的目的主要包括緩解CRF癥狀和延緩CRF病程進(jìn)展兩個(gè)方面。其基本的對策主要有：1.堅(jiān)持病因治療：尤其是對高血壓、糖尿病、原發(fā)或繼發(fā)性腎小球腎炎等，能否堅(jiān)持長期合理的治療，定期隨訪，是影響這些疾病是否發(fā)展為CRF以及CRF進(jìn)展速度的十分重要的因素。2.阻斷或抑制腎單位損害漸進(jìn)性發(fā)展的各種途徑，控制或減慢腎小球硬化及腎小管-間質(zhì)纖維化進(jìn)展的速度，保護(hù)健存腎單位。3.避免或消除CRF惡化的某些危險(xiǎn)因子，如血容量不足、嚴(yán)重高血壓、腎毒性藥物、嚴(yán)重感染、泌尿道梗阻、高粘滯狀態(tài)等。 為了防止

2、和延緩CRF的進(jìn)展，不僅要積極控制某些影響漸進(jìn)性進(jìn)展的因素，而且要避免上述導(dǎo)致病情急劇加重的危險(xiǎn)因素，或在其發(fā)生時(shí)及時(shí)加以控制或消除。為了控制某些影響慢性腎衰漸進(jìn)性進(jìn)展的因素，除積極治療病因外，還可根據(jù)病情適當(dāng)應(yīng)用抗高血壓藥物、抗氧化藥物、抗酸中毒藥物（碳酸氫鈉）、磷結(jié)合劑、降脂藥物、以及中西醫(yī)結(jié)合措施等；并合理應(yīng)用低蛋白飲食，必要時(shí)適當(dāng)加用必需氨基酸或-酮酸制劑。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI、ARB）及新型鈣拮抗劑可能具有延緩病情進(jìn)展的作用。二、 CRF的非透析治療措施(一)營養(yǎng)治療：優(yōu)質(zhì)低蛋白、低磷、高熱量、高維生素飲食對緩解CRF癥狀和延緩其病程進(jìn)展有肯定的臨床意義。1.低蛋白飲食（

3、LPD）高蛋白飲食可因氨基酸代謝后形成大量的尿素和其他含氮代謝產(chǎn)物而使血BUN升高，在合并其他因素的情況下出現(xiàn)尿毒癥綜合征；減少蛋白質(zhì)攝入，可使BUN下降，減輕尿毒癥癥狀和延緩腎功能惡化的速度。一般認(rèn)為，每日攝入蛋白質(zhì)0.6g/kg，可以維持病人氮平衡，其中至少60%是富含必需氨基酸的高生物效價(jià)蛋白質(zhì)，如禽蛋、瘦肉和奶等，稱為優(yōu)質(zhì)蛋白，并分配在三餐中給予。為了限制植物蛋白攝入的比例，主食以淀粉飯為主。同時(shí)注意補(bǔ)充鈣和限制磷的攝入量，適當(dāng)補(bǔ)充維生素B和C以及葉酸等。2.保證攝入足夠的熱量保證足夠的熱量攝入對LPD病人特別重要。只有在熱量攝入充足的情況下，才不致使機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)分解，保持正氮平衡。熱

4、量攝入應(yīng)為30-40cal/kg/d.3.LPD加必需氨基酸（EAA）療法CRF患者EAA水平下降。組氨酸、酪氨酸雖屬非必需氨基酸（NEAA），但在CRF病人也缺乏，其他NEAA水平升高，EAA/NEAA失調(diào)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少，分解增加，而CRF對代謝產(chǎn)物排除率降低，致使其在體內(nèi)聚集。EAA的治療應(yīng)不僅在于彌補(bǔ)體內(nèi)EAA的不足，改善營養(yǎng)狀態(tài)，而且還有可能通過促進(jìn)NEAA的合成而降低蛋白質(zhì)代謝最終產(chǎn)物在體內(nèi)的積聚。在非透析治療CRF時(shí)，為了提高LPD的療效，蛋白質(zhì)可限制在更低水平，如限在0.4g/kg/d。LPD加EAA使嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)成為可能，一方面LPD使腎小球過度濾過負(fù)荷降低，腎單位損害

5、和硬化速度得以延緩；另一方面，加用EAA又不致出現(xiàn)因蛋白供給不足而形成營養(yǎng)不良，同時(shí)由于體內(nèi)蛋白合成增多，使細(xì)胞外液磷水平下降。另外，EAA還可改善CRF病人脂代紊亂。EAA的應(yīng)用方法：在LPD的基礎(chǔ)上，予以足夠熱量，然后加用EAA，此時(shí)患者飲食中的蛋白質(zhì)來源可予以適當(dāng)放寬，不必單調(diào)地以高生物效價(jià)蛋白質(zhì)為主。EAA用量一般為0.1-0.2g/kg/d，可口服也可靜脈滴注，前者將全日劑量分為3-5次服完，后者每日一次，每次250ml，必須緩慢靜滴，滴速為1ml/min(15滴/min)左右，這是因?yàn)槿梭w內(nèi)無氨基酸庫，滴速過快不利于體內(nèi)吸收，同時(shí)還可引起頭暈、面部發(fā)紅等不適。4.LPD加-酮酸療法

6、-酮酸（-KA）是氨基酸前體，通過轉(zhuǎn)氨基或氨基化的作用，-KA在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的氨基酸。（1）酮酸本身不含氮，即使給予量稍多也不會(huì)引起體內(nèi)氮代謝產(chǎn)物增加，同時(shí)，-KA與NH3生成EAA，有利于尿素的再利用。故省氮作用明顯，尿素氨生成率及BUN下降更顯著，蛋白合成率高；（2）降低血磷、堿性磷酸酶和PTH水平；（3）由于磷和含硫氨基酸的攝入減少，蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物生成減少，代謝性酸中毒得以改善；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，-KA無EAA導(dǎo)致的GFR升高和白蛋白排泄增加現(xiàn)象；（5）延緩CRF進(jìn)程。有人報(bào)道，LPD加-KA治療早期CRF至少可使病情停止進(jìn)展2年。目前國內(nèi)外用的-KA制劑（開同）中含有亮氨酸、異亮

7、氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸（旦氨酸）等5種EAA相應(yīng)的-KA和5種EAA。一般用量為每日3次口服，每次4-8片。因該藥含鈣鹽，故高鈣血癥時(shí)禁用，尚未發(fā)現(xiàn)其他副作用，缺點(diǎn)是價(jià)格過高，令許多病人難以負(fù)擔(dān)長期應(yīng)用。以上幾種治療方法可以單用，但聯(lián)合應(yīng)用效果更好。LPD+-KA療法在促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)合成、糾正血漿EAA水平、改善腎功能與氮平衡方面比單純LPD效果好。但營養(yǎng)治療延緩CRF進(jìn)展的作用，在不同病因、不同階段的CRF病人中的療效有所差別。(二)控制高血壓:高血壓是導(dǎo)致慢性腎臟疾病腎功能進(jìn)行性惡化的主要因素，因此，及時(shí)合理地控制血壓和加強(qiáng)隨診，是延緩CRF進(jìn)展的兩個(gè)主要因素。近年來有不少學(xué)者強(qiáng)

8、調(diào)，24小時(shí)持續(xù)、有效地控制高血壓對保護(hù)靶器官具有重要作用，并建議將CRF患者血壓控制在 120/85mmHg左右。其具體治療措施與藥物包括：1.低鹽飲食及利尿鈉鹽的限制應(yīng)根據(jù)有無水腫及高血壓的程度和24小時(shí)尿量等情況而定，一般給精鹽2-3g/d，對于失鈉性腎病可加至3-4g/d。部分病人難以耐受此療法，可改為利尿劑治療。常用的利尿藥物有噻嗪類和呋噻米等。以上措施主要是通過降低血容量來降低血壓，故用藥過程中應(yīng)注意維持水與電解質(zhì)平衡。2.鈣離子拮抗劑具有抑制鈣內(nèi)流的作用，能直接松馳血管平滑肌，擴(kuò)張周圍小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，達(dá)到降低血壓的目的。有報(bào)告認(rèn)為，鈣離子通道阻滯劑雖不影響腎小球毛細(xì)血管

9、內(nèi)壓力和腎小球?yàn)V過率，但也有防止腎小球硬化的作用，因而是治療CRF高血壓較理想的藥物。3.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）ACEI除降低血壓外；尚有其獨(dú)特的減低高濾過的作用，主要是通過擴(kuò)張出球小動(dòng)脈來實(shí)現(xiàn)；并具有減輕蛋白尿的作用，也可能有抗氧化、減輕腎小球基底膜損害等作用。另外，近年來有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示，血管緊張素受體拮抗劑有明顯抑制腎小球硬化、延緩CRF進(jìn)展的作用。(三)糾正水、電解質(zhì)紊亂與酸堿平衡失調(diào):CRF病人每日水入量應(yīng)補(bǔ)足前一日尿排出量，并增加非顯性失水500ml左右，根據(jù)窒溫和出汗等情況可隨時(shí)予以調(diào)整。若有水鈉潴留，可應(yīng)用利尿劑以增加尿排出量、減輕水腫。但應(yīng)注意的是，當(dāng)GFR5

10、.5 mmol/L時(shí)，除減少鉀的攝入量、避免輸入庫存血等外，還可口服降血鉀樹脂，其中以鈣型樹脂較好。當(dāng)血鉀7mmol/L時(shí)，可給10%葡萄糖酸鈣10ml靜脈注射，以拮抗K+的心肌毒性；或給5-10%葡萄糖內(nèi)加普通胰鳥素靜脈滴注，以促使K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，暫時(shí)降低血鉀，必要時(shí)采用無鉀透析液進(jìn)行透析治療。2.高血磷、低血鈣高血磷時(shí)應(yīng)給低磷飲食，限制磷的攝入量在600-800mg/d左右，LPD可使磷的入量降至這一范圍內(nèi)。同時(shí)還可應(yīng)用磷結(jié)合劑如碳酸氫鈣、氫氧化鋁等，均可增加磷的排出，降低血磷，保護(hù)殘余腎單位，延緩CRF的進(jìn)展。當(dāng)CRF2.63mmol/L時(shí)，應(yīng)停止補(bǔ)鈣。另外，低血鈣、高血磷可繼發(fā)甲旁亢及

11、腎性骨營養(yǎng)不良，兩者都與1，25（OH）2D3缺乏有關(guān)，應(yīng)用1，25（OH）2D3治療效果良好。目前常用的藥物有羅鈣全、-D3等。3.糾正酸中毒多數(shù)CRF病人存在代謝性酸中毒，須經(jīng)?？诜妓釟溻c，一般3-10g/d，分三次口服。酸中毒嚴(yán)重者，須靜脈滴注，并根據(jù)CO2-CP和血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整劑量。必要時(shí)進(jìn)行透析治療。實(shí)驗(yàn)證明，代謝性酸中毒可使腎小管間質(zhì)受損，其機(jī)制與小管產(chǎn)生NH4增多有關(guān)，碳酸氫鈉治療能減輕這種腎臟損傷作用，從而保護(hù)腎功能。(四)糾正脂代謝紊亂:如前所述，脂代謝紊亂在CRF進(jìn)展中具有重要的作用，CRF可能因繼發(fā)脂代謝紊亂而加速進(jìn)展。近年的研究研究證實(shí)，他汀類降脂藥物不但降低多種腎

12、臟疾病合并的高血脂，更具有降低蛋白尿，延緩腎功能不全進(jìn)展的作用。常用藥物有舒降脂等。（五） 腸道清除療法:CRF時(shí)，腸道內(nèi)由于各種原因，如腸炎、出血、細(xì)菌感染、腸道排鉀增多等，使腸道形成代謝產(chǎn)物和“毒素”積聚場所，部分回吸收進(jìn)入體循環(huán)，使病情加重，因此，通過一些措施，增加腸道對這些物質(zhì)的清除，可緩解CRF癥狀。1.口服吸附劑活性碳可在腸道吸附酚類、中分子物質(zhì)等，有一定作用，但由于在腸道中與脂類結(jié)合，所以其結(jié)合“毒素”的能力有限。氧淀粉能結(jié)合尿素從腸道中排出，愛西特能結(jié)合肌酐、尿酸從腸道排出，以降低血尿素氮與肌酐。近年來，國外對口服吸附劑仍有研究，如AST-120，為直徑0.2-0.4mm多孔炭

13、粒子，不溶于水，不為腸道細(xì)菌所分解，對中小分子量物質(zhì)均有較高吸附力，結(jié)合低蛋白飲食，對CRF進(jìn)展有延緩作用。2.甘露醇導(dǎo)瀉據(jù)研究，口服大量甘露醇鹽水，每5分鐘服200ml，3小時(shí)內(nèi)共飲7000ml ,每周3次。每升甘露醇鹽水中含甘露醇180mmol、鈉60mmol、鉀4mmol、氯46mmol 、碳酸氫鈉20mmol 。服后腹瀉頻繁，增加BUN、Cr及磷的排泄，缺點(diǎn)是病人不易耐受。3.中藥煎液灌腸據(jù)研究，腸道內(nèi)每日含尿素70g、肌酐2.5g、尿酸 2.5g、磷2g,明顯多于每日尿中的排泄量。應(yīng)用中藥煎液灌腸對排出上述腸道內(nèi)所含“毒素”安全有效，而且切實(shí)可行。北京協(xié)和醫(yī)院自1978年開始用大黃、

14、公英、煅牡蠣煎劑灌腸，取得較好療效。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，大黃灌腸治療后BUN下降，Scr穩(wěn)定或略有下降，血磷水平下降，CRF進(jìn)展和惡化被延緩。(六)中西醫(yī)結(jié)合治療:常用的途徑有兩種，一是運(yùn)用有效的單味中藥或以單味中藥為主的簡明方劑配合西醫(yī)藥治療；二是運(yùn)用中醫(yī)辨證論治為主，針對病情，立法方藥。關(guān)于單味中藥治療CRF方面，近年來國內(nèi)和日本等國有甚多研究，大黃是最引人注意者之一。此外，冬蟲夏草的作用在我國亦有較多的研究。中醫(yī)辨證論治治療CRF常用溫腎健脾、和胃降逆、活血化瘀、清熱解毒等法，但因CRF病情不盡相同，若夾雜合并癥，病情更為復(fù)雜，中醫(yī)辨證論治有因人而異的特點(diǎn)。近年來常用的中西醫(yī)結(jié)合治療C

15、RF的方法有：1.LPD加大黃制劑為基礎(chǔ)治療研究表明，大黃具有抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖、糾正脂代謝紊亂、降低血中CH及TG含量、推遲腎小球硬化的發(fā)生等作用。并能降低殘余腎的高代謝狀態(tài)，抑制殘余腎組織的代償性肥大，減少蛋白尿，改善氮質(zhì)血癥，延緩CRF的進(jìn)展。大黃除對全身氮代謝有影響外，對腎臟系膜細(xì)胞有抑制作用，能抑制腎小管細(xì)胞的高代謝狀態(tài)，故對CRF早期有防治作用，正日益受到重視。2.LPD加川芎嗪為基礎(chǔ)治療研究證實(shí)，川芎嗪能抗血小板聚集、解痙、增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)脈血流量，保護(hù)ARF實(shí)驗(yàn)家兔腎組織結(jié)構(gòu)的完整。此外，它對多種革蘭氏陰性腸道桿菌有抑菌作用，可以減少腸道內(nèi)因細(xì)菌分解產(chǎn)生的毒素，因而可以降低

16、尿素氮，減輕臨床癥狀。3.LPD加冬蟲夏草制劑冬蟲夏草是我國傳統(tǒng)的名貴中藥材，文獻(xiàn)記載有“保肺益腎”、“秘精益氣”之功效。自1981年應(yīng)用其治療CRF以來取得了較滿意的臨床效果。黎磊石報(bào)道，冬蟲夏草對動(dòng)物模型有減少尿溶酶體酶的排泄，維護(hù)腎小管的保鈉功能，減輕中毒后的氮質(zhì)血癥，保護(hù)腎功能，以及減輕組織學(xué)變化，特別是保護(hù)溶酶體酶的作用等。另有研究稱冬蟲夏草能提高CRF患者的細(xì)胞免疫功能，使病情趁于穩(wěn)定或延緩CRF進(jìn)展速度。4.中醫(yī)辨證施治加西藥對癥治療一般是在用西藥抗感染、利尿消腫、糾正水電紊亂及酸堿失衡的基礎(chǔ)上，以辨證分型論治內(nèi)服中藥為主，或用固定中藥方劑加減內(nèi)服等。陣沛堅(jiān)等把CRF分為脾腎陽虛

17、、腎陽衰微、脾腎兩虧、氣滯血淤四型，分別進(jìn)行辨證施治取得一定效果。也有人認(rèn)為，解毒疏泄三焦?jié)嵝啊⒑臀附的?、通利小便是治療CRF的基本原則，用黃連溫膽湯加減治療CRF也有一定的效果。中西醫(yī)結(jié)合治療CRF雖然近年來取得了可喜的進(jìn)展，為非透析治療CRF提供了理論基礎(chǔ)，展現(xiàn)了廣闊的前景，但仍存在一些問題亟待解決，尤其是中藥的具體作用機(jī)制、療效觀察方法以及測量指標(biāo)等方面尚需進(jìn)一步深入研究與探討。(七)貧血的治療:CRF貧血的主要原因是促紅細(xì)胞生成素減少或活性降低，其次是鐵及葉酸等造血物質(zhì)攝入不足，CRF所致的出血傾向?qū)е碌穆允а彩窃蛑?。近年來?yīng)用重組紅細(xì)胞生成素（rEpo）治療腎性貧血，效果良好

18、，是治療CRF貧血的理想藥物，它可以升高并維持紅細(xì)胞水平，使紅細(xì)胞壓積（ Hct）和Hb達(dá)到理想水平，緩解貧血癥狀，提高生活質(zhì)量。但是，由于rEpo注射兩周后才開始出現(xiàn)Hb升高，故不能作為急救改善貧血的措施。常用劑量與用法是（1）起始劑量：50-100u/kg，每周3次，靜注或皮下注射；（2）減少劑量：當(dāng)Hct升至30-33%或2周內(nèi)升高大于4個(gè)百分點(diǎn)時(shí)，按25u/kg減少用量；（3）增大劑 量：治療8周，Hct升高不到5-6個(gè)百分點(diǎn)，并在30%以下時(shí)，可按25u/kg增加用量；（4）維持量：因人而異，以維持Hct在30-33%為宜，最大不超過36%。rEpo的副作用主要是血壓升高、癲癇發(fā)作及血栓形成等。用藥前應(yīng)補(bǔ)足鐵及葉酸等造血物質(zhì)；控制血壓在